действующее вещество: doxorubicin;
1 флакон содержит доксорубицина гидрохлорид 10 мг или 50 мг
Вспомогательные вещества: метилпарагидроксибензоат (Е 218), лактоза;
растворитель: вода для инъекций (для дозировки 10 мг).
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: лиофилизат в виде пористого лепешки или пористой массы красного цвета, содержится во флаконах из бесцветного стекла.
Инсектициды и репелленты средства. Цитотоксические антибиотики и родственные соединения. Код ATХ L01D B01.
Фармакодинамика.
принцип действия
Принцип действия Адрибластина связан с его способностью связываться с ДНК и подавлять синтез нуклеиновых кислот. Исследования культуры клеток показали, что антибиотик проникает внутрь клетки, непосредственно в навколоядерцевий хроматин. Наблюдается быстрое подавление синтеза нуклеиновых кислот и митотической активности, а также появление хромосомных аберраций. В исследованиях на животных доксорубицин оказался эффективным в терапии ряда опухолей.
Фармакокинетика .
Фармакокинетические исследования с внутривенным введением меченого препарата Адрибластин свидетельствуют о скором снижении концентрации лекарственного средства в плазме крови, однако выведение препарата с мочой и желчью достаточно медленным из-за быстрого распределение в тканях. Уровень выведения препарата с мочой, определенный с помощью люминесцентных методов через 5 дней, составляет примерно 5% от введенной дозы выведение препарата с желчью (основной путь) через 7 дней составляет 40-50% от введенной дозы. Нарушение функции печени приводит к более медленному выведения препарата и соответственно вызывает его накопление в плазме крови и тканях.
Адрибластин не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Адрибластин применяют для ослабления симптомов при ряде неопластических патологий, в том числе при лечении рака молочной железы, легких, мочевого пузыря, щитовидной железы и яичников; остеосаркома и саркомы мягких тканей, лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом, нейробластомы, опухоли Вильмса, острого лимфобластного лейкоза и острый миелобластный лейкемии. Адрибластин обнаруживает положительный эффект в случае поверхностного рака мочевого пузыря при интравезикальному введении препарата как после трансуретральной резекции (профилактическое лечение), так и в терапевтических целях.
Также получены положительные результаты при лечении других видов солидных опухолей, однако опыт применения препарата все еще достаточно ограничен для обоснования его особых показаний.
Гиперчувствительность к доксирубицином или другим компонентам препарата, другим антрациклинов или антрацендионами.
При внутривенном введении:
При интравезикальному введении:
Содержимое флакона находится под отрицательным давлением для уменьшения образования аэрозоля при восстановлении раствора, поэтому следует быть особенно осторожными при введении иглы. Следует избегать вдыхания аэрозоля, образующегося при восстановлении раствора.
Адрибластин вводят путем инфузии со свободным потоком раствора.
При работе с антинеопластическими средствами необходимо соблюдать следующие меры безопасности:
Доксорубицин входит в основу цитохрома P450 CYP3A4 и CYP2D6, а также P-гликопротеина (P-gp). Отмечаются клинически значимые проявления взаимодействия с ингибиторами CYP3A4, CYP2D6 и / или P-gp (например с верапамилом), что приводит к повышению концентрации и клинического эффекта доксорубицина. Концентрация доксорубицина может снижаться стимуляторами CYP3A4 (например фенобарбиталом, фенитоином, зверобоем) и симуляторами P-gp123.
Сочетание циклоспорина с доксорубицином может привести к увеличению участка под кривой «концентрация-время» как для доксорубицина, так и для доксорубицинола, вероятно, из-за снижения клиренса исходной субстанции препарата и уменьшения метаболизма доксорубицинола. По данным исследований, сочетание циклоспорина с доксорубицином повлечет более устойчивую и долговременную гематологической токсичности, чем при применении доксорубицина в качестве монотерапии. Также сообщается о случаях комы и судом при одновременном введении циклоспорина и доксорубицина.
Доксорубицин нельзя смешивать с гепарином, поскольку их химическая несовместимость может привести к преципитации.
Адрибластин применяют в сочетании с противоопухолевым химиотерапией. Аддитивный токсический эффект чаще всего оказывается проявлениями со стороны костного мозга, других кроветворных органов и желудочно-кишечного тракта (см. Раздел «Особенности применения»). Применение Адрибластина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксическими препаратами, а также совместное применение с другими кардиоактивнимы средствами (например блокаторами кальциевых каналов) требует мониторинга функции сердца на протяжении всего периода лечения.
Препараты нельзя смешивать в одном шприце.
Если до начала введения доксорубицина применяли паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и / или его метаболитов. Некоторые данные указывают на меньший рост концентраций, если доксорубицин применяется перед паклитакселом.
Повышение (21-47%) или отсутствие изменения показателя AUC доксорубицина наблюдалось при совместном применении с сорафениба в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Общие. Адрибластин следует применять исключительно под наблюдением врачей, специализирующихся в области противоопухолевой химиотерапии.
До начала применения Адрибластина пациенты должны восстановиться после острой токсичности (например, после стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекций), возникшая в результате предшествующей терапии цитотоксическими средствами.
Общий клиренс доксорубицина снижается у пациентов с ожирением.
Функция сердца. Существует риск развития острых или поздних проявлений кардиотоксичности вследствие лечения антрациклинами.
Острая кардиотоксичность. Ранняя кардиотоксичность доксорубицина заключается в основном в синусовой тахикардии и / или нарушениях на электрокардиограмме, таких как неспецифические изменения в волнах ST-T. Также наблюдается тахиаритмия, в том числе преждевременное сокращение желудочков и желудочковая тахикардия, брадикардия, а также блокада и блокада ножек пучка Гиса. Эти проявления обычно не вызывают возникновения поздней кардиотоксичности; они редко имеют клиническое значение и, в общем, не считаются причиной для прекращения лечения доксорубицином.
Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность. Поздняя кардиотоксичность обычно развивается в конце курса лечения или в течение 2-3-х месяцев после окончания лечения, однако также наблюдались и более поздние проявления в период от нескольких месяцев до нескольких лет после завершения лечения. Поздняя кардиомиопатия проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и / или признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плеврит и ритм галопа. Также было отмечено отмечены случаи, такие как перикардит / миокардит. Опасная для жизни застойная сердечная недостаточность является тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и представляет кумулятивную дозолимитирующим токсичность препарата.
Сердечную деятельность следует оценить до начала лечения доксорубицином и в дальнейшем регулярно следить за ее состоянием в ходе терапии, чтобы уменьшить риск тяжелых сердечных нарушений. Риск можно уменьшить путем регулярного мониторинга фракции выброса левого желудочка в течение курса лечения с немедленным прекращением применения препарата при первых признаках нарушения сердечной деятельности. Оптимальным количественным методом для регулярной оценки сердечной функции (оценка фракции выброса левого желудочка) является многоканальная радионуклидная ангиография или эхокардиография (ЭхоКГ). Рекомендуется провести первоначальное общее обследование сердца с помощью ЭКГ, многоканальной радионуклидной ангиографии или ЭхоКГ, особенно пациентам с наличием факторов риска повышенной кардиотоксичности. Необходимо регулярно контролировать уровень фракции выброса левого желудочка методами многоканальной радионуклидной ангиографии или ЭхоКГ, особенно в случае применения высоких кумулятивных доз антрациклинов. Регулярный контроль функции сердца с использованием указанных методик следует проводить в течение всего курса лечения.
Вероятность развития застойной сердечной недостаточности, оценивается в пределах примерно 1% - 2% при применении кумулятивной дозы 300 мг / м 2 , медленно растет с увеличением общей кумулятивной дозы до 450-550 мг / м 2 . Далее риск развития застойной сердечной недостаточности стремительно растет, а потому рекомендуется не превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг / м 2 .
Факторы риска кардиотоксичности включают активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, предыдущую или сопутствующую лучевую терапию средостения / перикардиальной области, предшествующую терапию антрациклинами или антрацендионами и одновременное применение препаратов, способных подавлять сократительную функцию сердца, или кардиотоксического препаратов (например, трастузумаб). Антрациклины, включая доксорубицин, не назначают в комплексе с другими кардиотоксическими препаратами, если не проводится мониторинг сердечной функции пациента (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В группу повышенного риска развития кардиотоксичности также относят больных, принимающих антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длительным периодом полураспада, такими как трастузумаб. Отмечается, что период полураспада трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, и может храниться в крови до 27 недель. Поэтому врачам следует, по возможности, воздерживаться от назначения терапии по применению антрациклинов в течение периода до 27 недель после отмены трастузумаба. Если антрациклины применялись до этого, рекомендуется тщательный контроль сердечной функции пациента.
Больным, которым суждено высокие кумулятивные дозы и которые имеют указанные факторы риска, следует тщательно контролировать функцию сердца. Однако, доксорубицин может привести кардиотоксический эффект даже при применении низких кумулятивных доз или в отсутствии факторов риска.
Дети .
Риск поздней кардиотоксичности при применении доксорубицина для лечения детей и подростков выше. Также выше может быть риск применения препарата для лечения женщин, чем мужчин. Для контроля за возможным развитием проявлений кардиотоксичности рекомендуется регулярный контроль функции сердца.
Возможно, токсичность доксорубицина и других антрациклинов и антраценедионами является аддитивной.
Гематологическая токсичность. Как и остальные цитотоксические препараты, доксорубицин может вызывать миелосупрессии. Поэтому до начала лечения и в течение каждого курса лечения доксорубицином следует исследовать развернутую формулу крови, включая лейкоцитарной формуле. Дозозависимая оборотная лейкопения и / или гранулоцитопения (нейтропения) является основным проявлением гематологической токсичности и частым проявлением дозообмежувальнои токсичности препарата. Лейкопения и нейтропения целом достигает минимального уровня через 10-14 дней после введения препарата нормализация количества лейкоцитов и нейтрофилов обычно наблюдается до 21 дня. Могут также наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии проявляются повышением температуры, развитием инфекций, сепсиса / септицемии, септического шока, геморрагиями, тканевой гипоксией или летальным исходом.
Вторичный лейкоз. При применении антрациклинов (в том числе доксорубицина) наблюдались случаи вторичного лейкоза с предыдущей прелейкемической фазой или без нее. Чаще всего вторичный лейкоз развивается при комплексном применении этих препаратов с ДНК-токсичными антинеопластическими средствами, в сочетании с радиотерапией, в случаях осложнений предыдущего лечения цитотоксическими средствами или в случаях повышения дозы антрациклинов. Такой лейкоз имеет латентный период от 1 до 3 лет.
Желудочно-кишечный тракт . Доксорубицин имеет эметогенные свойства. Уже в начале применения препарата могут возникать мукозит / стоматит, которые в тяжелых случаях в течение нескольких суток могут прогрессировать до язв на слизистых оболочках. В большинстве случаев эти проявления исчезают уже на 3 неделе лечения.
Функция печени. Основной путь выведения доксорубицина проходит сквозь гепатобилиарную систему. До начала и во время лечения доксорубицином следует определять уровень билирубина в сыворотке крови. Больным с повышенным уровнем билирубина присущ более медленный клиренс доксорубицина, связан с увеличением общей токсичности. Для лечения таких больных рекомендуется уменьшить дозы. В случаях тяжелого нарушения функции печени доксорубицин назначать нельзя (см. Раздел «Противопоказания»).
Реакции в месте введения. В случаях инъекции в сосуды малого диаметра или в случаях повторных инъекций в одну и ту же вену может развиваться флебосклероз. Соблюдение рекомендаций по технике введения препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы») помогает минимизировать риск флебита / тромбофлебита в месте инъекции.
Экстравазация . Экстравазация доксорубицина при инъекции может вызвать локальную боль, тяжелое поражение тканей (образование пузырьковидные высыпаний, тяжелое воспаление рыхлой клетчатки) и некроз. Если во время введения доксорубицина появляются проявления экстравазации инфузию следует немедленно прекратить.
Синдром лизиса опухоли . Доксорубицин может привести гиперурикемией как результат экстенсивного пуринового катаболизма, что сопровождает быстрый медикаментозно индуцированный лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли). После начала лечения следует контролировать уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина в сыворотке крови. Чтобы предупредить развитие гиперурикемии и минимизировать возможные осложнения при синдроме лизиса опухоли, рекомендуется проведение гидратации, алкализации мочи и профилактическое применение аллопуринола.
Иммуносупрессивные эффекты / Повышенная чувствительность к инфекциям. Введение живых или атенуйованих живых вакцин пациентам с ослабленным иммунитетом вследствие применения хиомиопрепаратив, в том числе доксорубицина, может привести к развитию тяжелых или даже летальных инфекций. Пациентам, которым суждено доксорубицин, следует избегать прививок живыми вакцинами. Разрешается вводить убитые и инактивированные вакцины, однако реакция на прививку может быть ослаблена.
Др. Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых препаратов. Наблюдались случаи усиления проявлений цистита, индуцированного циклофосфамидом, а также усиление гепатотоксического действия 6-меркаптопурину. Также отмечается токсическое воздействие лучевой терапии на миокард, слизистую оболочку, кожу и печень.
Как и в случае других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда могут возникать тромбофлебиты и тромбоэмболии (в том числе летальные), включая эмболии легочных сосудов.
Интравезикальне введение
Особую осторожность требует лечения Адрибластин при интравезикальному введении. Интравезикальне введение доксорубицина может вызвать симптомы химического цистита (а именно: дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спазм мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам при катетеризации, таким как обструкция уретры вследствие разрастания опухоли. При вводе медикаментозного раствора и сразу после его удаления из мочевого пузыря рекомендуется провести тщательное промывание периуретральнои зоны.
Как и большинство противоопухолевых и иммуносупрессивных средств лечения, в особых экспериментальных исследованиях на животных препарат обнаружил канцерогенными свойствами.
Препарат может оказывать мочи красного цвета в течение 1-2 дней после применения.
У пациентов с острым нелимфоцитарним лейкозом, которые проходят курс полихимиотерапии, включая доксорубицин и цитарабин, в течение трех дней, могут наблюдаться язвы или некроз толстой кишки. Эти проявления могут привести к летальному исходу в результате геморрагии и интеркуррентных инфекций.
Важная информация о некоторых составляющие вещества.
Адрибластин содержит метилпарагидрооксибензоат, что может вызвать аллергические реакции (немедленные или отсроченные), в частности, бронхоспазм.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Репродуктивная функция.
Применение препарата Адрибластин у женщин может привести к бесплодию время лечения препаратом. Адрибластин может вызвать аменорею. Овуляция и менструация восстанавливаются после окончания курса лечения, однако может наблюдаться преждевременная менопауза.
У мужчин доксорубицин может выявлять мутагенное действие и повреждать хромосомы в сперматозоидах. Олигоспермия или азооспермия могут приобретать постоянный характер; однако иногда, через несколько лет после завершения лечения, показатели спермограммы могут возвращаться к норме. Мужчинам, которые получают лечение доксорубицином, следует использовать эффективные методы контрацепции.
беременность
In vivo и in vitro исследования показали потенциальную эмбриотоксичность доксорубицина.
Применение доксорубицина у беременных может нанести вред плоду. Женщин, которые начинают лечение доксирубицином во время беременности или у которых беременность наступает на фоне лечения, следует предупреждать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения.
Период кормления грудью.
Доксорубицин выводится в грудное молоко (см. Раздел «Фармакокинетические свойства»). Женщинам следует воздерживаться от кормления грудью во время лечения доксорубицином.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами .
Влияние доксорубицина на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не установлено.
дозировка
Введение. При применении Адрибластина как антибластических монотерапии взрослым рекомендуемая доза составляет 60-75 мг / м 2 поверхности тела. Препарат применяют путем внутривенной инфузии с 21-дневным интервалом учитывая состояние крови и костного мозга пациента. Ниже доза (60 мг / м 2 ) рекомендована пациентам с пониженным резервом мозга в пожилом возрасте или в результате предыдущего лечения или опухолевой инфильтрации костного мозга. Дозу 60-75 мг / м 2 можно вводить в виде разовой дозы или разделить на 2-3 ежедневных введения. Для применения препарата у детей рекомендуется вводить альтернативную дозу 30 мг / м 2 / сут в течение 3-х дней подряд; повторять курс через каждые 4 недели. Суммарная доза Адрибластин при внутривенном введении не должна превышать 550 мг / м 2 поверхности тела независимо от схемы применения (см. Раздел «Особенности применения»). В настоящее время Адрибластин также широко применяют в полихимиотерапии в обычных дозах 25-50 мг / м 2 каждые 3-4 недели в сочетании с другими миелосупрессивными средствами и в дозах 60-75 мг / м 2 в сочетании с другими миелодепресивнимы средствами. Рекомендуется уменьшать дозу пациентам с нарушениями функции печени, чтобы предупредить увеличение общей токсичности. Как правило, в случае увеличения уровня билирубина в 1,2-3 мг / 100 мл и содержание бромосульфонфталеину (BSP) на уровне 9-15% рекомендуется вводить ½ стандартной дозы Адрибластин. В случае еще более высокого уровня билирубинемии рекомендуется вводить ¼ стандартной дозы. Нет необходимости менять рекомендованную дозу препарата при применении у пациентов с нарушениями функции почек средней тяжести из-за низкой выведение препарата Адрибластин с мочой.
Интравезикальне введения. Рекомендуемая доза для внешнего интравезикального применения составляет 30-50 мг инстилляцию с интервалом от 1 недели до 1 месяца. Продолжительность лечения определяет врач индивидуально, в зависимости от цели применения (профилактика или лечение).
Ограничения по внутривенного лечения Адрибластин не распространяются на интравезикальне применения, поскольку абсорбция препарата и его поступления в кровоток чрезвычайно низкие.
способ применения
Введение. Адрибластин бездействует при пероральном применении, его можно вводить внутримышечно или интратекально. Препарат применяют внутривенно и, в случае местного лечения опухоли путем медленной инфузии или для местного интравезикального лечения через катетер. Адрибластин полностью и быстро растворяется в воде и стерильном 0,9% растворе натрия хлорида. Лучше использовать последний, поскольку это позволит получить изотонический раствор, обычно лучше переносится. Внутривенно препарат следует вводить в течение 5-10 минут путем инфузии со свободным потоком стерильного 0,9% раствора натрия хлорида. При этом нужно убедиться в правильности введения иглы в вену. Данный метод снижает риск утечки препарата и обеспечивает промывание вены в конце ввода. Также этот метод сводит к минимуму риск тромбоза или перивенозной екстравазии, что может привести к воспалению рыхлой клетчатки или некроза. При инъекции в сосуды малого диаметра или в случаях повторных инъекций в одну и ту же вену может развиваться флебосклероз.
Перед применением содержимое флакона необходимо восстановить водой для инъекций или 0,9% раствором хлорида натрия. Для восстановления флакона с содержанием 10 мг достаточно 5 мл воды для инъекций или натрия хлорида для инъекций, для восстановления 50 мг 25 мл указанных растворов.
После добавления растворителя содержимое флакона осторожно встряхивают, не переворачивая, флакон, в течение 30 секунд.
С микробиологической точки зрения восстановлен раствор следует использовать немедленно. При невозможности немедленного применения, раствор необходимо использовать в течение 24 часов в условиях хранения при температуре 2-8 ° С.
При хранении раствора для инфузий в холодильнике препарат может желатинизироваться. Восстановление консистенции происходит через 2-4 часа в условиях комнатной температуры (не выше 25 ° С) и покачивания флакона с раствором.
Интравезикальне введения. Интравезикальне введение не назначают при пролиферирующих опухолях, проникающих в мышечный слой стенок мочевого пузыря.
При интравезикальному применении рекомендуется вводить препарат в концентрации 1 мг / мл. Препарат следует вводить через катетер и оставлять в мочевом пузыре на 1-2 часа. После инфузии пациента следует перевернуть для увеличения площади действия раствора на мочевой пузырь и слизистую оболочку мочевого пузыря. Чтобы избежать нежелательного разведения препарата мочой, пациентов следует предупредить, чтобы они не употребляли жидкость в течение 12:00 до инфузии и випорожнилися после окончания инфузии.
Препарат применяют с рождения. У детей и подростков выше риск возникновения проявлений удаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина.
Острая передозировка доксорубицина может привести к тяжелой угнетение функции костного мозга (в частности лейкопении и тромбоцитопении), гастроинтестинальных токсических эффектов (мукозит) и острого поражения сердечной мышцы.
Основными побочными проявлениями является угнетение костного мозга и кардиотоксичность (см. Раздел «Особенности применения»).
Частым побочным эффектом встречается в 86% случаев, является алопеция. У мужчин лечения сопровождается прекращением роста бороды и усов, однако после прекращения терапии рост волос восстанавливается.
Примерно через 5-10 дней после начала лечения может возникнуть стоматит. Болезнь проявляется в виде болезненных эрозий, расположенных на боковых краях языка и слизистой под языком. Частота и степень тяжести выше в схемах дозирования, по которым Адрибластин вводят 3 дня подряд.
При интравезикулярному введении могут возникать гематурия, жжение в области мочевого пузыря и при мочеиспускании, дизурия, затрудненное мочеиспускание и поллакиурия. Их проявления обычно короткие и средней тяжести.
Екстравазия препарата Адрибластин при введении может вызвать тяжелые повреждения тканей и даже некроз. Флебосклероз, в частности, отмечается при введении препарата в сосуды малого диаметра или в случаях повторных инъекций в одну и ту же вену (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Ниже представлена классификация нежелательных реакций, возникающих в связи с применением доксорубицина, по классам пораженных органов (MedDRA) и частотой: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 до ≤l / 100), редко (от ≥1 / 10000 до ≤1 / 1000), очень редко (≤1 / 10000), неизвестно (невозможно оценить, исходя из имеющихся данных).
4 года.
Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.
Доксорубицин не следует смешивать с гепарином, поскольку их химическая несовместимость может привести к преципитации.
Доксорубицин не следует смешивать с фторурацилом (например, в том же инфузионном мешке для введения или Y-образном порта катетера), поскольку было заявлено, что эти препараты несовместимы из-за возможного образования осадка. Если необходима сопутствующая терапия доксорубицином и фторурацилом, рекомендуется промывать катетер после применения этих препаратов.
По 1 флакону с лиофилизат (10 мг) в комплекте с 1 ампулой растворителя по 5 мл (вода для инъекций) в картонной коробке по 1 флакону с лиофилизат (50 мг) в картонной коробке.
По рецепту.
Актавис Италия, С.п.А. / Actavis Italy SpA
Виа Пастер, 10 - 20014 Нервиано (Милан), Италия / Via Pasteur, 10 - 20014 Nerviano (MIT), Italy.
Людям с нарушением зрения 