В корзине пусто
войти
В корзине пусто
войти
ФЛУДАРА В В ИН.50МГ ФЛ.#5

ФЛУДАРА В В ИН.50МГ ФЛ.#5

Производитель: БАЙЕР
− самовывоз из точки выдачи
− из пункта службы доставки
− курьером по адресу
Нет в наличии

Cостав

действующее вещество: fludarabine phosphate;

1 флакон содержит флударабина фосфата 50 мг

Вспомогательные вещества: маннитол, натрия гидроксид.

Лекарственная форма

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий.

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства. Аналоги пурина.

Код ATC L01B B05.

Показания

Лечение В-клеточного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) у пациентов с достаточным резервом костного мозга.

Терапию первого ряда препаратом Флудара ® следует осуществлять только у пациентов с прогрессирующим заболеванием, стадии III / IV по Rai (стадия С по Binet), или стадии I / II по Rai (стадия А / В с Binet), при которых пациент имеет симптомы, связанные с заболеванием, или признаки прогрессирующего заболевания.

Противопоказания

─ Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из компонентов препарата.

─ Почечная недостаточность с клиренсом креатинина

─ Декомпенсированная гемолитическая анемия.

Способ применения и дозы

Взрослые.

Рекомендуемая доза составляет 25 мг флударабина фосфата на 1 м 2 площади поверхности тела и вводить ежедневно в течение 5 дней подряд каждые 28 дней. Содержание 1 флакона необходимо растворять в 2 мл воды для инъекций. 1 мл полученного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата (см. Также «Способ применения»).

Необходимую дозу раствора (рассчитана в соответствии с поверхности тела пациента) набрать в шприц. Для болюсного введения эту дозу затем разводить в 10 мл 0,9% натрия хлорида (9 мг / мл).

Альтернативно для инфузий необходимую дозу набранную в шприц, можно разводить в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (9 мг / мл) и вводить в течение примерно 30 мин.

Продолжительность лечения зависит от переносимости препарата и эффективности лечения.

Пациентам с ХЛЛ препарат Флудара следует применять до достижения максимального ответа на лечение (полная или частичная ремиссия, которая обычно достигается через 6 циклов) и после этого следует прекратить применение препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

При применении ФЛУДАРЫ ® пациентам с почечной недостаточностью дозу препарата следует корректировать. Если клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл / мин, дозу препарата следует уменьшить до 50% и для оценки токсичности необходимо проводить тщательный мониторинг гематологических показателей (см. Раздел «Особенности применения»).

Лечение препаратом Флудара ® противопоказано, если клиренс креатинина

Пациенты с нарушением функции печени

Нет никаких данных по применению препарата Флудара ® пациентам с нарушением функции печени, поэтому следует с осторожностью применять препарат этой группе пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку данные по применению препарата Флудара ® пациентам пожилого возраста (> 75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат этой категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет следует измерять клиренс креатинина (см. Раздел «Особенности применения» подразделение «Пациенты с нарушением функции почек»).

способ применения

Назначает препарат Флудара ® квалифицированный врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Рекомендуется применять препарат Флудара ® только внутривенно.

Ни о каких случаи, которые привели к тяжелым местных побочных реакций при применении препарата Флудара паравенозные, не сообщалось, однако необходимо избегать случайного паравенозные введения препарата.

растворения

Препарат Флудара ® необходимо подготовить для парентерального применения путем асептического добавления стерильной воды для инъекций. После растворения в 2 мл стерильной воды для инъекций порошок должен полностью раствориться за 15 секунд или быстрее. 1 мл готового раствора содержит 25 мг флударабина фосфата, 25 мг маннитола, а также гидроксид натрия (для регулирования рН до 7,7). Значение рН для готового препарата может колебаться от 7,2 до 8,2.

Разведение

Необходимую дозу (рассчитывать в соответствии с поверхности тела пациента) набирать в шприц.

Для болюсного введения эту дозу затем разводить в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида (9 мг / мл). Альтернативно для инфузии необходимую дозу можно развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (9 мг / мл) и вводить в течение примерно 30 мин.

В ходе клинических исследований препарат разводили в 100 мл или 125 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% натрия хлорида (9 мг / мл).

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать сразу же после разведения. Если препарат не используется немедленно после разведения, ответственность за условия и время хранения препарата перед его применением несет пользователь. Время хранения разведенного препарата не должен превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 ° С или 8:00 при комнатной температуре.

Проверка перед применением

Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Следует визуально проверить раствор перед применением.

Применять только раствор, который является прозрачным и бесцветным и не содержит инородные частицы.

Не использовать Флудара ® , если контейнер поврежден.

Побочные реакции

Учитывая опыт применения препарата Флудара ® , наиболее распространенными побочными эффектами являются миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель, лихорадка, утомляемость, слабость, тошнота, рвота и диарея. Другими побочными реакциями, о которых часто сообщается, является простуда, отеки, недомогание, периферическая невропатия, нарушения зрения, анорексия, мукозит, стоматит и высыпания на коже. У пациентов, которых лечили препаратом Флудара ® , бывали случаи серьезных оппортунистических инфекций. Сообщалось о летальных последствиях развития серьезных побочных реакций.

Побочные реакции приведены ниже в таблице 1 в соответствии с пораженных органов и систем по классификации MedDRA (MedDRA СОК). Их частота основывается на данных клинических испытаний независимо от причинной связи с применением препарата Флудара ® . Единичные побочные реакции были установлены главным образом на основании опыта постмаркетингового применения.

Таблица 1

Системы и органы
очень часто
(≥ 1/10)
часто
(≥ 1/100 - <1/10)
нечасто
(≥ 1/1000 - <1/100)
одиночные
(≥ 1/10000 - <1/1000)
Неизвестная частота
Инфекционные и паразитарные заболевания
 
Инфекционные заболевания / оппортунистические инфекции (такие как реактивация латентных веру-сел, например мультифокаль-на прогрессирующая лейкоенцефа-лопатия, опере-зувальний лишай (Herpes zoster), вирус Эпштейна-Барра),
пневмония.
 
 
Лимфопроли-феративни заболеваний выявленных ния (Ассоц-Йована с вирусом Эпштейна-Барра)
 
 
Доброкачественные неоплазмы, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы)
 
 
Миелодис-пластический синдром и острый миелоидный лейкоз (главным образом ассоциируется с предыдущей, сопутствующей или дальней-шей терапией алкилирующими агентами, ингибиторами топоизомеразы или лучевой терапией)
 
 
 
 
Со стороны кровеносной и лимфатической системы
 
нейтропения,
анемия, тромбоцито-пения
 
Миелосупре-сия
 
 
 
Со стороны иммунной системы
 
 
 
Аутоиммунных заболеваний ния (включается-кая ауто-иммунную гемолитической анемии, синдром Эванса, тромбоцито-пеничну пурпура, приобретенный гемофилией, пузырчаткой)
 
 
 
Метаболические и алиментарные нарушения
 
 
анорексия
Синдром лизиса опухоли (включая почечную недостаточности ность, мета-боличний ацидоз, гиперкалие-мию, гипер- урикемию, гипокальцие-мию, гема-туре, урат-на Кристи-Лури, гиперфосфа-теме)
 
 
 
Со стороны нервной системы
 
 
периферическая невропатия
 
спутанность сознания
 
Кома, судороги, тревожное возбуждение
Крововы-лил в мозг
Со стороны органов зрения
 
 
нарушение зрения
 
 
Слепота, неврит зрительного нерва, зрительная невропатия
 
 
Со стороны сердечно-сосудистой системы
 
 
 
 
Сердечная недостаточности ность, аритмия
 
 
Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения
кашель
 
Легочная токсичность (включая легочный фиброз, пневмонит, одышка)
 
 
легочное кровотечение
Со стороны желудочно-кишечного тракта
 
Рвота, диарея, тошнота
 
стоматит
Желудочно-кишечные кровотечения,
изменения уровня ферментов поджелудочные вой железы
 
 
Со стороны печени и желчевыводящих путей
 
 
Изменения уровня ферментов печени
 
 
Со стороны кожи и подкожных тканей
 
высыпания
 
Рак кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический епидермаль ный некролиз (типа Лайелла)
 
Со стороны почек и мочевых путей
 
 
 
 
Геморагич ный цистит
Расстройства общего и состояния, связанные с местом введения
Лихорадка, усталость, слабость
 
Отеки, мукозит, недомогание, простуда
 
 
 

Для названия конкретного побочного явления приводится наиболее подходящий MedDRA срок. Синонимы или связанные состояния не приводятся, но их следует также принимать во внимание. Наведение срока побочного явления, связанного с применением препарата, базируется на MedDRA, версия 12.0.

В рамках каждой группы побочные реакции приведены в порядке уменьшения их тяжести.

Передозировка

Применение больших доз препарата Флудара ® сопровождались необратимым токсическим поражением центральной нервной системы, вызывало замедленную слепоту, кому и летельний следствие. Большие дозы могут также приводить к появлению тяжелой тромбоцитопении и нейтропении, обусловленных поражением костного мозга.

Специфический антидот при передозировке препарата Флудара ® неизвестен. Лечение заключается в прекращении приема препарата и осуществлении поддерживающей терапии.

Применение в период беременности и кормления грудью

репродуктивная функция

Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его прекращения (см. Раздел «Особенности применения»).

беременность

Данные доклинических исследований, которые проводились на крысах, показали прохождения флударабина фосфата и / или метаболитов через плацентарный барьер.

Результаты исследований эмбриотоксичности при внутривенном применении крысам и кроликам указывают на ембриолетальну и тератогенным действием препарата при применении в рекомендованных терапевтических доз (см. « Фармакологические свойства»).

Имеется очень ограниченное количество данных по применению препарата Флудара ® беременным в первом триместре беременности.

Препарат Флудара ® не следует применять в период беременности без веских оснований для такого лечения (например ситуациях, представляющих угрозу для жизни, отсутствие альтернативной безопасной терапии без снижения терапевтического эффекта, отсутствие возможности обойтись без лечения). Препарат Флудара ® может негативно влиять на плод. Врач может рассматривать вопрос о возможности применения данного препарата только в случае, если ожидаемая польза от такого лечения превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает данный препарат или его метаболиты в грудное молоко у женщин.

Однако данные доклинических исследований свидетельствуют, что флударабина фосфат и / или его метаболиты проникают из материнской крови в молоко.

Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, данный препарат противопоказан кормящим грудью (см. Раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Флудара ® детям не установлены. Таким образом, препарат Флудара ® не следует применять детям.

Особые меры безопасности

Любые манипуляции с препаратом Флудара ® не следует осуществлять беременным женщинам из медицинского персонала.

Следует соблюдать соответствующие инструкции по использованию и утилизации цитотоксических лекарственных средств.

Во время приготовления и работы с раствором препарата Флудара ® следует быть чрезвычайно осторожными. Рекомендуется применять латексные перчатки и защитные очки во избежание попадания препарата на кожу в случае повреждения флакона или любого другого случайного пролития жидкости. В случае попадания раствора на кожу или слизистую оболочку эти места следует тщательно вымыть водой с мылом. Если препарат попал в глаза, надо тщательно промыть их большим количеством воды. Следует избегать попадания лекарственного средства в дыхательные пути.

Данный препарат предназначен только для одноразового использования.

Любой неиспользованный или разлитый препарат, или остатки упаковки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Особенности применения

  • ; Миелосупрессия.

Сообщалось о миелосупрессии тяжелой степени, особенно анемия, тромбоцитопения и нейтропения у пациентов, леченных препаратом Флудара ® . В I фазе исследования введения препарата взрослым пациентам с солидными опухолями среднее время достижения низкой количества гранулоцитов составил 13 дней (в пределах от 3 до 25 дней) и для тромбоцитов - 16 дней (в пределах от 2 до 32 дней). Большинство пациентов имели гематологические нарушения в начале лечения, в результате заболевания или в результате предыдущего лечения, повлекшее миелосупрессии.

Может наблюдаться кумулятивная миелосупрессия. Хотя миелосупрессия, вызванная химиотерапией, часто является обратимой, применение флударабина фосфата требует тщательного мониторинга гематологических показателей.

Флударабина фосфат является сильнодействующим противоопухолевым средством с потенциально возможными выраженными токсическими побочными реакциями. Пациентов, которые лечатся препаратом Флудара ® , необходимо тщательно обследовать для выявления признаков гематологической и негематологической токсичности. Для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется периодически осуществлять общий анализ периферической крови.

Сообщалось о нескольких случаях гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых пациентов, вызывало панцитопению, которая иногда приводила к летальному исходу. Продолжительность клинически значимых эпизодов цитопении в случаях, о которых сообщалось, составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды наблюдались как у пациентов, предварительно получавших лечение, так и у тех, кто раньше не лечился.

Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует быть осторожным при рассмотрении вопроса о дальнейшем взятия образцов гемопоэтических стволовых клеток.

  • ; Аутоиммунные явления.

Независимо от любых аутоиммунных процессов в анамнезе или результата реакции Кумбса сообщалось о возникновении опасных для жизни, иногда с летальным исходом, аутоиммунных явлений (см. Раздел «Побочные реакции») во время или после лечения Флудара ® . У большинства пациентов, у которых развилась гемолитическая анемия, после пробы препаратом Флудара ® случился рецидив гемолитического процесса. Пациентам, которым применяли препарат Флудара ® ,  необходимо проводить тщательный мониторинг признаков гемолиза.

В случае обнаружения гемолиза рекомендуется прекратить лечение препаратом Флудара ® . Наиболее распространенными мерами лечения аутоиммунной гемолитической анемии является переливание крови (облученной (см. Ниже)) и применения адренокортикоидних препаратов.

  • ; Нейротоксичность.

Влияние длительного применения препарата Флудара ® на центральную нервную систему неизвестен. Однако в некоторых исследованиях пациенты переносили (выдерживали) рекомендованную дозу в течение относительно длительных периодов лечения (до 26 курсов терапии).

Пациентов следует тщательно обследовать для выявления признаков неврологических эффектов.

При применении высоких доз в ходе исследований с введением различных доз у пациентов с острым лейкозом введение препарата Флудара ® сопровождалось серьезными неврологическими эффектами, включая слепоту, кому и летальный исход. Симптомы появлялись через 21-60 дней с момента введения последней дозы. Такое тяжелое токсическое поражение центральной нервной системы произошло у 36% пациентов, которым вводили внутривенно дозы примерно в четыре раза превышали дозу (96 мг / м 2 / день в течение 5-7 дней), рекомендованную для ХЛЛ. У пациентов, которым вводили дозы, рекомендованные для лечения ХЛЛ, тяжелые токсические поражения центральной нервной системы случались редко (кома, судороги и тревожное возбуждение) или редко (спутанность сознания) (см. Раздел «Побочные реакции»).

Постмаркетинговый опыт применения препарата свидетельствует о случаях нейротоксичности, которые случались раньше или позже случаев, зарегистрированных в ходе клинических исследований.

  • ; Синдром лизиса опухоли.

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли в ХЛЛ пациентов с большой массой опухоли. Поскольку применение препарата Флудара ® может вызвать такую реакцию уже на первой неделе лечения, необходимо принимать меры предосторожности при лечении пациентов с риском развития этого осложнения, и во время первого курса лечения таким пациентам можно рекомендовать госпитализацию.

  • ; Реакция «трансплантат против хозяина».

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция перелитых иммунокомпетентных лимфоцитов на организм «хозяина») наблюдалась после переливания необлученной крови пациентам, которых лечат препаратом Флудара ® . Часто сообщалось о летальный исход этой реакции. Несмотря на это, с целью минимизации риска развития реакции «трансплантат против хозяина», пациентам, которые нуждаются в переливании крови и проходят или прошли лечение препаратом Флудара ® , необходимо переливать только облученную кровь.

  • Рак кожи.

Сообщалось об ухудшении или внезапное обострение уже существующих поражений рака кожи, а также о впервые обнаружен рак кожи у некоторых пациентов во время или после лечения Флудара ® .

  • Ослабленное состояние здоровья.

Пациентам с ослабленным состоянием здоровья необходимо назначать Флудара ® с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риск / польза. Это особенно касается пациентов с серьезными нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и / или гранулоцитопения), иммунодефицитом или оппортунистической инфекцией в анамнезе.

  • Нарушение функции почек.

Общий клиренс основного метаболита плазмы 2-Ф-ара-A из организма коррелирует с клиренсом креатинина, что свидетельствует о важности почечного пути экскреции для вывода данного соединения. У пациентов с нарушением функции почек наблюдался больший общее воздействие на организм (AUC 2Ф-ара-A). Существует ограниченное количество клинических данных по пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина

Пациентам с почечной недостаточностью необходимо с осторожностью применять препарат Флудара ® . Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл / мин) дозу препарата следует уменьшить до 50% и осуществлять тщательный мониторинг состояния пациентов (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Лечение препаратом Флудара ® противопоказано, если клиренс креатинина

  • Пациенты пожилого возраста.

Поскольку данные по применению препарата Флудара ® пациентам пожилого возраста (> 75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат Флудара ® этой категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет следует измерять клиренс креатинина до начала лечения (см. Раздел «Способ применения и дозы» и подразделение «Нарушение функции почек» этого раздела).

  • Беременность.

Женщинам следует избегать беременности при осуществлении терапии препаратом Флудара ® (см. Разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и « Фармакологические свойства»).

Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

  • Контрацепция.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его прекращения (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

  • Прививки.

Во время и после лечения Флудара ® следует избегать прививок живыми вакцинами.

  • Повторное лечение после начального лечения Флудара ®

Следует избегать перехода от начальной терапии препаратом Флудара ® для лечения хлорамбуцилом при отсутствии ответа на терапию препаратом Флудара ® , поскольку большинство пациентов, которые были резистентными к лечению препаратом Флудара ® , продемонстрировали также резистентность к терапии хлорамбуцилом.

  • вспомогательные вещества

Каждый флакон препарата Флудара ® 50 мг содержит менее 1 млм натрия (23 мг), то есть по сути является «безнатриевим» препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Флудара ® может снижать способность управлять автомобилем и работать с механизмами, поскольку при его применении наблюдались такие побочные явления как усталость, слабость, нарушение зрения, спутанность сознания, тревожное возбуждение и судороги.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

В ходе клинических исследований при применении препарата Флудара ® вместе с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) наблюдался неприемлемо высокий процент летальной легочной токсичности. Несмотря на это, не рекомендуется применять препарат Флудара ® в сочетании с пентостатином.

Терапевтическая эффективность препарата Флудара ® может уменьшаться при применении дипиридамола и других ингибиторов поглощения аденозина.

Результаты клинических исследований и экспериментов in vitro продемонстрировали, что применение препарата Флудара ® в сочетании с цитарабином может увеличить внутриклеточную концентрацию и внутриклеточную экспозицию Ara-CTP (активного метаболита цитарабина) в лейкозных клетках. Влияния на концентрацию Ara-C в плазме и скорость элиминации Ara-СТР не отмечали.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Препарат Флудара ® содержит флударабина фосфат, водорастворимый фторированной нуклеотидный аналог противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенину (ара-А), который является относительно устойчивым к дезаминирования аденозиндезаминазы.

Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется к 2Ф-ара-А, который поглощается клетками и затем внутри клеток фосфорилируется дезоксицитидинкиназой к активному трифосфата, 2-фтор-ара-АТФ. Было показано, что этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразы, α-, δ- и ε-ДНК-примазу и ДНК-лигазы, ингибируя таким образом синтез ДНК. Кроме того, происходит частичное ингибирование РНК-полимеразы II и, как следствие, снижение синтеза белка.

Хотя некоторые аспекты механизма действия 2-фтор-ара-АТФ все еще остаются невыясненными, считается, что действие на ДНК, РНК и синтез белка способствует ингибированию роста клеток и ингибирование синтеза ДНК является доминирующим фактором в этом процессе. Кроме того, исследования in vitro показали, что действие 2-фтор-ара-А ХЛЛ лимфоциты вызывает масштабную фрагментацию ДНК и увеличивает долю погибших из апоптоз клеток.

В третьем фазе исследования, которое осуществлялось с привлечением пациентов с ранее не леченных В-клеточным хроническим лимфолейкозом, в котором сравнивалось лечения Флудара ® с лечением хлорамбуцилом (40 мг / м 2 каждые 4 недели) в 195 и 199 пациентов соответственно, было получено такое результат: статистически значительно больше общий показатель реакции на лечение (эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение после осуществления терапии первого ряда препаратом Флудара ® по сравнению с лечением хлорамбуцилом (61,1% vs . 37,6% и 14,9% vs . 3,4% соответственно) статистически значительно длиннее продолжительность ответа на лечение (19 vs . 12,2 мес.) и время до прогрессирования заболевания (17 vs . 13,2 мес.) у пациентов из группы, где осуществлялось лечения Флудара ® . Медиана выживаемости пациентов в обеих группах составила 56,1 месяца для группы, где применяли препарат Флудара ® , и 55,1 месяца для группы, где применяли хлорамбуцил; незначительная разница также была продемонстрирована по общему состоянию пациентов. Процент пациентов, сообщали о развитии токсических реакций, был сравнительный у пациентов, леченных препаратом Флудара ® (89,7%), и пациентов, леченных с применением хлорамбуцила (89,9%). В то время как разница в общем проценте гематологической токсичности не была значительной между двумя группами, в значительно большего процента пациентов, которым применяли препарат Флудара ® , возникла токсичность лейкоцитов (p = 0,0054) и лимфоцитов (p = 0,024), чем у пациентов из группы, где применяли хлорамбуцил. Процент пациентов, у которых возникли такие побочные реакции, как тошнота, рвота и диарея, был значительно ниже в группе, где применяли препарат Флудара ® (p <0,0001, p <0,0001 и p = 0,0489 соответственно), чем в группе, где применяли хлорамбуцил. Сообщались также о значительно меньший процент токсического поражения печени (p = 0,0487) у пациентов из группы, где применяли препарат Флудара ® по сравнению с группой, где применяли хлорамбуцил.

У пациентов, которые с самого начала хорошо реагировали на лечение препаратом Флудара ® , существует вероятность повторной хорошей реакции на монотерапии препаратом Флудара ® .

В рандомизированном исследовании препарата Флудара ® по сравнению с циклофосфамидом, адриамицин и преднизоном (ЦАП) с привлечением 208 пациентов с ХЛЛ в стадии В или С по Binet в подгруппе из 103 пациентов, которым ранее осуществляли лечение, были получены следующие результаты: общий показатель реакции на лечение (эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение был выше при применении препарата Флудара ® по сравнению с ЦАП (45% vs . 26% и 13% vs . 6% соответственно); продолжительность ответа на лечение и общий показатель выживания были подобны при применении препарата Флудара ® и ЦАП. В рамках предусмотренного периода лечения, составлял 6 месяцев, количество летальных случаев составляла 9 (Флудара ® ) vs . 4 (ЦАП).

Согласно анализу полученных результатов (post-hoc), в котором были использованы только данные за 6 месяцев после начала лечения, обнаружены различия между кривыми выживания в группе с применением препарата Флудара ® и группе с применением ЦАП в пользу группы с применением ЦАП - в подгруппе пациентов со стадией с по Binet, которые предварительно получали лечение.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры флударабина (2-фтор-ара-А) в плазме и моче

Фармакокинетика флударабина (2-фтор-ара-А) изучалась после введения путем быстрой болюсной инъекции, кратковременной инфузии и последующей непрерывной инфузии, а также после приема внутрь флударабина фосфата (Флудара ® , 2-фтор-ара-АМФ).

Не установлены какие-либо четкой корреляции между фармакокинетикой 2-фтор-ара-А и эффективностью лечения пациентов, больных раком, однако развитие нейтропении и изменения гематокрита указывают на дозозависимое угнетение гемопоэза через цитотоксичность флударабина фосфата.

  • Распределение и метаболизм

2-фтор-ара-АМФ являются водорастворимыми пролекарством флударабина (2-фтор-ара-А), которые быстро и количественно дефосфорилюються в организме человека до нуклеозида флударабина (2-фтор-ара-А).

Другой метаболит, 2-фтор-ара-гипоксантин, который является основным метаболитом вещества у собак, наблюдался у людей лишь в незначительных количествах.

После осуществления инфузии однократной дозы 2-фтор-ара-АМФ, составляла 25 мг м 2 , ХЛЛ пациентам в течение 30 мин среднее значение максимальной концентрации 2-фтор-ара-А в плазме составляло 3,5-3,7 мкм в конце инфузии. Соответствующие уровни 2-фтор-ара-А после пятой дозы продемонстрировали умеренную кумуляции со средним значением максимальных уровней

4,4-4,8 мкм в конце инфузии. Во время лечения за пятидневной схеме низкие уровни 2-фтор-ара-А в плазме крови увеличиваются примерно вдвое. Накопление 2Ф-ара-А через несколько циклов лечения не происходит. Постмаксимальные уровне снижаются в течение трех фармакокинетических фаз с начальным периодом полувыведения составляет примерно 5 минут, промежуточным периодом полувыведения - 1-2 часа и конечным периодом полувыведения - около 20 часов.

Сравнение фармакокинетических данных 2Ф-ара-А, полученных при различных исследований, дало возможность определить среднюю скорость общего клиренса из плазмы, составляет

79 ± 40 мл / мин / м 2 (2,2 ± 1,2 мл / мин / кг) и среднее значение объема распределения, составляет 83 ± 55 л / м 2 (2,4 ± 1,6 л / кг).

Данные показывают высокую индивидуальную вариабельность. После внутривенного и перорального применения флударабина фосфата уровень 2-фтор-ара-А в плазме и площади под кривыми зависимости уровня в плазме от времени увеличиваются линейно вместе с дозой, тогда как период полувыведения, клиренс из плазмы и объемы распределения остаются постоянными независимо от дозы, что свидетельствует о линейном характере зависимости от дозы.

После приема внутрь флударабина фосфата максимальные уровни 2-фтор-ара-А в плазме крови достигает примерно 20-30% от соответствующих внутривенных уровней в конце инфузии и сохраняются в течение 1-2 часов после применения. Средняя системная доступность 2Ф-ара-А находится в пределах от 50% до 60% после однократной и повторных доз и подобна после применения раствора или таблетки с немедленным высвобождением. После приема внутрь 2Ф-ара-АМФ во время еды наблюдалось незначительное увеличение (<10%) системной доступности (AUC), незначительное снижение максимальных уровней 2Ф-ара-А в плазме (С max ) и задержка в достижении С max ; конечные периоды полувыведения не изменились.

  • Выведение

Вывод 2-фтор-ара-А из организма происходит в основном путем почечной экскреции.

40-60% введенной внутривенно дозы выводится с мочой. Результаты исследований соотношения массы у лабораторных животных с помощью 3 Н-2Ф-ара-АМФ указывают на полный вывод радиоактивно меченых веществ с мочой.

  • Особенности у некоторых пациентов

У лиц с нарушением функции почек снижен общий клиренс в организме, что свидетельствует о необходимости уменьшения дозы. Результаты исследований белков плазмы in vitro не выявили отчетливой тенденции связывания 2Ф-ара-А с белками.

Фармакокинетические параметры флударабина трифосфата в клетке

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкозных клеток, где он рефосфорилируется к монофосфата, а после этого - в ди- и трифосфата. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ является главным внутриклеточным метаболитом и единственным метаболитом, который, как известно, имеет цитотоксическую активность. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных лимфоцитах ХЛЛ пациентов наблюдался в среднем через 4:00 и значительно отличался при средней пиковой концентрации, составляла примерно 20 мкм. Уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных клетках был всегда значительно выше, чем максимальный уровень 2-фтор-ара-А в плазме указывает на кумуляции в целевых участках. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro наблюдался линейный взаимосвязь между внеклеточной действием 2Ф-ара-А (вследствие концентрации 2-фтор-ара-А и длительности инкубации) и внутриклеточным обогащением 2Ф-ара-АТФ. Вывод 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней происходит со средним периодом полувыведения, что составляет 15 и 23 часов.

Доклинические данные по безопасности.

  • системная токсичность

При проведении исследований острой токсичности применение одноразовых доз флударабина фосфата, которые вдвое превышали терапевтическую дозу, приводило к появлению симптомов тяжелой интоксикации или летальных случаев. Как и ожидалось при применении цитотоксической соединения, применение данного препарата отрицательно влияет на костный мозг, лимфоидные органы, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, почки и половые железы мужчин. Побочные реакции тяжелой степени у пациентов наблюдались при применении дозы приближалась к рекомендованной терапевтической дозы (фактор 3-4) и включали в себя тяжелую нейротоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом (см. Раздел «Передозировка»).

Исследование системной токсичности после многократного применения флударабина фосфата также продемонстрировали ожидаемые реакции с быстрой пролиферацией тканей при применении дозы, превышающей пороговую дозу. Тяжесть морфологических проявлений усиливалась с уровнями дозы и длительности применения, и изменения, наблюдаемые в целом рассматривались как оборотные. Имеющийся опыт терапевтического применения препарата Флудара ® указывает на подобный токсикологический профиль у людей, хотя у них наблюдались дополнительные нежелательные реакции, такие как нейротоксичность (см. Раздел «Побочные реакции»).

  • эмбриотоксичность

Результаты исследований эмбриотоксичности при введении животным показали ембриолетальну и тератогенным действием флударабина фосфата, которая проявлялась в мальформациях скелета, потере массы плода и писляимплантацийний гибели зародыша (выкидыш). Несмотря на небольшую границу безопасности между тератогенным дозами у животных и терапевтической дозой у людей, а также в соответствии с аналогии с другими антиметаболитами, которые, как считается, препятствуют процессу дифференциации, терапевтическое применение препарата Флудара ® связывается с релевантным риском тератогенных эффектов у людей ( см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

  • Генотоксических действие, онкогенность

Было обнаружено, что флударабина фосфат приводит к ДНК-повреждения в исследовании сестринского хроматического обмена, вызывает хромосомные аберрации в цитогенетическом исследовании in vitro и приводит к увеличению числа микроядер в микроядерный тесте in vivo на мышах, но он оказался отрицательным в ходе исследований мутации генов, а также в доминантному тесте летальности у мышей-самцов. Таким образом, мутагенное действие была продемонстрирована в соматических клетках, но не выявлено в половых клетках.

Известная активность флударабина фосфата на ДНК-уровне и результаты исследований на мутагенность лежат в основе подозрения онкогенности препарата. Никаких исследований на животных, которые непосредственно были направлены на определение онкогенности препарата, не проводилось, поскольку подозрение относительно большему риску возникновения других опухолей в результате терапии препаратом Флудара ® можно верифицировать (проверить) исключительно путем эпидемиологических данных.

  • местная переносимость

Согласно результатам, полученным в ходе исследований на животных с введением флударабина фосфата, ни одного значительного раздражения в месте введения препарата не ожидается. Даже в случае несоответствующего введения никаких релевантных местных раздражений после паравенозные, внутриартериального и внутримышечного применения водного раствора, содержащего 7,5 мг флударабина фосфата / мл, не наблюдалось.

Сходство природы поражений, которые наблюдались в желудочно-кишечном тракте после внутривенного или внутрижелудочного применения в ходе исследований на животных, поддерживает предположение, что энтерит, вызванный флударабином фосфатом, является системным эффектом.

Основные физико-химические свойства

лиофилизат белого цвета.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 º С в недоступном для детей месте.

Упаковка

№5: по 5 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Заявитель

Джензайм Юроп Б. В. / Genzyme Europe BV

Местонахождение

Гоймеер 10 1411 ДД Наарден, Нидерланды /

Gooimeer 10 1411 DD Naarden, The Netherlands.

Производители

Байер Фарма АГ, Германия / Bayer Pharma AG, Germany.

Джензайм Лимитед, Великобритания / Genzyme Limited, United Kingdom

Местонахождение

Берлин, Мюллерштрассе 178, Д-13353 Германия / Berlin, Mullerstrasse 178, D-13353, Germany.

37 Холландс Роуд, Хаверхилл, Суффолк СВ9 8PU, Великобритания / 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, United Kingdom.

адрес аптеки
аптека
цена
кол-во
Написать отзыв

Написать отзыв

У этого товара пока нет отзывов

Заказать обратный звонок
Время звонка сегодня:
с
до
каталог товаров