В корзине пусто
войти
В корзине пусто
войти
ДОКСОРУБИЦИН-ВИСТА2МГ МЛ 5МЛ#1

ДОКСОРУБИЦИН-ВИСТА2МГ МЛ 5МЛ#1

Производитель: СИНДАН ФАРМА С.Р.Л. РУМЫНИЯ
− самовывоз из точки выдачи
− из пункта службы доставки
− курьером по адресу
145.13 грн

Состав

действующее вещество: doxorubicin;

1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий 2 мг доксорубицина гидрохлорида

вспомогательные вещества: натрия хлорид, раствор кислоты соляной 0,1 М, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства. Антрациклины и родственные соединения.

Код АТХ L01D B01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Доксорубицин - антрациклиновый антибиотик. Точный механизм действия окончательно не выяснен. Предполагается, что доксорубицин проявляет свой противоопухолевый эффект через цитотоксические механизмы действия, особенно путем интеркаляции ДНК, подавление фермента топоизомеразы II, а также образования активных форм кислорода (АФК). Все они оказывают вредное влияние на синтез ДНК: Интеркаляция молекулы доксорубицина приводит к угнетению РНК и ДНК-полимеразы путем нарушения распознавания оснований и специфичности последовательностей. Подавление топоизомеразы II вызывает одно и дволанцюгови разрывы спирали ДНК. Расщепление ДНК также возникает в результате химической реакции с высокоактивными формами кислорода, такими как гидроксильный радикал ОН * , последствиями чего является мутагенез и хромосомные аберрации.

Специфика токсичности доксорубицина, очевидно, связана прежде всего с пролиферативной активностью здоровой ткани. Таким образом, костный мозг, желудочно-кишечный тракт и половые железы являются основными поврежденными нормальными тканями.

Одной из главных причин неэффективности лечения доксорубицином и другими антрациклинами является развитие резистентности. Для преодоления клеточной резистентности к доксорубицина следует применять антагонисты кальция, например верапамил, поскольку первичной мишенью является клеточная мембрана. Верапамил блокирует медленные кальциевые каналы и может усиливать клеточный захват доксорубицина. Следует отметить, что при комбинированном применении доксорубицина и верапамила наблюдаются тяжелые токсические эффекты.

Фармакокинетика.

распределение

После введения доксорубицин быстро выводится из крови и широко распространяется в тканях, включая легкие, печень, сердце, селезенку, лимфатические узлы, костный мозг и почки. Объем распределения составляет около 25 л / кг. Степень связывания с белками составляет 60-70%.

Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер, хотя при наличии метастазов головного мозга или лейкозной церебральной диссеминации в ликворе могут достигаться более высокие уровни препарата. Доксорубицин быстро распространяется в асцит, где он достигает более высоких концентраций, чем в плазме. Доксорубицин выделяется в грудное молоко.

вывод

Вывод доксорубицина из крови является трехфазным с периодами полувыведения в 12 минут (распределение), 3,3 часа и 30 часов. Доксорубицин подвергается быстрому метаболизму в печени. Основным метаболитом является фармакологически активный доксорубицинола. Другими метаболитами являются деоксирубицин агликон, глюкуронидный и сульфатный конъюгат. Около 40-50% дозы выделяется с желчью в течение 7 дней, из которых около половины выводятся из организма в неизмененном виде лекарственного средства, а остальные в виде метаболитов. Только 5-15% введенной дозы выводится с мочой.

Особые группы пациентов

Поскольку вывод доксорубицина осуществляется в основном через печень, дисфункция печени приводит к замедленного экскреции, а следовательно, увеличение содержания и накопления в плазме крови и тканях.

Хотя почечная экскреция является второстепенным путем вывода для доксорубицина, тяжелая почечная недостаточность может влиять на полный вывод.

В исследовании среди пациентов с избыточным весом (> 130% от идеальной массы тела) клиренс доксорубицина был сокращен, а период полураспада увеличивался по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной массой тела.

Показания

Лечения широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности карциномы молочной железы и легких.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам лекарственного средства, других антрациклинов или антрацендионами. Беременность, период кормления грудью.

При внутривенном введении:

персистувальна миелосупрессия (в том числе у пациентов с высоким риском кровотечений) тяжелые нарушения функции печени тяжелые нарушения функции миокарда нестабильная стенокардия недавно перенесенный инфаркт миокарда; тяжелая аритмия; сердечная недостаточность 4-й степени; острая воспалительная кардиомиопатия; острый инфаркт миокарда; острая инфекция; стоматит; наличие язв ротовой полости; продроме симптомами может быть жжение, удлинение лечения при наличии этого симптома Не рекомендуется; острое развитие сердечной недостаточности предшествующее лечение максимальными кумулятивными дозами доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина и / или другими антрациклинами и антрацендионами.

При внутрипузырном введении:

инфекции мочевых путей; воспаление мочевого пузыря; гематурия.

Не применять интравезикально для лечения рака мочевого пузыря больным со стенозом уретры, в которых невозможна катетеризация; больным с инвазивными опухолями, которые проникли сквозь стенки мочевого пузыря.

Особые меры безопасности

Доксорубицин является сильнодействующим цитотоксическим лекарственным средством, могут назначать, подготавливать и вводить только специалисты, прошедшие подготовку по безопасному использованию лекарственного средства. При применении доксорубицина следует соблюдать следующие действия.

приготовление:

  1. Цитостатики подготавливаются для применения только персоналом, который прошел обучение по безопасному обращению с такими лекарственными средствами. Перед началом работы ознакомьтесь с соответствующими действующими установками.
  2. Беременных женщин не следует допускать к работе с этим лекарственным средством.
  3. Персонал, работающий с доксорубицином, должен использовать защитную одежду: очки, халат, одноразовые перчатки и маски.
  4. Все материалы, используемые для растворения, введение или уборки, включая перчатки, следует собрать в пакеты, предназначенные для высокотоксичных отходов, с целью дальнейшей высокотемпературной утилизации (700 С).
  5. Всегда мойте руки после снятия перчаток.

загрязнения:

  1. В случае контакта препарата с кожей загрязненный участок следует тщательно промыть с мылом водой или раствором натрия бикарбоната. Однако при этом не следует использовать щетку. Мягкий крем можно использовать для лечения транзиторного зуда.
  2. В случае контакта лекарственного средства с глазами промойте глаз (глаза), придерживая веки, большим количеством воды в течение не менее 15 минут или обычным раствором хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%). Затем обратитесь к врачу.
  3. Раствор, утечка или был разлит, следует развести раствором натрия хлорида с 1% активного хлора или фосфатным буфером (pH> 8) до обесцвечивания раствора. Используйте ткань / губку, хранящейся в указанном месте. Промойте два раза водой. Положите все ткани в пластиковый пакет и герметично закройте для сжигания.

Утилизация:

Препарат предназначен только для одноразового использования. Любой неиспользованный продукт или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями. Следуйте инструкции по работе с цитостатическими лекарственными средствами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Доксорубицин преимущественно следует применять в сочетании с другими цитотоксическими препаратами. Может происходить аддитивный эффект токсичности, особенно в отношении влияния на костный мозг / гематологии и желудочно-кишечный тракт. При применении доксорубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксическими соединениями или в комбинации с другими препаратами, влияющими на сердце (например, блокаторами кальциевых каналов и верапамилом), в период лечения необходимо контролировать функцию сердца. Максимальная концентрация доксорубицина в плазме крови, терминальный период полувыведения и объем распределения могут увеличиваться при одновременном применении верапамила. Изменения функций печени вследствие сопутствующего лечения могут изменять метаболизм и фармакокинетику доксорубицина, терапевтическую эффективность и / или токсичность. При применении доксорубицина после или в сочетании с другими кардиотоксическими или противоопухолевыми (особенно миелотоксическими) препаратами необходима осторожность. Одновременное применение других противоопухолевых препаратов, таких как антрациклины (даунорубицин, эпирубицин, идарубицин), цисплатин, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, Дакарбазин, дактиномицин, 5-фторурацил, митомицин С и таксаны усиливает риск вызванной доксорубицином застойной сердечной недостаточности.

Клозапин увеличивает риск и серьезность гематологической токсичности доксорубицина.

Доксорубицин может вызывать обострение геморрагического цистита, который развился в результате предшествующей терапии циклофосфамидом.

Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно с желчью, при одновременном применении гепатотоксических химиотерапевтических средств (например 6-меркаптопурину, метотрексата, стрептозоцином) токсичность доксорубицина может увеличиваться вследствие снижения печеночного клиренса препарата. Дозировка доксорубицина следует корректировать, если сопутствующая терапия гепатотоксичными лекарственными средствами обязательна.

При комбинированной терапии циклоспорином в высоких дозах и доксорубицином концентрации обоих соединений в сыворотке крови повышаются. Комбинированная терапия циклоспорином и доксорубицином может привести к взаимному снижению метаболизма и клиренса обоих веществ с последовательным увеличением их содержания в крови. Это может привести к более выраженное угнетение функции костного мозга и чрезмерной иммуносупрессии.

Применение вместе с препаратами, которые влияют на миелоидной функцию (в т .ч. Антиретро-вирусные препараты, амиодарон, фенитоин, цитостатики, сульфаниламиды, хлорамфеникол), может привести к нарушению функции кроветворения.

При комбинированной терапии доксорубицином и цитостатиками (в т. Ч. Цитарабином, цисплатином) усиливаются токсические эффекты на организм пациента.

Следует избегать комбинации доксорубицина с амфотерицином В за возникновения ярко выраженной нефротоксичности.

При применении доксорубицина вместе с ритонавиром сообщалось о повышении уровня доксорубицина в сыворотке крови.

Применение барбитуратов может привести к ускоренному выводу доксорубицина из плазмы крови.

Абсорбция противоэпилептических средств (например карбамазепина, фенитоина, вальпроата) снижается после одновременного применения доксорубицина.

Применение лекарственных средств, которые задерживают выведение мочевой кислоты (например, сульфаниламидов и некоторых диуретиков) может привести к гиперурикемии.

Доксорубицин может снизить биодоступность при пероральном приеме дигоксина. Поэтому следует регулярно контролировать уровень дигоксина в плазме крови во время терапии доксорубицином.

Во время лечения с применением доксорубицина гидрохлорид пациентам не следует проводить вакцинацию. Риск увеличивается у пациентов с иммунитетом, ослабленным через основное заболевание. Во время лечения доксорубицином пациенты имеют также избегать контакта с лицами, которым недавно была проведена прививка против полиомиелита.

Доксорубицин связывается с гепарином и 5-фторурацилом, что приводит к выпадению осадка и потери эффективности обоих препаратов.

Ингибиторы ферментов системы цитохрома Р450 (например, циметидин и ранитидин) могут замедлять метаболизм доксорубицина, что приводит к усилению токсических эффектов. Индукторы ферментов системы цитохрома Р450 (например фенобарбитал и рифампицин) могут стимулировать метаболизм доксорубицина и снижать эффективность терапии.

Доксорубицин потенцирует действие облучения и может даже через некоторое время после окончания курса лучевой терапии вызывать тяжелые симптомы в облученной области. Лучевая терапия усиливает кардиотоксичность и гепатотоксичность.

При комбинированной терапии доцетакселом и доксорубицином выше вероятность развития нейтропении.

При комбинированной терапии доксорубицином и циклофосфамидом, паклитакселом, доцетакселом, ритуксимабом, трастузумабом или зосуквидаром токсические эффекты могут усиливаться. Пациенты, которые применяют антрациклины (например доксорубицин) после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длинным периодом полувыведения, такими как трастузумабом, также имеют повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, препарат может продолжать циркулировать в крови до 27 недель. Поэтому следует избегать лечения антрациклинами течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины назначать ранее этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца.

Если до начала введения доксорубицина применяли паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и / или его метаболитов. Некоторые данные указывают на меньший рост концентраций, если доксорубицин применять перед паклитакселом. Одновременное назначение паклитаксела вызывает снижение клиренса доксорубицина и повышение частоты случаев нейтропении и стоматита.

Усиление нейтропении и тромбоцитопении были зарегистрированы после одновременного применения прогестерона.

Повышение (21-47%) или отсутствие изменения показателя AUC доксорубицина наблюдались при совместном применении с сорафениба в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Особенности применения

Лечение доксорубицином должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога. Рекомендуется, чтобы по крайней мере первая фаза терапии доксорубицином проходила в условиях стационара, так как в это время пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и регулярного контроля главных лабораторных показателей. Дозы доксорубицина следует определять с учетом вида опухоли, функции сердца и печени, а также сопутствующей химиотерапии. До начала лечения доксорубицином необходимо провести исследование функции сердца и печени, а также анализ крови с определением главных гематологических показателей.

Особую осторожность следует проявлять в отношении больных, которым назначена в прошлом, настоящем или будущем лучевая терапия. При применении доксорубицина возможна тяжелая местная реакция в участках облучения. Сообщалось о связанной с этим тяжелую, иногда летальную гепатотоксичность.

Предварительное облучение средостения повышает кардиотоксичность доксорубицина. В этом случае не следует превышать максимальную кумулятивную общую дозу 400 мг / м 2 площади поверхности тела.

До или во время терапии доксорубицином следует провести такие исследования (частота их проведения зависит от общего состояния пациента, назначенной дозы и сопутствующей терапии): флюорография грудной клетки; ЭКГ; мониторинг фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), например с помощью эхокардиографии или радионуклидной ангиографии; ежедневный осмотр полости рта и глотки для выявления язв слизистых оболочек анализы крови (для определения гематокрита, тромбоцитов, гематологических показателей, АЛТ, АСТ, ЛДГ, билирубина, мочевой кислоты. Если имеется гепатит B или гепатит C в анамнезе (при необходимости, провести тест на антитела), необходимо делать печеночные пробы во время и после лечения, поскольку возможна реактивация заболевания.

Тяжелые инфекции и / или кровотечения необходимо быстро и эффективно лечить. Имеющиеся инфекции следует лечить до начала терапии.

Состояние пациента должен восстановиться после острого токсического воздействия предыдущего лечения цитотоксическими средствами (например, при стоматите, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованной инфекции) перед началом лечения доксорубицином.

У пациентов с ожирением (т.е.> 130% массы тела) системный клиренс доксорубицина снижен.

При терапии доксорубицином тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек часто бывают тяжелыми и требуют соответствующего лечения.

Доксорубицин не следует вводить интратекально или внутримышечно, подкожно или в форме длительной инфузии (поскольку есть сообщения о том, что доксорубицин в сочетании с гепарином и 5-фторурацилом образует осадок) также его нельзя смешивать с любыми другими лекарственными средствами.

При наличии у пациента нарушений функции почек коррекция доз обычно не нужна.

Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время и в течение не менее 3 месяцев после окончания лечения доксорубицином.

экстравазация

Экстравазация доксорубицина приводит тяжелый и прогрессирующий некроз тканей. Симптомами экстравазации являются боль и / или жжение в месте введения препарата. В случае подозреваемого экстравазации следует немедленно прекратить введение доксорубицина и продолжить его в другую вену. К пораженному месту необходимо приложить пакет со льдом. Сообщалось о применении в таких случаях с разным успехом таких мероприятий, как: промывание солевым раствором, локальное введение ГКС средств или раствора бикарбоната натрия (8,4%), а также применение диметилсульфоксида. Благотворное влияние обеспечивается местным нанесением 1% мази гидрокортизона. В случае экстравазации следует проконсультироваться со специалистом по пластической хирургии о необходимости широкого вскрытия пораженного участка.

кардиотоксичность

Лечение антрациклинами ассоциированное с риском кардиотоксичности, что может манифестировать в виде ранних (острых) и поздних (отсроченных) проявлений.

Проявления ранней (острой) кардиотоксичности. Ранние проявления кардиотоксического влияния доксорубицина преимущественно представляют собой синусовую тахикардию и / или неспецифические изменения сегмента ST-T на ЭКГ. Также сообщалось о тахиаритмии, включая желудочковые экстрасистолы, желудочковая тахикардия и брадикардия, а также предсердно-желудочковой блокады и блокаду ножек пучка Гиса. Как правило, эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности и вообще не требуют прекращения лечения доксорубицином.

Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности. Отсроченная кардиотоксичность, как правило, возникает в поздний период применения препарата или через 2-3 месяца после завершения лечения. Однако сообщалось о развитии более поздних проявлений через несколько месяцев или лет после завершения лечения. Удаленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и / или симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот и ритм галопа. Отмечены также отмечены случаи, такие как перикардит / миокардит. Тяжелой и опасной для жизни формой антрациклин кардиомиопатии является застойная сердечная недостаточность, которая является кумулятивным дозообмежувальним проявлением токсичности препарата.

Риск развития сердечной недостаточности у онкологических пациентов, лечившихся доксорубицином, сохраняется на протяжении всей жизни. Сердечная недостаточность, вызванная доксорубицином, может быть резистентной к традиционному лечению.

Поскольку установлено, что с увеличением кумулятивной дозы антрациклинов риск развития кардиомиопатии, кумулятивная доза доксорубицина не должна превышать 450- 550 мг / м 2 поверхности тела. При более высоких дозах риск развития сердечной недостаточности значительно возрастает. Кроме того, перед началом каждого курса терапии у таких пациентов необходимо измерять фракцию выброса левого желудочка.

При наличии у пациента кардиологических заболеваний после лучевой терапии области сердца или средостения, а также лечение другими кардиотоксическими неантрациклиновыми противоопухолевыми препаратами кумулятивная доза не должна превышать 400 мг / м 2 поверхности тела, и необходим тщательный мониторинг функции сердца.

Пациентам группы повышенного риска развития кардиологической патологии доксорубицин рекомендуется вводить путем 24-часовых непрерывных инфузий, а не инъекций. При таком способе введения кардиотоксические эффекты наблюдаются реже, а эффективность лечения не уменьшается.

Риск развития кардиотоксического поражений выше у пациентов, получавших лучевую терапию на область средостения или перикарда, лечились ранее антрациклинами и / или антрацендионами, больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе, пациентов пожилого возраста (от 70 лет) и детей (до 15 лет).

Кардиотоксические эффекты могут проявляться при дозах ниже рекомендуемой максимальной кумулятивной дозы. Необратимая застойная сердечная недостаточность может развиться даже при общей дозе 240 мг / м 2 поверхности тела. Поэтому при определении допустимой кумулятивной дозы для каждого пациента следует учитывать предшествующую или сопутствующую терапию другими потенциально кардиотоксическими препаратами, в частности циклофосфамидом (внутривенно), митомицином С или дакарбазином, то антрациклинами (например, даунорубицина), а также лучевую терапию на область средостения или перикарда.

Сообщалось о развитии острых тяжелых аритмий во время или через несколько часов после введения доксорубицина.

При лечении доксорубицином могут наблюдаться такие изменения ЭКГ, как уменьшение амплитуды комплекса и пролонгация систолического интервала, а также снижение фракции выброса левого желудочка.

Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длинным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также имеют повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28,5 дня, и препарат может продолжать циркулировать в крови до 24 недель. Поэтому следует по возможности избегать лечения антрациклинами течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины назначают раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца.

Особая осторожность необходима при лечении доксорубицином больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе (такими как недавний инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, перикардит, аритмии), а также пациентов, получавших другие кардиотоксические препараты, например циклофосфамид.

У детей и подростков выше риск возникновения проявлений удаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина. Вероятность кардиотоксичности у женщин больше, чем у мужчин. Для контроля такого влияния препарата рекомендованы дальнейшие кардиологические обследования.

Существует вероятность того, что токсическое воздействие доксорубицина и других антрациклинов или антраценедионами может быть аддитивным.

Контроль функции сердца

Функцию сердца необходимо оценивать до начала лечения доксорубицином, регулярно контролировать в процессе лечения, а также проверять после окончания терапии доксорубицином. Рекомендуется проводить ЭКГ-исследования до и после каждого введения препарата. Такие изменения ЭКГ, как депрессия или инверсия зубца Т, депрессия сегмента ST или аритмии, являются обычными признаками острой, но транзиторной (оборотной) токсического действия доксорубицина и не являются основаниями для приостановления терапии препаратом. Однако устойчивое снижение амплитуды комплекса QRS и удлинение систолического интервала считаются признаками развития кардиотоксического поражений, вызванных антрациклинами. При снижении на 30% амплитуды комплекса QRS или уменьшении на 5% фракции укорочение лечения доксорубицином рекомендуется прекратить.

Оптимальным методом прогнозирования развития кардиомиопатии является оценка снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), которая определяется с помощью ультразвукового или сцинтиграфического исследования сердца. Фракции выброса левого желудочка необходимо определять до начала лечения доксорубицином и проверять каждый раз после увеличения кумулятивной дозы на 100 мг / м 2 поверхности тела. Исследование также следует проводить при появлении каких-либо клинических признаков сердечной недостаточности. Как правило, снижение абсолютного показателя фракции выброса левого желудочка до уровня ниже 50% или более чем на 10% у пациентов с нормальными исходными показателями (фракции выброса левого желудочка> 50%) считается признаком развития нарушений функции сердца. В таких случаях необходимо тщательно взвесить потенциальный риск и пользу от продолжения терапии доксорубицином.

миелосупрессия

Поскольку при терапии доксорубицином часто наблюдается угнетение функции костного мозга, необходим мониторинг гематологических показателей. При комбинированной химиотерапии миелосупрессия может быть более выраженной вследствие аддитивного действия препаратов. Чаще всего развивается нейтропения, реже - тромбоцитопения и анемия. Минимальное количество форменных элементов крови наблюдается через 10-14 суток после введения доксорубицина. Гематологические показатели обычно нормализуются через 21 дней после введения препарата. Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупрессии является лихорадка, инфекции, сепсис / септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия. Возможен летальный исход.

Терапию доксорубицином нельзя начинать или продолжать, если количество полинуклеарные гранулоцитов меньше 2000 / мм 3 . При лечении острого лейкоза этот предел, в зависимости от обстоятельств, может быть ниже.

В результате тяжелой миелосупрессии могут развиваться кровотечения или суперинфекция, что свидетельствует о необходимости снижения доз или приостановления терапии доксорубицином.

Поскольку доксорубицин действует как иммуносупрессор, следует принимать меры для предотвращения развития вторичной инфекции.

Вторичный лейкоз . Вторичный лейкоз, с прелейкемической фазой или без нее, отмечался у пациентов, лечившихся антрациклинами. Вторичный лейкоз чаще развивается при применении таких препаратов в сочетании с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами, когда пациенты тяжело перенесли предыдущее лечение цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может длиться от 1 до 3 лет.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Доксорубицин имеет эметогенные свойства. Воспаление слизистой оболочки или стоматит обычно возникают вскоре после начала лечения и в тяжелых случаях могут прогрессировать до язвы слизистых оболочек в течение нескольких дней. Большинство пациентов выздоравливает от этих побочных эффектов в течение третьей недели терапии.

Вторичные новообразования в ротовой полости

Были сообщения об очень редких случаях рака ротовой полости у пациентов, проходивших длительную (более 1 года) терапию доксорубицином или получали совокупную дозу препарата, превышающей 720 мг / м 2 . Случаи вторичного рака ротовой полости диагностировали как во время лечения доксорубицином, так и в течение 6 лет после последней дозы. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие язвы ротовой полости или какого-либо дискомфорта, который может свидетельствовать о вторичном рак ротовой полости.

Кожные реакции в месте введения

Флебосклероз может возникать при введении в малые вены или при повторном введении в одну и ту же вену. Строгое соблюдение установленного способа введения снижает риск флебита / тромбофлебита в месте введения.

легочная токсичность

В случае комбинированной химиотерапии с другими цитостатиками (например гемцитабином, блеомицин, таксанов или ритуксимабом), в том числе в сочетании с лучевой терапией на область средостения, а также при лечении пациентов со склонностью к легочным заболеваниям необходимо учитывать возможность токсического действия доксорубицина на легкие.

гиперурикемия

Как и при лечении другими антинеопластическими препаратами, при терапии доксорубицином быстрый лизис опухоли может привести к гиперурикемией с развитием острой подагры или уратной нефропатии.

Необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости (минимум 3 л / м 2 поверхности тела в сутки). При необходимости можно применять ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол).

Нарушение функции печени

Поскольку доксорубицин выводится преимущественно с желчью, при наличии нарушений функции печени или печеночной недостаточности выведение доксорубицина может замедляться, а токсические эффекты - усиливаться. Поэтому перед началом и в процессе терапии рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы (определять уровни АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы и билирубина). Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени не следует назначать доксорубицин.

Изменение окраски мочи

Пациентов следует предупреждать, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет, особенно вскоре после введения. Это не должно вызывать у них тревогу.

Другое . Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых препаратов. Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурину. Также отмечался токсическое воздействие лучевой терапии (на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень).

Как и в случае применения других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда отмечались случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии легочной артерии (в некоторых случаях летальные).

Синдром лизиса опухоли. Доксорубицин может вызвать гиперурикемией как следствие экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающий быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), индуцированный препаратом. Поэтому после начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом сводят к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса клеток.

Вакцинация. Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии, в том числе доксорубицина, может привести к серьезным или летальных инфекций. Следует избегать прививки живой вакциной пациентов, принимающих доксорубицин. Нейтрализована или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слабая.

Внутрипузырное введение доксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, ноктурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, ощущение дискомфорта в области мочевого пузыря, некроз стенки пузыря) и спазма мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры по причине больших внутрипузырном опухолей).

Внутрипузырном терапия поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ

Оптимальная продолжительность лечения до сих пор не определена, она может быть в пределах от 6 до 12 месяцев. При внутрипузырном применении (в отличие от внутривенного) нет ограничения максимальной кумулятивной дозы, поскольку в этом случае системная абсорбция доксорубицина очень незначительна.

Введение в мочевой пузырь не показано пациентам с инвазивными опухолями с проникновением в стенку мочевого пузыря, инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей, воспалительными заболеваниями мочевого пузыря.

Доксорубицин нельзя применять интратекально, внутримышечно или подкожно. Доксорубицин не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Внутриартериальное применения доксорубицина (транскатетерная артериальная эмболизация) рекомендуется для локализованной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печени. Внутриартериальное введение может вызвать (кроме проявлений системной токсичности, качественно подобных тем, что наблюдаются при введении доксорубицина) язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, в результате рефлюкса препарата в артерии желудка) и сужение желчных протоков вследствие медикаментозно индуцированного склерозирующей холангита. Этот путь введения может привести к распространенному некроза тканей в зоне перфузии.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Доксорубицин проявлял генотоксические и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo.

У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие в течение времени применения препарата. Доксорубицин может вызвать аменорею. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызвать повреждения хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными; однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалась к норме. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны применять эффективные средства контрацепции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Противопоказано. Есть основания считать, что доксорубицин может вызывать серьезные пороки развития плода, поэтому его не следует применять в период беременности. Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что доксорубицин является тератогенным и эмбриотоксическим.

Пациентки репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и в течение не менее 6 месяцев после окончания терапии препаратом.

Доксорубицин проникает в грудное молоко, поэтому препарат нельзя применять в период кормления грудью.

Доксорубицин может вызвать аменорею и бесплодие. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Через частое появление тошноты и рвоты не рекомендуется управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Доксорубицин-Виста следует вводить только под наблюдением квалифицированного врача с большим опытом цитотоксического лечения. Кроме того, необходимо осуществлять тщательный мониторинг состояния пациента во время лечения.

Из-за риска летального кардиомиопатии перед каждым применением необходимо взвешивать риски и пользу индивидуально для каждого пациента.

Доксорубицин-Виста предназначается для внутривенного или внутрипузырного введения.

Введение.

Доксорубицин-Виста можно вводить в виде болюса в течение нескольких минут, в виде короткой инфузии в течение часа или в виде непрерывной инфузии в течение до 24 часов. При монотерапии дозу можно разделить и вводить в течение 2-3 дней подряд. Раствор вводят с помощью трубки в виде внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости, используя раствор хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инъекций или раствор глюкозы 50 мг / мл (5%) для инъекций в течение 2 -15 минут. Этот метод минимизирует риск появления тромбофлебита или перивенозной кровоизлияний, которые могут привести к серьезным местных реакций в виде воспаления подкожной клетчатки, образование волдырей и некроза тканей. Введение путем струйной инъекции не рекомендуется из-за риска экстравазации, что может происходить даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу.

Доза доксорубицина зависит от режима применения, общего состояния и предварительного лечения пациента. Режим применения доксорубицина может варьировать в зависимости от показаний (солидные опухоли или острый лейкоз) и в зависимости от его использования в определенной схеме лечения (в виде монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими средствами или в составе многопрофильной процедуры, которая включает комбинацию химиотерапии, хирургической процедуры и лучевой терапии, а также гормональное лечение).

Монотерапия . Доза обычно рассчитывается на основе площади поверхности тела (мг / м 2 ). Исходя из этого, рекомендуется доза 60-75 мг / м 2 поверхности тела каждые три недели в случае применения доксорубицина в виде монотерапии.

Комбинированная терапия . При введении доксорубицина гидрохлорида в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, которые могут усиливать токсическое воздействие, такими как циклофосфамид внутривенно в высоких дозах или родственные антрациклиновые соединения, такие как даунорубицин, идарубицин и / или эпирубицин дозу доксорубицина нужно уменьшить до 30-60 мг / м 2 каждые 3-4 недели.

Для пациентов, которые не могут получать полную дозу (например, в случае иммуносупрессии, пациенты пожилого возраста), альтернативная доза составляет 15-20 мг / м 2 поверхности тела в неделю.

Для профилактики кардиомиопатии рекомендуется, чтобы совокупная общая доза доксорубицина в течение жизни (включая родственные лекарственные средства, такие как даунорубицин), не превышала 450-550 мг / м 2 площади поверхности тела. Для пациентов с сопутствующей болезнью сердца, получающих облучение средостения и / или сердца, предварительно лечились алкилувальнимы лекарственными средствами или получающих терапию потенциально кардиотоксическими лекарственными средствами, а также для пациентов из группы повышенного риска (пациенты, страдающие артериальной гипертензией уже более 5 лет, имеют коронарные, клапанные или миокардиальные сердечные нарушения, пациенты старше 70 лет) рекомендуемая максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг / м 2 площади поверхности тела, также необходим тщательный мониторинг функции сердца таких пациентов.

Нарушение функции печени

При нарушении функции печени дозу следует уменьшать, как показано в таблице 1:

Таблица 1

Уровень билирубина в сыворотке
Рекомендуемая доза
20-50 мкмоль / л
½ обычной дозы
> 50-85 мкмоль / л
¼ обычной дозы

Доксорубицин не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (> 85 мкмоль / л).

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее 10 мл / мин назначают 75% рассчитанной дозы.

Пациенты с избыточным весом

Может потребоваться снижение начальной дозы или увеличение интервала между применением доз пациентам с избыточным весом.

Внутрипузырное введения.

Доксорубицин-Виста может применяться для внутрипузырного инстилляции для лечения поверхностного рака мочевого пузыря или с целью профилактики рецидива рака после трансуретральной резекции (ТУР). Рекомендуемая доза одной инстилляции для внутрипузырного терапии поверхностного рака мочевого пузыря составляет 30-50 мг, растворенного в 25-50 мл физиологического раствора. Оптимальная концентрация составляет примерно 1 мг / м. Раствор должен оставаться в пузыре в течение 1-2 часов. В течение этого периода пациенту следует менять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут. Во избежание нежелательного разбавления мочой следует предупредить пациентов, чтобы они воздержались от употребления напитков в течение 12:00 до инстилляции (это должно снизить выделение мочи примерно до 50 мл в час). Инстилляции могут проводиться с недельным или месячным интервалом, в зависимости от того, это терапевтическое или профилактическое лечение.

Дети.

В связи с существенным риском кардиотоксичности доксорубицина детям следует применять максимальные совокупные дозы, которые зависят от возраста. Для детей (до 12 лет) максимальной совокупной дозой считается 300 мг / м 2 , в то время как для подростков (в возрасте от 12 лет) максимальная совокупная доза составляет 450 мг / м 2 . Для младенцев максимальные кумулятивные дозы еще не установлены, но предполагается еще ниже переносимость.

Дозы для детей следует уменьшить, поскольку они имеют повышенный риск развития кардиотоксичности, особенно отсроченной токсичности. Предполагается развитие миелотоксичности, по меньшей мере в течение 10-14 дней после начала лечения.

Передозировка

Острая передозировка доксорубицином может привести к миелосупрессии (в частности, к лейкопении и тромбоцитопении), как правило, через 10-14 дней, желудочно-кишечных токсических эффектов (в частности, воспаление слизистой оболочки) и острых сердечных изменений, которые могут наблюдаться в течение 24 часов. Лечение включает внутривенные антибиотики, переливание гранулоцитов и тромбоцитов, а также лечения желудочно-кишечных симптомов и дисфункций сердца. Следует рассмотреть возможность перемещения пациента в стерильную комнату и использования гемопоэтических факторов роста.

Однократные дозы 250 мг и 500 мг доксорубицина оказались летальными.

Хроническое передозировки суммарной дозой, превышающей 550 мг / м 2 , увеличивает риск кардиомиопатии и может привести к сердечной недостаточности, лечение которой осуществляется традиционными средствами. Вялотекущая форма сердечной недостаточности может наблюдаться до шести месяцев после передозировки.

Возможна терапия с применением процедуры гемодиализа, если нет интоксикации, вызванной доксорубицином, поскольку доксорубицин имеет очень большой объем распространения, и только 5% выводится почками.

Побочные реакции

Дозолимитирующим токсическими эффектами являются угнетение функции костного мозга и кардиотоксичность. Доксорубицин может усиливать побочные эффекты лучевой терапии и других химиотерапевтических препаратов (стрептозоцином, метотрексата, циклофосфамида).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Кардиомиопатия, сердечная недостаточность симптомы кардиотоксичности, в частности аритмия, могут появляться сразу же после введения препарата изменения ЭКГ (в частности признаки блокады сердца, уплощение зубца Т и депрессия сегмента ST) могут наблюдаться до двух недель после введения доксорубицина: синусовая тахикардия перикардит и миокардит, артериальная гипертензия, одышка, вазодилатация, тахиаритмия, брадикардия, блокада, блокада ножек пучка Гиса, асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка и застойная сердечная недостаточность. Кардиотоксичность может проявляться в виде тахикардии, в том числе желудочковой тахикардии и изменений на ЭКГ. Пациентам с нарушениями функции сердца рекомендуется регулярный контроль ЕГК и осторожное применение препарата. Тяжелая сердечная недостаточность может возникать внезапно, без предварительных изменений ЕГК. Сообщалось о наджелудочковые и желудочковые экстрасистолы, транзиторную аритмию (особенно синусовая аритмия).

Риск развития кардиомиопатии растет с ростом общей дозы препарата. Не следует превышать совокупную дозу в 450-550 мг / м 2 поверхности тела, хотя необратимая застойная сердечная недостаточность возможна при получении препарата в дозе 240 мг / м 2 поверхности тела.

Факторами риска следует считать возраст от 70 лет или до 15 лет. Также есть сообщения о том, что предварительное или одновременное получение митомицина С, циклофосфамида или дакарбазина способствует развитию кардиомиопатии, индуцированной введением доксорубицина.

Явления кардиотоксического влияния могут наблюдаться через несколько недель, месяцев или даже лет после завершения терапии с применением доксорубицина. Риск развития сердечной недостаточности у пациентов с онкологическими заболеваниями при получении доксорубицина сохраняется на всю жизнь.

Инфекции и инвазии

Инфекции, сепсис, септицемия, септический шок.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Миелосупрессия, лейкопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Из-за возможной депрессии костного мозга, может проявиться примерно через 10 дней после введения препарата, следует регулярно контролировать гематологические показатели у пациентов с гематологическими и негематологическими заболеваниями. Клиническими проявлениями токсического воздействия доксорубицина на костный мозг / гематологические параметры могут быть лихорадка, инфекции, сепсис / септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальный исход.

Со стороны иммунной системы. Анафилаксия.

Со стороны органов зрения. Конъюнктивит, усиленное слезоотделение, нечеткость зрения, кератит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. В редких случаях возможны токсическое поражение легких (с такими проявлениями, как частое дыхание, удушье / плевральный выпот, облитерирующий бронхиолит с пневмонией, бронхоцентрическом гранулематоз / угнетение дыхания, что угрожает жизни, синдром, напоминающий постпульмонектомичний; интерстициальный пневмонит; лучевой пневмонит; эмболия легочной артерии) усиление кашля, фарингит, инфекции верхних отделов дыхательной системы.

Со стороны пищеварительного тракта

Через 5-10 дней после введения доксорубицина могут наблюдаться тошнота, рвота, воспаление слизистых оболочек (стоматит, эзофагит, проктит), гиперпигментация слизистой оболочки рта, диарея, боль в животе, колит, анорексия, запор, диспепсия, боль во рту, кандидоз слизистой оболочки рта, гастрит, дисфагия, сухость во рту, метеоризм, гингивит. Поражение желудочно-кишечного тракта может привести к образованию язв, эрозии слизистой оболочки желудка, кровотечения, некроз и перфорацию кишечника.

Воспаление слизистых оболочек (мукозит) чаще всего начинается с ощущения жжения в ротовой полости и горле через 5-10 дней после введения препарата и может прогрессировать до образования язв, ассоциированных с риском вторичной инфекции. Мукозит может также поражать влагалище, прямую кишку и пищевод.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

При внутрипузырном применении доксорубицина возможны такие побочные эффекты, как гематурия, дизурия, раздражение мочевого пузыря и уретры, некроз стенки мочевого пузыря, боль при мочеиспускании, полиурия, поллакиурия, странгурия, ноктурия. Обычно эти реакции средней тяжести и непродолжительные. При внутрипузырном применении также иногда развивается геморрагический цистит, что может привести к уменьшению емкости мочевого пузыря. Доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет. Возможны инфекции мочевыводящих путей, острая почечная недостаточность, дизурия и вагинит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция развивается у большинства пациентов. Возможны гиперпигментация ногтевого ложа и кожных складок, аномальная пигментация, обесцвечивание кожи, появление морщин, онихолиз, сухость кожи; ладонно-подошвенная эритродизестезия (ДПЭ), открытые повреждения кожи (негерпетични), грибковая инфекция, буллезная сыпь, дерматит, кожная сыпь, дефекты ногтей, шелушение кожи, везикуло сыпь, эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, потливость, акне, опоясывающий герпес, петехии. Доксорубицин вызывает сильное раздражение тканей, при экстравазации в месте введения возможны боль, раздражение, воспаление, тромбофлебит и даже серьезные язвы и некроз тканей.

Имеются сообщения о реакции гиперчувствительности, в том числе кожные реакции (сыпь, эритема, зуд, крапивница, ангионевротический отек, лихорадка, анафилактический шок), фотосенсибилизация. Доксорубицин потенцирует реакцию нормальных тканей на облучение. Отмечены гиперчувствительность облученной кожи, акральная эритема. В случае применения доксорубицина спустя некоторое время после окончания курса лучевой терапии также возможна поздняя реакция (возвращение симптомов радиационного поражения).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Генерализованная миастения, артралгия.

Со стороны эндокринной системы

Иногда наблюдались нарушения роста и эндокринные нарушения у детей подросткового возраста при интенсивной химиотерапии.

Со стороны метаболизма и питания. Анорексия, дегидратация, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы)

У детей повышенный риск развития в будущем вторичных неопластических заболеваний, особенно острого миелоидного и лимфоидного лейкозов.

Редко сообщалось о вторичный острый миелоидный лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, лечившихся доксорубицином в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, которые повреждают ДНК. Латентный период в таких случаях может быть коротким (1-3 года).

Со стороны сосудистой системы. Флебит, тромбофлебит, тромбоэмболия, приливы крови, шок, кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы. Незначительное преходящее повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня общего билирубина. В случае сопутствующей лучевой терапии на область печени возможны тяжелые гепатотоксические эффекты, которые могут привести к циррозу печени.

Со стороны репродуктивной системы . Аменорея, олигоспермия или азоспермия.

Со стороны нервной системы. Парестезии, сонливость, периферическая нейропатия, головная боль, головокружение, бессонница, тревожность, депрессия, невралгия, летаргия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение вкуса.

Эффекты общего характера и местные реакции. В редких случаях отмечаются астения, лихорадка, чувство усталости, недомогание, слабость, в случае слишком быстрого введения препарата возможно покраснение лица. Риск тромбофлебита в месте инъекции можно уменьшить, соблюдая процедуры введения, описанной выше. Возможен флебосклероз. Ощущение покалывания или жжения в месте введения свидетельствует о небольшой экстравазацию, в этом случае инфузию следует прекратить и попробовать ввести препарат в другую вену.

другие эффекты

Боль в костях, мышечно-скелетные боли, фолликулит, боль в груди, судороги ног, отеки, отек ног, носовое кровотечение, боль в спине, недомогание, снижение массы тела, кахексия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, дегидратация.

Обследование. Отклонение показателей ЕГК от нормы.

Побочные эффекты у больных, получающих доксорубицин как адъювантной терапии рака молочной железы . По результатам рандомизированного открытого исследования применения доксорубицина и циклофосфамида для лечения ранних метастазов рака молочной железы в подмышечные лимфоузлы, наиболее частым побочным проявлением (кроме характерных для доксорубицина) была потеря веса.

Срок годности

До открытия флакона - 2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 ºC в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Доксорубицин не следует смешивать с гепарином, поскольку может образовываться осадок, его также не следует смешивать с 5-фторурацилом, поскольку может иметь место распад. Следует избегать длительного контакта с любым раствором щелочной рН, поскольку это приведет к гидролизу препарата.

При отсутствии исследований совместимости это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 5 мл, 10 мл, 25 мл, 50 мл, 75 мл, 100 мл концентрата в стеклянных флаконах (тип I), закупоренных резиновыми пробками, которые обжаты алюминиевыми колпачками с полипропиленовыми дисками. По 1 флакону концентрата в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производители

1. Актавис Италия С.п.А.

2. Синдан Фарма С.Р.Л.

Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности.

1. Виа Пастер, 10 20014 Нервиано, Милан, Италия.

2. Бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.

адрес аптеки
аптека
цена
кол-во
Заказать обратный звонок
Время звонка сегодня:
с
до
каталог товаров