В корзине пусто
войти
В корзине пусто
войти
Стивар таблетки  40мг №84 флакон

Стивар таблетки 40мг №84 флакон

Производитель: Bayer Pharma (Германия)
− самовывоз из точки выдачи
− из пункта службы доставки
− курьером по адресу
64692.63 грн

Состав

действующее вещество : regorafenib;

1 таблетка содержит регорафенибу моногидрата 41,49 мг (что соответствует 40 мг регорафенибу)

вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, повидон, кремния диоксид коллоидный, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), лецитин, полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171 ).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: светло-розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы с надписью «BAYER» с одной стороны и «40» - с другой стороны.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТХ L01Х Е21.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Регорафениб - пероральный мощный ингибитор большого количества протеинкиназы, в том числе киназ, участвующих в процессах ангиогенеза (VEGFR1, 2, 3, TIE2), онкогенеза опухоли (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF V600E ) и киназ в микроокружение опухоли (PDGFR, FGFR). В частности, регорафениб подавляет мутированную киназу KIT, основной онкогенный фактор развития гастроинтестинальных стромальных опухолей, и таким образом блокирует пролиферацию клеток опухоли. В ходе доклинических исследований регорафениб продемонстрировал мощную противоопухолевую активность в отношении широкого спектра опухолевых моделей, включая модели колоректальных опухолей и гастроинтестинальных стромальных опухолей, что обусловлено его антиангиогенная и антипролиферативным свойствами. Кроме этого, регорафениб обнаружил антиметастатическое действие в условиях in vivo . Основные метаболиты, которые проявляются в организме человека (М-2 и М-5), на моделях in vitro и in vivo показали эффективность, подобную эффективности регорафенибу.

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатическим колоректальным раком (КРР)

Клиническую эффективность и безопасность применения препарата Стивар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы ИИИ (CORRECT) у пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после стандартной терапии.

Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования (ВБП), частота объективного ответа опухоли на лечение и частота контроля заболевания.

В общем были рандомизированы 760 пациентов в соотношении 2: 1, получавших 160 мг регорафенибу (4 таблетки препарата Стивар®, каждая из которых содержит 40 мг регорафенибу) перорально один раз в день (N = 505) и поддерживающая терапия (ПТ) или плацебо ( N = 255) и пО в течение 3 недель с последующим перерывом в лечении в течение 1 недели. Средняя суточная доза регорафенибу составляла 147 мг.

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления клинически неприемлемых признаков токсичности. Заранее спланированный промежуточный анализ эффективности осуществлялся после регистрации 432 летальных случаев. Исследование стало открытым после того, как результаты этого запланированного промежуточного анализа ЗВ вышли за предварительно определены границы эффективности.

В 760 рандомизированных пациентов средний возраст составлял 61 год, 61% пациентов были мужского пола, 78% принадлежали к европеоидной расе, общее состояние (ВС) всех пациентов в начале исследования оценивали как 0 или 1 по шкале ECOG (шкала оценки общего состояния пациентов Eastern Cooperative Oncology Group). Во время лечения Стивар® в 11,4% пациентов ВС составлял ≥ 2. Средняя продолжительность лечения и доза, а также частота коррекции дозы и снижение дозы были такими же, как и у пациентов с ВС ≥ 2, получавших плацебо (8 3%). Большинство больных с ВС ≥ 2 прекратили лечение из-за прогрессирования заболевания. Первичным местом появления опухоли была толстая кишка (65%), прямая кишка (29%) или толстая и прямая кишка (6%). На момент включения в исследование мутации KRAS отмечались у 57% пациентов.

Большинство пациентов (52%) получили 3 или меньше предыдущих курсов противоопухолевой терапии по поводу метастатического заболевания. Лечение включало химиотерапию на базе фторпиримидинами, анти-VEGF терапии, а у больных с KRAS дикого типа - анти-EGFR терапию.

Добавление препарата Стивар® к КПТ привело к существенному повышению выживаемости пациентов по сравнению с комбинацией плацебо и ПО, отношение рисков составило 0,774 (р = 0,005178 за стратифицированными логранговим критерию), а медиана ЗВ составляла 6,4 месяца и 5,0 месяца (95 % ДИ 0,636; 0,942) (см. таблицу 1). Показатель ВБП был значительно выше у пациентов, получавших препарат Стивар® и ПО (отношение рисков: 0,4949, р <0,000001 см. Таблицу 1). Частота ответа (полной или частичной) составила у больных, получавших лечение препаратом Стивар®, 1% и 0,4% - у пациентов с плацебо-группы (р = 0,188432). Частота контроля заболевания (полная или частичная ответ или стабилизация заболевания) была существенно выше у пациентов, получавших лечение препаратом Стивар® (41% против 14,9%, р <0,000001).

Таблица 1. Результаты по эффективности, полученные в исследовании CORRECT

показатель эффективности
Отношение рисков *
(95% ДИ)
значение Р
(Одностороннее)
Медиана (95% ДИ)
Стивар® + ПТ § (N = 505)
Плацебо + ПТ § (N = 255)
Медиана общей выживаемости
0,774
(0,636; 0,942)
0,005178
6,4 месяца
(5,9; 7,3)
5,0 месяца
(4,4; 5,8)
Медиана выживаемости без прогрессирования **
0,494
(0,419; 0,582)
<0,000001
1,9 месяца
(1,9; 2,1)
1,7 месяца
(1,7; 1,7)

§ Поддерживающая терапия.

* Отношение рисков

** Исходя из оценки ответа опухоли, составленной исследователем.

Проведенные анализы общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования в подгруппах по возрасту (<65; ≥ 65), статью, ВС согласно ECOG, первичным местом поражения, время от первого диагностирования метастатического процесса, полученной ранее противоопухолевой терапией, предварительным курсами противоопухолевой терапии метастатического процесса и мутациями KRAS показали, что данные эффективности свидетельствуют в пользу применения регорафенибу сравнению с плацебо.

Результаты анализа в подгруппах по анамнестически статусом мутаций KRAS свидетельствуют, что у пациентов, имеющих опухоли с мутациями KRAS дикого типа, регорафениб обнаружил положительное влияние на показатели ЗВ в отличие от плацебо, в то же время у пациентов, имеющих опухоли с мутациями KRAS, наблюдался низкий эффект в числовом эквиваленте; положительное влияние на ВБП в группе регорафенибу отмечался независимо от статуса мутаций KRAS. Отношение рисков (95% ДИ) к показателям общей выживаемости составило 0,653 (от 0,476 до 0,895) у пациентов с опухолями KRAS дикого типа и 0,867 (от 0,670 до 1,123) у пациентов, которые имеют опухоли с мутациями KRAS, без каких-либо признаков неоднородности терапевтического эффекта (тест на незначимы взаимодействия).

Отношение рисков (95% ДИ) к показателям выживаемости без прогрессирования составило

0,475 (0,362-0,623) у пациентов с опухолями с KRAS дикого типа и 0,525 (0,425-0,649) у пациентов с опухолями с мутациями KRAS.

Клиническую эффективность и безопасность применения препарата Стивар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (CONCUR) фазы III, в 204 пациентов монголоидной расы (> 90% Восточная Азия), с метастатическим колоректальным раком, предварительно получавших лечение , в которых наблюдалось прогрессирование заболевания после химиотерапии на основе фторпиримидинами. Только 59,5% пациентов, включенных в исследование CONCUR, предварительно получали VEGF и EGFR терапию. Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Добавление препарата Стивар® к ПО привело к достоверному повышению выживаемости пациентов по сравнению с комбинацией плацебо и ПО, отношение рисков составило 0,550 (р = 0,000159 за стратифицированными логранговим критерию), а медиана ЗВ составляла 8,8 месяца и 6,3 месяца (95 % ДИ 0,395; 0,765).

Показатель ВБП был значительно выше у пациентов, получавших препарат Стивар® и ПО (отношение рисков: 0,311, р <0,000001), медиана ВБП 3,2 месяца с препаратом Стивар® и 1,9 месяца с плацебо. Профиль безопасности препарата Стивар® плюс ПО в исследовании CONCUR был сопоставим с профилем безопасности полученным в исследовании CORRECT.

ЖКТ стромальные опухоли

Клиническую эффективность и безопасность применения препарата Стивар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы ИИИ (GRID) у пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями (ГИСП), которые ранее получали лечение двумя ингибиторами тирозинкиназы (иматиниб и сунитиниб ).

Анализ основной конечной точки эффективности - выживаемости без прогрессирования (ВБП) - проводился после регистрации 144 случаев ВБП (основная замаскированная оценка). Также оценивались вторичные конечные точки, в том числе время до прогрессирования (ВДП) и общая выживаемость (ОВ) (промежуточный анализ).

В общем были рандомизированы 199 пациентов с ГИСП в соотношении 2: 1, получавших регорафениб в дозе 160 мг перорально один раз в сутки и ПО (N = 133) или плацебо и ПО (N = 66) в течение 3 недель с последующим недельным перерывом в лечении . Средняя суточная доза регорафенибу составляла 140 мг.

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления клинически неприемлемых признаков токсичности. Пациентам, получавших плацебо и у которых наблюдали прогрессирование заболевания, было предложено открытое применение регорафенибу (перекрестный вариант). Пациенты, которые принимали регорафениб, в которых отмечали прогрессирования заболевания и для которых (по рекомендации врачей, которые проводили исследования) лечение регорафенибом мало клиническую пользу, имели возможность продолжить открытое применение регорафенибу.

Со 199 рандомизированных пациентов, средний возраст которых составлял 58 лет, 64% составили мужчины, 68% принадлежали к европеоидной расе. Общее состояние (ВС) всех пациентов в начале исследования оценивали как 0 или 1 по шкале ECOG. Медиана времени, прошедшего от последнего прогрессирования или рецидива до рандомизации, составила 6 недель.

В результате применения регорафенибу вместе с ПО существенно повысился показатель ВБП; при сравнении с данными группы плацебо и ПО отношение рисков составило 0,268 (95% ДИ 0,185; 0,388), а медиана ВБП составила 4,8 месяца и 0,9 месяца соответственно (р <0,000001). Относительный риск прогрессирования заболевания или смерти снизился примерно на 73,2% у пациентов, получавших лечение регорафенибом, в отличие от больных с плацебо-группы (см. Таблицу 2).

Увеличение показателя ВБП было устойчивым, независимо от возраста, пола, географического региона, предыдущих курсов лечения, ВС за ECOG.

ВДП оказался значительно длиннее у пациентов, получавших регорафениб и ПО, чем у больных, получавших плацебо и ПО, отношение рисков составило 0,248 (95% ДИ 0,170; 0,364), а медиана ВДП составила 5,4 месяца и 0,9 месяца соответственно (р <0,000001) (см. таблицу 2).

Отношение рисков по ЗВ составило 0,772 (95% ДИ, 0,423; 1,408; р = 0,199; медиана ЗВ не достигнуто в одной группе) 85% пациентов, которые сначала были рандомизированы в плацебо-группы, получили после прогрессирования заболевания лечение регорафенибом (см. Таблицу 2).

Таблица 2. Результаты по эффективности, полученные в исследовании GRID

показатель эффективности
Отношение рисков *
(95% ДИ)
значение Р
(Одностороннее)
Медиана (95% ДИ)
Стивар® + ПТ § (N = 133)
Плацебо + ПТ § (N = 66)
Медиана выживаемости без прогрессирования
0,268
(0,185; 0,388)
<0,000001
4,8 месяца
(4,0 5,7)
0,9 месяца
(0,9; 1,1)
Медиана времени до прогрессирования
0,248
(0,170; 0,364)
<0,000001
5,4 месяца
(4,1; 5,7)
0,9 месяца
(0,9; 1,1)
Медиана общей выживаемости
0,772
(0,423; 1,408)
0,199
не достигнуто
не достигнуто

§ Поддерживающая терапия.

* Отношение рисков

Кроме этого, 56 пациентов из группы, получавшей плацебо и ПО, применяли препарат Стивар® после перекрестного этапа в рамках открытой части исследования в связи с прогрессированием заболевания, а 41 пациент из группы, получавшей лечения Стивар® и ПО, продолжили терапию препаратом Стивар® после прогрессирования заболевания. Медиана вторичной ВБП (по оценке врачей, которые проводили исследования) составляла 5,0 и 4,5 месяца соответственно.

применение детям

Европейская медицинская агентство отказалась от права требовать исполнения обязательства по представлению результатов исследований применения препарата Стивар® для лечения аденокарциномы ободочной и прямой кишки во всех подгруппах педиатрических пациентов (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Европейская медицинская агентство отложила обязательства по представлению результатов исследований применения препарата Стивар® в одной или более подгруппах педиатрических пациентов для лечения солидных злокачественных опухолей (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Абсорбция. Максимальная концентрация регорафенибу в плазме крови на уровне около 2,5 мг / л достигается через 3-4 часа после приема разовой пероральной дозы 160 мг в виде 4 таблеток по 40 мг каждая. После разовых доз 60 мг или 100 мг средняя относительная биодоступность таблеток и перорального раствора составляла соответственно 69% и 83%.

Концентрации регорафенибу и его основных фармакологически активных метаболитов (М-2 и М-5) были выше при применении препарата после нежирного (легкого) завтрака, чем после завтрака с высоким содержанием жиров или в случае приема натощак. Если сравнивать с применением натощак, экспозиция регорафенибу повышалась на 48% при применении препарата вместе с жирным завтраком и на 36% при приеме с легким завтраком. Экспозиция метаболитов М-2 (N-оксид) и

М-5 (N-оксид и N-десметил) возрастает при применении регорафенибу с нежирным завтраком, в отличие от приема натощак, и снижается при применении с жирной пищей, в отличие от приема натощак.

Распределение. Профили отношение концентрация-время для регорафенибу и для основных циркулирующих метаболитов показали множественные пики в течение 24-часовых интервалов дозирования, обусловленные энтеропеченочной циркуляцией. Связывания регорафенибу с белками плазмы крови человека in vitro является высоким (99,5%). М-2 и М-5 имеют более высокие показатели связывания с белками плазмы in vitro

(99,8% и 99,95% соответственно), чем регорафениб. Метаболиты М-2 и М-5 являются слабыми субстратами

Р-гликопротеина.

Метаболит М-5 выступает слабым субстратом BCRP.

Метаболизм. Регорафениб главным образом метаболизируется в печени в ходе окислительного метаболизма, опосредованного CYP3A4, и глюкуронизации, опосредованной UGT1A9. В плазме крови человека выделены 2 основных и 6 второстепенных циркулирующих метаболитов регорафенибу.

Основными циркулирующими метаболитами регорафенибу в плазме крови человека является М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил), что фармакологически активные и в равновесном состоянии находятся в таких же концентрациях в организме, как и регорафениб. М-2 проходит дальнейшую биотрансформацию в ходе процесса окислительного метаболизма с помощью CYP3A4 и глюкуронизации с помощью UGT1A9.

Количество метаболитов может снижаться или они могут испытывать гидролиза в желудочно-кишечном тракте под действием микрофлоры, благодаря чему обеспечивается реабсорбция неконъюгированного активного вещества и метаболитов (энтерогепатическая циркуляция).

Вывод. При пероральном применении среднее время полувыведения крови регорафенибу и его метаболита М-2 по данным различных исследований составляет от 20 до 30 часов. Период полувыведения метаболита М-5 составляет примерно 60 часов (от 40 до 100 часов).

Около 90% меченой изотопами дозы обнаруживали в течение 12 дней после применения, при этом почти 71% дозы выводилось с калом (47% как исходное соединение и 24% как метаболиты), а около 19% дозы выводилось с мочой в виде глюкуронидов. В равновесных условиях вывода глюкуронидов с мочой снижалось до менее 10%. Исходное соединение, проявляющееся в кале может быть продуктом распада глюкуронидов в кишечнике или результатом трансформации метаболита

М-2 (N-оксид) или неабсорбированными регорафенибом.

В желудочно-кишечном тракте под действием микрофлоры метаболит М-5 может превращаться в

М-4, обеспечивая реабсорбцию М-4 (энтерогепатическая циркуляция). М-5 окончательно выводится из организма с калом через М-4 в виде М-6 (карбоновая кислота).

Линейность / нелинейность. Системная экспозиция регорафенибу в равновесном состоянии увеличивается пропорционально дозе при применении доз до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг.

Кумуляции регорафенибу в равновесном состоянии приводит к повышению концентрации препарата в плазме крови почти в два раза, что соответствует периоду полувыведения и частоте применения лекарственного средства. В равновесном состоянии средняя пиковая концентрация регорафенибу достигает около 3,9 мг / л (8,1 мкмоль) после перорального применения 160 мг регорафенибу, а отношение пиковой средней концентрации в плазме крови до минимальной составляет менее 2.

Оба метаболита, М-2 и М-5, проявляют нелинейный характер кумуляции, что может быть обусловлено энтеропеченочной рециркуляцией или насыщением пути UGT1A9. Несмотря на то, что концентрации в плазме крови М-2 и М-5 после однократной дозы регорафенибу значительно ниже, чем концентрации исходного соединения, в равновесном состоянии плазменные концентрации М-2 и М-5 аналогичны концентрациям регорафенибу.

Печеночная недостаточность. Экспозиция регорафенибу и его метаболитов M-2 и M-5 походит у пациентов с незначительным нарушением функции печени (класс A по классификации Чайлда - Пью) и у пациентов с сохраненной печеночной функции. Ограниченные данные по пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по классификации Чайлда - Пью) показали схожую экспозицию по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, которые принимали дозу регорафенибу 100 мг. Применение регорафенибу у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучались. Регорафениб выводится преимущественно печенью, экспозиция может повышаться у пациентов с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Доступные клинические данные и данные фармакокинетического моделирования, основанные на физиологических показателях, показали схожую экспозицию в стабильном состоянии для регорафенибу и его метаболитов M-2 и M-5 у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Фармакокинетику регорафенибу не исследовалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью терминальной стадией заболевания почек. Однако данные фармакокинетического моделирования, основанные на физиологических показателях, не предусматривают релевантных изменений экспозиции в таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста. В рамках исследуемого возрастного диапазона (29-85 лет) не выявлено никакого влияния возраста на фармакокинетику регорафенибу.

Пол. Пол не влияет на фармакокинетику регорафенибу.

Межэтнические различия. Экспозиция регорафенибу у представителей монголоидной расы (китайцы, японцы, корейцы) и представителей европеоидной расы не отличается.

Кардиоелектрофизиология / удлинение интервала QT. В специальном исследовании интервала QT с участием мужчин и женщин, больных раком, не обнаружено никаких признаков удлинение QTc после применения 160 мг регорафенибу в равновесном состоянии.

Показания

Стивар® показан для лечения взрослых пациентов с:

  • метастатическим колоректальным раком (КРР), предварительно получавших лечения или которые не подходят для такого лечения, включая фторпиримидин, анти-VEGF и анти-EGFR терапию;
  • неоперабельными или метастатическим Гастроинтестинальная стромальных опухолями (ГИСП), прогрессирующие на терапии иматинибом и сунитиниб или в случае непереносимости такой терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Особые меры безопасности

Данное лекарственное средство может представлять опасность для окружающей среды.

Любой неиспользованный препарат или остатки следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы CYРЗА4 и UGT1A9 / индукторы CYРЗА4

По данным in vitro, регорафениб метаболизируется цитохромом CYРЗА4 и уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы UGT 1A9.

При применении кетоконазола (400 мг в течение 18 дней) - мощного ингибитора CYP3A4 - вместе с одноразовой дозой регорафенибу (160 мг на 5-е сутки) отмечалось повышение средней экспозиции (AUC) регорафенибу примерно на 33% и снижение средней экспозиции активных метаболитов, М 2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил), почти на 90%. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных ингибиторов активности CYP3A4 (кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на равновесную концентрацию регорафенибу и его метаболитов не изучено.

Во время лечения регорафенибом следует избегать совместного применения сильнодействующих ингибиторов UGT1A9 (мефенаминовая кислота, дифлюнизал и нифлумова кислота), поскольку их влияние на равновесную концентрацию регорафенибу и его метаболитов не изучена.

Применение рифампицина (600 мг в течение 9 дней), мощного индуктора CYP3A4, с однократной дозой регорафенибу (160 мг на 7-е сутки) приводило к уменьшению AUC регорафенибу примерно на 50%, повышение средней экспозиции активного метаболита М-5 в 3-4 раза без изменений экспозиции активного метаболита М-2. Другие мощные индукторы CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препараты зверобоя) также могут усиливать метаболизм регорафенибу. Необходимо избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4 или рассмотреть возможность назначения альтернативных сопутствующих лекарственных средств с минимальным потенциалом к индукции CYP3A4 или без такого потенциала.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9

Данные in vitro свидетельствуют, что регорафениб и его активный метаболит М-2 подавляют глюкуронирования, что осуществляется с помощью UGT1A1 и UGT1A9, тогда как М-9 подавляет только UGT1A1 в концентрациях, получают в условиях in vivo в равновесном состоянии. При применении регорафенибу с 5-дневным интервалом до назначения иринотекана отмечалось повышение показателя AUC почти на 44% для SN-38 - субстрата UGT1A1 и активного метаболита иринотекана. Также наблюдалось повышение AUC иринотекана примерно на 28%. Это означает, что одновременное применение регорафенибу может увеличивать системную экспозицию субстратов UGT1A1 и UGT1A9.

Субстраты белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и Р-гликопротеина

Данные in vitro свидетельствуют, что регорафениб, М-2 и М-5 являются ингибиторами BCRP (значение половинной МПК (ИК 50 ) от 40 до 70 наномоль (регорафениб), 390 наномоль (метаболит М-2) и 150 наномоль (метаболит М -5)) и регорафениб и М-2 являются ингибиторами и Р-гликопротеина (значение ИК 50 около 2 мкмоль (регорафениб) и 1,5 мкмоль (метаболит М-2)) при концентрациях, достигаемых in vivo стационарного состояния. При одновременном применении регорафенибу возможно повышение концентрации в плазме крови сопутствующих субстратов BCRР, таких как метотрексат, или субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин.

Ингибиторы Р-гликопротеина и BCRP / индукторы Р-гликопротеина и BCRP

Исследования in vitro свидетельствуют, что активные метаболиты М-2 и М-5 являются субстратами Р-гликопротеина и BCRP. Ингибиторы и индукторы BCRP и Р-гликопротеина могут нарушать экспозицию М-2 и М-5. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Изоформ-селективные субстраты цитохрома

Данные in vitro указывают на то, что регорафениб является конкурентным ингибитором цитохрома CYP2C8 (значение константы замедление скорости выделения энзимов (К и) 0,6 мкмоль), CYP2C9 (значение К и 4,7 мкмоль), CYP2B6 (значение К и 5,2 мкмоль) в концентрациях, достигаемых в условиях in vivo в равновесном состоянии (максимальная концентрация в плазме крови -

8,1 мкмоль).

Ингибиторная активность in vitro в отношении CYP3A4 (значение К и - 11,1 мкмоль) и CYP2C19 (значение К и - 16,4 мкмоль) была менее выраженной.

Было проведено клиническое исследование маркерного субстрата для оценки влияния применения регорафенибу в дозе 160 мг в течение 14 дней на фармакокинетику маркерных субстратов CYP2C8 (розиглитазон), CYP2C9 (S-варфарин), CYP 2C19 (омепразол) и CYP3A4 (мидазолам).

Фармакокинетические данные указывают на то, что регорафениб может применяться одновременно с субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 и CYP2C19 без клинически значимых медикаментозных взаимодействий (см. Также раздел «Особенности применения»).

антибиотики

Профиль «концентрация-время» показывает, что регорафениб и его метаболиты могут участвовать в энтерогепатической циркуляции (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Одновременное применение антибиотиков, которые негативно влияют на микрофлору желудочно-кишечного тракта, может нарушать энтерогепатическую циркуляцию регорафенибу и приводить к снижению экспозиции регорафенибу. Клиническая значимость таких потенциальных взаимодействий неизвестна, но их результатом может стать ослабление эффективности регорафенибу.

Секвестранты желчных кислот

Регорафениб, М-2 и М-5 достоверно участвуют в энтерогепатической циркуляции (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин и холестагель, могут взаимодействовать с регорафенибом с образованием нерастворимых комплексов, способных влиять на абсорбцию (или реабсорбцию), что в итоге может привести к снижению экспозиции. Клиническая значимость таких потенциальных взаимодействий неизвестна, но их результатом может стать ослабление эффективности регорафенибу.

Особенности применения

Влияние на гепатобилиарную систему

У пациентов, получавших лечение препаратом Стивар®, часто отмечались отклонения от нормы показателей печеночных проб (АлАТ (АЛТ), аспартатамино-трансферазы (АСТ) и билирубина). У некоторых больных наблюдались о серьезных изменениях показателей функциональных проб печени (3-4-й степени) и нарушения функции печени с клиническими проявлениями (в том числе с летальным исходом) (см. Раздел «Побочные реакции»).

В ходе клинических исследований наблюдалась более высокая частота тяжелых отклонений от нормы лабораторных показателей функции печени и печеночной дисфункции у пациентов монголоидной расы (особенно у японцев), получавших терапию препаратом Стивар® по сравнению с пациентами европеоидной расы (см. Раздел «Способ применения и дозы» ).

До начала лечения препаратом Стивар® необходим контроль показателей работы печени (АЛТ, АСТ и билирубин) и мониторинг их как минимум раз в две недели в течение двух первых месяцев лечения. В дальнейшем необходимо контролировать указанные показатели как минимум 1 раз в месяц и при наличии для этого клинических показаний.

Регорафениб - ингибитор уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (UGT) 1A1 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с синдромом Жильбера может развиваться слабая, косвенная (неконъюгированного) гипербилирубинемия.

Если у пациентов отмечено ухудшение показателей функциональных проб печени (например, постгепатитный холестаз или прогрессирования заболевания), что считается связанным с лечением Стивар® (т.е. когда другие причины такого ухудшения не очевидны), необходимо соблюдать рекомендации по модификации доз и контроля, изложенных в таблице 4 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Регорафениб выводится из организма преимущественно печенью.

У пациентов с печеночной недостаточностью слабой или умеренной степени тяжести рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг общих показателей безопасности (см. Также разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»). Не рекомендуется применять препарат Стивар® пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд - Пью), поскольку в этой категории пациентов применение препарата Стивар® не изучали и возможное повышение экспозиции у этих пациентов.

Пациенты, имеющие опухоли с мутациями KRAS

У пациентов, которые имеют опухоли с мутациями KRAS, отмечали существенное улучшение показателей выживаемости без прогрессии (ВБП), однако был зафиксирован ниже в числовом эквиваленте влияние на общую выживаемость (ОВ) (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

кровотечения

Препарат Стивар® приводил к повышению частоты кровотечений, некоторые из которых оказались летальными (см. Раздел «Побочные реакции»). У пациентов со склонностью к кровотечениям и у пациентов, получающих антикоагулянты (варфарин и фенпрокумон) или другие сопутствующие лекарственные средства, повышающие риск развития кровотечений, следует контролировать показатели формулы крови и коагуляции. При возникновении тяжелого кровотечения, что требует немедленного медицинского вмешательства, целесообразно временно приостановить терапию препаратом Стивар®.

Ишемия и инфаркт миокарда

Препарат Стивар® ассоциировался с увеличением частоты развития ишемии и инфаркта миокарда (см. Раздел «Побочные реакции»). С клинических исследований были исключены пациенты с нестабильной стенокардией, стенокардией, возникшей впервые (в течение 3 месяцев после начала терапии препаратом Стивар®), недавно перенесенным инфарктом миокарда (в течение 6 месяцев после начала лечения Стивар®) и больные с сердечной недостаточностью ИИ функционального класса или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).

У пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе необходимо отслеживать клинические признаки ишемии миокарда. При развитии ишемии и / или инфаркта миокарда рекомендуется приостановить терапию препаратом Стивар® к нормализации состояния пациента. Решение о возобновлении приема препарата Стивар® необходимо принимать, тщательно взвесив потенциальную пользу и риски для каждого пациента. В случае отсутствия положительной динамики состояния пациента препарат Стивар® следует отменить до конца.

Синдром оборотной задней энцефалопатии (Созе)

Сообщалось о случаях Созе в связи с лечением Стивар® (см. Раздел «Побочные реакции»). Симптомы Созе включают судороги, головная боль, изменения психического состояния, расстройства зрения или пробковую слепоту, сопровождающиеся / не сопровождаются артериальной гипертензией. Диагноз Созе должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга. У пациентов с Созе рекомендуется прекратить лечение препаратом Стивар® и контроль артериальной гипертензии и поддерживающую терапию по поводу других симптомов.

Перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы

У пациентов, получавших лечение препаратом Стивар®, наблюдались перфорации желудочно-кишечного тракта (включая летальные исходы) и свищи (см. Раздел «Побочные реакции»). Также известно, что эти явления являются частыми осложнениями интраабдоминальная злокачественных опухолей. Рекомендуется окончательно прекратить применение препарата Стивар® пациентам с перфорацией желудочно-кишечного тракта или фистулами.

артериальная гипертензия

Применение препарата Стивар® ассоциировалось с повышением частоты развития артериальной гипертензии (см. Раздел «Побочные реакции»). Перед началом терапии препаратом Стивар® необходимо обеспечить контроль артериального давления. Рекомендуется осуществлять мониторинг артериального давления и проводить лечение гипертензии соответствии со стандартами ведения пациентов с соответствующей патологией. В случае тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, сохраняется несмотря на принятые соответствующие медицинские мероприятия, врачу необходимо принять решение о прекращении лечения или уменьшения дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»). В случае гипертонического криза терапию препаратом Стивар® прекращают.

Осложнения при заживлении ран

Поскольку лекарственные средства с антиангиогенная свойствами могут подавлять или нарушать процесс заживления ран у пациентов, которым запланировано проведение крупных хирургических вмешательств, рекомендуется временно прекратить терапию препаратом Стивар®. Решение о возобновлении лечения Стивар® после проведения больших хирургических вмешательств необходимо принимать, исходя из клинической оценки процесса заживления раны.

кожная токсичность

К наиболее частым побочных реакций со стороны кожи, отмеченных при применении препарата Стивар®, принадлежат ладонно-подошвенный синдром (ГНС), или синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ДПЭ) и сыпь (см. Раздел «Побочные реакции»). В ходе клинических исследований наблюдалась более высокая частота ДПС / ДПЭ у пациентов монголоидной расы (особенно у японцев), получавших терапию препаратом Стивар® по сравнению с пациентами европеоидной расы (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Меры по предупреждению ДПС включают контроль пузырьков и использования прокладок в обуви и перчаток для уменьшения давления на подошвы и ладони. Лечение ГНС может включать применение кератолитических кремов (например, нанесение небольшого количества крема на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксикислоты только на пораженные участки) и увлажняющих кремов (густое нанесения) с целью облегчения симптомов. Может быть целесообразным снижение дозы и / или временном прекращении лечения Стивар®, а в случаях тяжелой или устойчивой токсичности - полная отмена препарата Стивар® (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Отклонение от нормы лабораторных биохимических показателей и параметров метаболизма

Применение препарата Стивар® ассоциировалось с увеличением частоты случаев нарушений электролитного баланса крови (в том числе гипофосфатемией, гипокальциемией, гипонатриемией и гипокалиемией) и метаболическими расстройствами (в том числе с повышением уровня тиреотропного гормона (ТТГ), липазы и амилазы). Обычно отклонения от нормы незначительны или умеренными, не ассоциируются с клиническими проявлениями и не требуют прекращения терапии или снижение дозы. Во время лечения Стивар® рекомендуется контролировать биохимические и метаболические параметры и, при необходимости, проводить надлежащую заместительную терапию в соответствии со стандартами ведения пациентов с соответствующей патологией. В случае устойчивых или рецидивных отклонений от нормы следует рассмотреть необходимость временного прекращения терапии, снижение дозы или полной отмены препарата Стивар® (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Важные данные по некоторым компонентам препарата

Каждая суточная доза составляет 160 мг, содержит 2,427 ммоль (или 55,8 мг) натрия. Это должны учитывать пациенты, которые находятся на диете с контролируемым потреблением натрия.

Каждая суточная доза составляет 160 мг, содержит 1,68 мг лецитина (полученного из сои).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы, что регорафениб может оказывать вредное воздействие на плод. Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и 8 недель после завершения курса лечения.

Беременность. Нет данных по применению препарата Стивар® беременным женщинам. В случае применения беременной женщиной регорафениб может вредно воздействовать на плод. В ходе исследований на животных было выявлено репродуктивной токсичности (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Препарат Стивар® не следует применять во время беременности, кроме случаев крайней необходимости после тщательной оценки соотношения польза для матери / риск для плода.

Лактация. Неизвестно, попадает регорафениб или его метаболиты в грудное молоко. Установлено, что регорафениб и его метаболиты попадают в молоко животных. Нельзя исключать риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании. Регорафениб может нарушать рост и развитие младенца (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Во время лечения Стивар® необходимо прекратить грудное вскармливание.

Фертильность. Данных о влиянии препарата Стивар® на фертильность человека нет. Результаты исследований на животных показывают, что регорафениб может негативно повлиять на фертильность у мужчин и женщин (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не было проведено исследований по способности препарата Стивар® влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Если во время лечения Стивар® у пациентов отмечаются симптомы, нарушающих их способность концентрировать внимание и негативно влияют на скорость реакции, до исчезновения симптомов рекомендуется избегать управления автотранспортом или механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение должны проводить врачи, имеющие опыт проведения противоопухолевой терапии.

дозировка

Рекомендуемая доза составляет 160 мг регорафенибу (4 таблетки по 40 мг), которые применяют 1 раз в день в течение 3 недель с последующим перерывом в лечении продолжительностью 1 неделя. указанный

4-недельный период считается курсом лечения.

В случае пропуска приема дозы, ее следует принять сразу, как только пациент вспомнит об этом. Пациенту не следует принимать двойную дозу в течение одного дня, чтобы компенсировать пропущенную дозу. В случае рвоты после применения регорафенибу пациент не должен принимать дополнительные таблетки.

Рекомендовано продолжать лечение, пока сохраняется клиническая польза от применения препарата или пока не возникнут явления клинически неприемлемой токсичности (см. Раздел «Особенности применения»).

коррекция дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости, может потребоваться временное прерывание терапии и / или уменьшения дозы. Изменение дозы нужно осуществлять постепенно, на 40 мг (1 таблетка).

Минимальная рекомендованная суточная доза составляет 80 мг. Максимальная суточная доза - 160 мг.

Рекомендуемая коррекция доз и меры в случае развития ДПС / ДПЭ изложены в Таблице 3.

Таблица 3. Рекомендуемые изменения дозы и меры при ГНС

Степень кожной токсичности
эпизод
Рекомендуемые изменения дозы и мероприятия
1-я ступень
Любой
Продолжить применение выбранной дозы и немедленно начать поддерживающую терапию для уменьшения симптомов.
2-я ступень
впервые
Уменьшить дозу на 40 мг (1 таблетка) и немедленно начать поддерживающую терапию.
При отсутствии улучшения после снижения дозы приостановить лечение по крайней мере на 7 дней, пока токсичность не снизится до
0-1-й степени.
Отсутствие улучшения в течение 7 дней или 2-й эпизод
Прекратить лечение, пока токсичность не снизится до 0-1-й степени.
При восстановлении терапии снизить дозу на 40 мг (1 таблетка).
Допускается дальнейшее повышение дозы по решению врача.
3-й эпизод
Прекратить лечение, пока токсичность не снизится до 0-1-й степени.
При восстановлении терапии снизить дозу на 40 мг (1 таблетка).
Допускается дальнейшее повышение дозы по решению врача.
4-й эпизод
Полностью отменить терапию препаратом Стивар®.
3-я степень
впервые
Немедленно начать пидтримувальнуу терапию.
Приостановить лечение по крайней мере на 7 дней до снижения токсичности до 0-1 степени.
При восстановлении терапии снизить дозу на 40 мг (1 таблетка).
Допускается дальнейшее повышение дозы по решению врача.
2-й эпизод
Немедленно начать пидтримувальнуу терапию.
Приостановить лечение по крайней мере на 7 дней до снижения токсичности до 0-1 степени.
При восстановлении терапии снизить дозу на 40 мг (1 таблетка).
3-й эпизод
Полностью отменить терапию препаратом Стивар®.

Рекомендуемые мероприятия и порядок изменения дозы при ухудшении показателей функциональных проб печени, считается заключенным с терапией препаратом Стивар®, приведены в таблице 4 (см. Также раздел «Особенности применения»).

Таблица 4. Рекомендуемые мероприятия и изменения дозы в случае отклонения от нормы показателей функциональных проб печени, что связано с лечением

Отмечено увеличение АЛТ и / или АСТ
эпизод
Рекомендуемые мероприятия и изменения дозы
Превышение верхней границы нормы в ≤ 5 раз (максимум 2-я степень)
Любой
Продолжить лечение препаратом Стивар®.
Контролировать показатели функции печени еженедельно, пока уровень трансаминаз НЕ БУДЕТ превышать верхнюю границу нормы в
Превышение верхней границы нормы в> 5 раз, но ≤20 раз (3-я степень)
1-й
Приостановить лечения Стивар®.
Контролировать показатели функции печени еженедельно, пока уровень трансаминаз НЕ БУДЕТ превышать верхнюю границу нормы в
Восстановление лечения: если потенциальная польза превышает риск гепатотоксичности, восстановить терапию препаратом Стивар®, уменьшить дозу на 40 мг
(1 таблетка) и контролировать показатели функции печени еженедельно на протяжении 4 недель.
повторный
Полностью отменить терапию препаратом Стивар®.
 
Превышение верхней границы нормы в> 20 раз
(4-я степень)
Любой
Полностью отменить терапию препаратом Стивар®.
Превышение верхней границы нормы в> 3 раза (2-я степень или выше) с одновременным превышением верхней границы нормы для билирубина в> 2 раза
Любой
Полностью отменить терапию препаратом Стивар®.
Контролировать показатели функции печени еженедельно до их улучшения или возврат к исходным значениям.
Исключение: для пациентов с синдромом Жильбера, в которых повышается уровень трансаминаз, применяются вышеуказанные рекомендации относительно соответствующего отмеченного увеличение АЛТ и / или АСТ.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Регорафениб выводится из организма преимущественно через печень.

В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий по экспозиции, безопасности или эффективности применения препарата между пациентами с незначительными нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлд - Пью) и больными с нормальной функцией печени. Пациенты с незначительными нарушениями функции печени не требуется коррекции доз. Из-за ограниченности данных по пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд - Пью) нельзя предоставить рекомендаций по коррекции доз. Рекомендуется обеспечить тщательный контроль показателей общей безопасности для таких пациентов (см. Разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Препарат Стивар® не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд - Пью), поскольку он не исследовался в этой категории пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий по экспозиции, безопасности или эффективности применения препарата между пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ): 60-89 мл / мин / 1,7Зм 2 ) и у пациентов с нормальной функцией почек .

Ограниченные данные фармакокинетических исследований свидетельствуют об отсутствии разницы в экспозиции у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (расчетная СКФ

30-59 мл / мин / 1,7Зм 2 ). Пациенты с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не нуждаются в коррекции дозы (см. Также раздел «Фармакологические свойства»). Отсутствуют клинические данные о больных с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная СКФ 2 ).

Пациенты пожилого возраста

В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий по экспозиции, безопасности или эффективности применения препарата у пациентов пожилого возраста (от 65 лет) и молодых пациентов (см. Также раздел «Фармакологические свойства»).

Пол

В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий по экспозиции, безопасности или эффективности применения препарата между пациентами мужского и женского пола. Коррекция дозы в зависимости от половой принадлежности не требуется (см. Также раздел «Фармакологические свойства»).

межэтнические различия

В клинических исследованиях не отмечено существенных различий по экспозиции, безопасности или эффективности применения препарата между пациентами, которые принадлежат к различным этническим группам.

У пациентов монголоидной расы, получавших терапию препаратом Стивар®, наблюдалась более высокая частота ДПС / ДПЭ, тяжелых отклонений от нормы лабораторных показателей функции печени и печеночной дисфункции (особенно у японцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы. Пациенты монголоидной расы, получавших терапию препаратом Стивар® в ходе клинических исследований были преимущественно из Восточной Азии (≈ 90%). Данные по применению регорафенибу пациентам негроидной расы ограничены.

Коррекция дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

способ применения

Препарат Стивар® предназначен для перорального применения.

Препарат применяют в одно и то же время каждый день. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой, после приема легкой пищи, содержащей менее 30% жиров. Примером легкой (нежирной) пищи есть одна порция хлопьев (около 30 г), 1 стакан обезжиренного молока, 1 тост с джемом, 1 стакан яблочного сока, 1 чашка кофе или чая.

Дети.

Препарат Стивар® не применялся в педиатрии по показаниям метастатическим колоректальным раком.

Безопасность и эффективность регорафенибу для пациентов в возрасте до 18 лет при применении по показаниям гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСП) не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Передозировка

Самая высокая доза Стивар®, которую изучали в клинических условиях, составляла 220 мг в день. На фоне этой дозы чаще отмечали такие побочные реакции, как кожные реакции, дисфония, диарея, воспаление слизистых оболочек, сухость во рту, снижение аппетита, артериальная гипертензия и утомляемость.

Специфический антидот препарата Стивар® отсутствует. При подозрении на передозировку необходимо немедленно прекратить применение препарата Стивар® начать симптоматическое лечение и тщательно контролировать состояние пациента до его стабилизации.

Побочные реакции

Общий профиль безопасности препарата Стивар® базируется на данных о более 1200 пациентов, получивших лечение в ходе клинических исследований, включая данные плацебо-контролируемых исследований фазы III по участию 500 пациентов с метастатическим колоректальным раком (КРР) и 132 пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями (ГИСП ).

Наиболее тяжелыми побочными реакциями у пациентов, получавших препарат Стивар®, есть тяжелые поражения печени, кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта.

Побочными реакциями, чаще всего (≥30%) наблюдались у пациентов, принимавших препарат Стивар®, является астения / усталость; ГНС; диарея снижение аппетита / количества пищи, принимает пациент; артериальная гипертензия; дисфония и инфекции.

Побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у пациентов, получавших лечение препаратом Стивар®, приведены в Таблице 5. Они распределены по системам органов. Для описания определенной реакции и связанных состояний использовано наиболее подходящий срок MedDRA.

Побочные реакции на препарат сгруппированы по частоте их возникновения. Выделяют следующие категории: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100 до <1/10); редкие (≥1 / 1000 до <1/100) и редкие (≥1 / 10000 до <1/1000).

В рамках каждой группы побочные эффекты приведены в порядке убывания тяжести.

Таблица 5. Побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у пациентов, получавших лечение препаратом Стивар®

система органов
(MedDRA)
очень часто
частые
редкие
одиночные
Инфекции и инвазии
инфекции
 
 
 
Доброкачественные, злокачественные и новообразования с неуточненным морфологии (включая кисты и полипы)
 
 
 
кератоакантома / плоскоклеточный рак кожи
Со стороны кровеносной и лимфатической систем
тромбоцито-пения, анемия
лейкопения
 
 
Со стороны иммунной системы
 
 
реакции гиперчувствительности
 
Со стороны органов эндокринной системы
 
гипотиреоз
 
 
Нарушение обмена веществ и питания
снижение аппетита и уменьшению потребления пищи
гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия
 
 
Со стороны нервной системы
головная боль
тремор
 
синдром оборотной задней энцефалопатии (Созе)
Со стороны сердца
 
 
инфаркт миокарда, ишемия миокарда
 
Со стороны сосудов
кровотечения *, артериальная гипертензия
 
гипертонический криз
 
Респираторные расстройства, патология средостения и грудной клетки
дисфония
 
 
 
Со стороны желудочно-кишечного тракта
диарея, стоматит, тошнота, рвота,
расстройства вкусовых ощущений, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлекс, гастро-энтерит
желудочно-кишечные перфорации *, желудочно-кишечные свищи
 
Со стороны печени и желчевыводящих путей
гипербилиру-бинемия
повышение уровня трансаминаз
тяжелое поражение печени * #
 
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
ладонно-подошвенный синдром **, сыпь, алопеция
сухость кожи, эксфолиативный высыпания
повреждения ногтей, полиморфная эритема
синдром Стивенса
Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
Со стороны скелетно- мышечной системы и соединительной ткани
 
ригиднисть костно-мышечной системы
 
 
Со стороны почек и мочевыводящей системы
 
протеинурия
 
 
общие расстройства
астения / в том-люванисть, боль, лихорадка,
воспаление слизистых оболочек
 
 
 
лабораторные показатели
уменьшение массы тела
повышение уровня амилазы, повышение уровня липазы, отклонения от нормы показателей международного нормализовать ного отношения (МНО)
 
 

* Сообщалось о летальных случаях.

** По определению MedDRA - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

# Согласно критериям медикаментозного поражения печени международной экспертной рабочей группы.

Описание отдельных побочных реакций

Тяжелые медикаментозные поражения печени с летальным исходом наблюдались у 3 пациентов с более 1200 больных, получавших лечение препаратом Стивар® в ходе всех клинических исследований (0,25%). Двое пациентов имели метастазы в печень. Нарушение функции печени у таких пациентов началось в течение первых 2 месяцев лечения и характеризовалось гепатоцеллюлярной поражениями и повышением уровня трансаминаз, что был более чем в 20 раз выше верхней границы нормы, с последующим ростом уровня билирубина. Результаты биопсии печени у 2 пациентов показали гепатоцеллюлярный некроз с воспалительной инфильтрацией.

В ходе двух плацебо-контролируемых исследований фазы ИИИ общая частота кровоизлияний / эпизодов кровотечений составляла 19,3% у пациентов, получавших лечение препаратом Стивар®. Большинство случаев кровотечений, отмеченных у пациентов, получавших препарат Стивар®, были слабой или умеренной степени тяжести (1-й и 2-й степени: 16,9%), в наиболее выраженных кровотечений принадлежали носовые кровотечения (7,6%). Летальные случаи среди пациентов, получавших лечение препаратом Стивар®, случались нечасто (0,6%) и были связаны с расстройствами желудочно-кишечного тракта, дыхательной и мочеполовой систем.

В ходе двух плацебо-контролируемых исследований фазы ИИИ инфекции чаще наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Стивар®, чем у пациентов, получавших плацебо (все степени: 31,0% против 14,4%). В подавляющем большинстве инфекции у пациентов, принимавших препарат Стивар®, были слабой или умеренной степени тяжести (1-й и 2-й степени: 22,9%) и включали инфекции мочевыводящих путей (6,8%), назофарингит (4, 2%), а также грибковые инфекции с поражением слизистых оболочек и кожных покровов и грибковые инфекции системный характер (2,4%). Никаких различий между группами лечения по летальных исходов, связанных с инфекциями, не отмечено (0,6% для группы лечения Стивар® и 0,6% для плацебо-группы).

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III по участию пациентов с метастатическим КРР общая частота развития ладонно-подошвенного синдрома составила 45,2% у пациентов, получавших лечение препаратом Стивар®, и 7,1% у пациентов с плацебо-группы. В ходе плацебо-контролируемого исследования ГИСП фазы ИИИ общая частота ладонно-подошвенного синдрома составила 66,7% у пациентов, получавших препарат Стивар®, и 15,2% у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших лечение препаратом Стивар®, отмечались в течение первого курса лечения и были слабой или умеренной степени тяжести (1-й и 2-й степени: 28,6% для КРР и 44, 7% для ГИСП) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Ладонно-подошвенный синдром 3-й степени тяжести встречался с частотой 16,6% (КРР) и 22,0% (ГИСП). В обоих исследованиях общая частота развития ладонно-подошвенного синдрома (78,4% для КРР и 88,2% для ГИСП) на фоне применения препарата Стивар® была выше у пациентов монголоидной расы, чем у пациентов других рас. Частота ладонно-подошвенного синдрома 3-й степени тяжести среди пациентов монголоидной расы составляла 28,4% (КРР) и 23,5% (ГИСП).

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III по участию пациентов с КРР общая частота артериальной гипертензии составила 30,4% у пациентов, получавших лечение препаратом Стивар®, и 7,9% у пациентов, получавших плацебо. В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III по участию пациентов с ГИСП общая частота артериальной гипертензии составляла у пациентов, получавших препарат Стивар®, 59,1% и у пациентов с плацебо-группы 27,3%. В обоих исследованиях большинство случаев артериальной гипертензии у пациентов, получавших лечение препаратом Стивар®, отмечались в течение первого курса терапии и были слабой или умеренной степени тяжести (1-й и 2-й степени: 22,8% для КРР и 31,1% для ГИСП). Артериальная гипертензия 3-й степени тяжести встречалась с частотой 7,6% (КРР) и 27,3% (ГИСП). В ходе исследования с участием пациентов с ГИСП сообщалось об 1 случае развития артериальной гипертензии 4-й степени тяжести.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III, в пациентов с метастатическим КРР общая частота протеинурии, вызванной лечением составила 7,4% среди пациентов, получавших препарат Стивар®, и 2,4% у пациентов с плацебо-группы. Из всех отмеченных случаев протеинурии в 40,5% пациентов группы приема препарата Стивар®, и 66,7% пациентов в плацебо-группе показатели не восстановились до нормальных значений. В ходе плацебо-контролируемого исследования ГИСП фазы ИИИ общая частота протеинурии составила 6,8% у пациентов, получавших препарат Стивар®, и 1,5% у пациентов, получавших плацебо.

По данным всех клинических исследований, расстройства со стороны сердца (любой степени тяжести) на фоне применения препарата Стивар® встречались чаще (20,5% и 10,4%) у пациентов в возрасте от 75 лет (N = 78), чем в больных до 75 лет (N = 995).

Отклонение от нормы лабораторных показателей

Отклонение от нормы лабораторных показателей, которые наблюдались на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемых исследований фазы III, представлены в Таблице 6, 6а и 7 (см. Также раздел «Особенности применения»).

Таблица 6. Отклонение от нормы лабораторных показателей, наблюдавшихся на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III, в пациентов с метастатическим КРР (CORRECT)

лабораторный показатель
(В% от исследованных проб)
Стивар® + ПТ § (N = 500)
Плацебо + ПТ § (N = 253)
Все степени *
3-я степень *
4-я степень *
Все степени *
3-я степень *
4-я степень *
Со стороны кровеносной и лимфатической систем
Снижение уровня гемоглобина
Снижение количества тромбоцитов
Снижение числа нейтрофилов
Снижение количества лимфоцитов
 
 
 
78,5
 
40,5
 
2,8
 
54,1
 
 
 
4,7
 
2,4
 
0,6
 
9,3
 
 
 
0,6
 
0,4
 
0
 
0
 
 
 
66,3
 
16,8
 
0
 
34,4
 
 
 
2,8
 
0,4
 
0
 
3,2
 
 
 
0
 
0
 
0
 
0
Нарушение обмена веществ и расстройства питания
Снижение уровня кальция
Снижение уровня калия
Снижение уровня фосфатов
 
 
59,3
25,7
57,4
 
 
1,0
4,3
30,5
 
 
0,2
0
0,6
 
 
18,3
8,3
11,1
 
 
1,2
0,4
3,6
 
 
0
0
0
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышение уровня билирубина
Повышение уровня АСТ
Повышение уровня АЛТ
 
 
 
44,6
65,0
45,2
 
 
 
9,6
5,3
4,9
 
 
 
2,6
0,6
0,6
 
 
 
17,1
45,6
29,8
 
 
 
5,2
4,4
2,8
 
 
 
3,2
0,8
0,4
Со стороны почек и мочевыводящей системы
протеинурия
 
 
59,7
 
 
0,4
 
 
0
 
 
34,1
 
 
0,4
 
 
0
обследование
Повышение МНО **
повышение липазы
повышение амилазы
 
23,7
46,0
25,5
 
4,2
9,4
2,2
 
- #
2,0
0,4
 
16,6
18,7
16,7
 
1,6
2,8
2,0
 
- #
1,6
0,4

§ Поддерживающая терапия.

* Общие терминологические критерии побочных реакций (CTCAE), версия 3.0.

** Международное нормализованное отношение.

# Реакции 4-й степени за CTCAE, версия 3.0, не отмечены.

У пациентов, получавших терапию препаратом Стивар® в исследовании фазы ИИИ КРР (CORRECT) преимущественно (≈ 80%) с пациентами европеоидной расы, включенных в исследования, выше частота повышения уровней ферментов наблюдалась у пациентов монголоидной расы в фазе ИИИ исследования КРР (CONCUR) преимущественно (> 90%) с пациентами монголоидной расы, включенных в исследования.

Таблица 6а. Отклонение от нормы лабораторных показателей, наблюдавшихся на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III, в пациентов монголоидной расы с метастатическим КРР (CORRECT)

лабораторный показатель
(В% от исследованных проб)
Стивар® + ПТ § (N = 136)
Плацебо + ПТ § (N = 68)
Все степени *
3-я степень *
4-я степень *
Все степени *
3-я степень *
4-я степень *
Повышение уровня билирубина
Повышение уровня АСТ
Повышение уровня АЛТ
 
66,7
69,6
54,1
 
7,4
10,4
8,9
 
4,4
0,7
0,0
 
32,8
47,8
29,9
 
4,5
3,0
1,5
 
0,0
0,0
0,0

§ Поддерживающая терапия.

* Общие терминологические критерии побочных реакций (CTCAE), версия 4.0.

Таблица 7. Отклонение от нормы лабораторных показателей, наблюдавшихся на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ИИИ (двойная слепая фаза) у пациентов с ГИСП (GRID)

лабораторный показатель
(В% от исследованных проб)
Стивар® + ПТ § (N = 132)
Плацебо + ПТ § (N = 66)
Все степени *
3-я степень *
4-я степень *
Все степени *
3-я степень *
4-я степень *
Со стороны кровеносной и лимфатической систем
Снижение уровня гемоглобина
Снижение количества тромбоцитов
Снижение числа нейтрофилов
Снижение количества лимфоцитов
 
 
 
75,0
 
12,9
 
15,9
 
29,5
 
 
 
3,0
 
0,8
 
2,3
 
7,6
 
 
 
0
 
0
 
0
 
0
 
 
 
72,7
 
1,5
 
12,1
 
24,2
 
 
 
1,5
 
0
 
3,0
 
3,0
 
 
 
0
 
1,5
 
0
 
0
Нарушение обмена веществ и расстройства питания
Снижение уровня кальция
Снижение уровня калия
Снижение уровня фосфатов
 
 
16,7
20,5
54,5
 
 
1,5
3,0
19,7
 
 
0
0
1,5
 
 
4,5
3,0
3,1
 
 
0
0
1,5
 
 
0
0
0
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышение уровня билирубина
Повышение уровня АСТ
Повышение уровня АЛТ
 
 
 
33,3
58,3
39,4
 
 
 
3,0
3,0
3,8
 
 
 
0,8
0,8
0,8
 
 
 
12,1
47,0
39,4
 
 
 
1,5
3,0
1,5
 
 
 
0
0
0
Со стороны почек и мочевыводящей системы
протеинурия
 
 
38,5
 
 
1,5
 
 
-
 
 
39,0
 
 
1,7
 
 
-
обследование
Повышение МНО **
повышение липазы
 
9,3
14,4
 
1,6
0
 
-
0,8
 
12,5
4,6
 
4,7
0
 
-
0

§ Поддерживающая терапия.

* Общие терминологические критерии побочных реакций (CTCAE), версия 4.0.

** Международное нормализованное отношение.

  • Реакции 4-й степени за CTCAE, версия 4.0, не отмечены.

В ходе двух плацебо-контролируемых исследований фазы ИИИ определения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) показало превышение верхней границы нормы указанного показателя в 26,1% пациентов, принимавших препарат Стивар®, и 15,1% пациентов, получавших плацебо. В 6,9% пациентов, получавших препарат Стивар®, и у 0,7% пациентов плацебо-группы показатель ТТГ превышал верхнюю границу нормы более чем в 4 раза. Концентрации свободного трийодотиронина (T 3 свободный ) меньше нижней границы нормы отмечались в 25,6% пациентов, получавших лечение препаратом Стивар®, и в 20,9% пациентов с плацебо-группы. В 8,0% пациентов из группы, получавшей препарат Стивар®, и у 6,6% пациентов с плацебо-группы концентрации свободного тироксина (T 4 свободный ) были меньше нижней границы нормы. В общем, почти у 7% пациентов, получавших лечение препаратом Стивар®, развился гипотиреоз, требовал применения гормонозаместительной терапии.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза / риск препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемые побочные реакции.

Срок годности

3 года.

Применить таблетки в течение 7 недель после открытия флакона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ° С, в оригинальной упаковке.

После вскрытия хранить флакон плотно закрытым.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка

По 28 таблеток во флаконе, по 3 флакона в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Байер Фарма АГ, Германия /

Bayer Pharma AG, Germany.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия /

Kaiser-Wilhelm-Alee, 51368, Leverkusen Germany.

адрес аптеки
аптека
цена
кол-во
Написать отзыв

Написать отзыв

У этого товара пока нет отзывов

Заказать обратный звонок
Время звонка сегодня:
с
до
каталог товаров