действующее вещество: zoledronic acid;
100 мл раствора содержит 5 мг золедроновой кислоты (безводной), что соответствует 5,33 мг золедроновой кислоты моногидрата;
вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия, вода для инъекций.
Раствор для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.
Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ M05B A08.
Фармакодинамика.
Механизм действия . Золендроновая кислота относится к классу азотсодержащих бисфосфонатов и действует прежде всего на кости. Она является ингибитором опосредованной остеокластов резорбции костной ткани.
Фармакодинамические эффекты.
Селективное действие бисфосфонатов на кости обусловлена их высоким сродством к минерализованной костной тканью. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокластов является фермент фарнезилпирофосфатсинтаза. Долгая продолжительность действия золедроновой кислоты обусловлена ее высоким сродством связывания с активным центром фарнезилпирофосфатсинтазы и сильной сродством к связыванию с костными минералами.
Лечение Акласты быстро уменьшает интенсивность метаболизма в костной ткани от повышенных в постклимактерическом периоде уровней с низкой точкой для маркеров ресорбции на 7 сутки и до маркеров формации на 12 неделю. После этого уровень маркеров состояния костной ткани устанавливался в пределах диапазона, наблюдавшегося до менопаузы. Не наблюдалось прогрессирующему снижению уровня маркеров метаболизма в костной ткани при введении повторных ежегодных доз.
Клиническая эффективность лечения постменопаузного остеопороза
Эффективность и безопасность Акласты в дозе 5 мг 1 раз в год в течение 3 лет подряд были доведены для женщин в периоде постменопаузы (7736 женщин в возрасте 65-89 лет) с такими показателями: Т-показатель минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в области шейки бедра ≤ 1,5 и по крайней мере один перелом позвонка средней тяжести или два легких; Т-показатель МПКТ шейки бедра ≤ -2,5 с признаками перелома позвонка или без. 85% пациенток ранее никогда не принимали бисфосфонаты. Женщины, которые проходили оценивания по частоте переломов позвонков, не получали одновременной терапии по поводу остеопороза, применение которой разрешалось у женщин, включенных в оценке переломов бедра и всех клинически выраженных переломов. Одновременная терапия по поводу остеопороза включала: кальцитонин, ралоксифен, тамоксифен, гормональную заместительную терапию, тиболон; другие бисфосфонаты были исключены. Все женщины дополнительно получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 400 до 1200 МЕ витамина D в сутки.
Влияние на морфометрические переломы позвонков
Лечение Акласты статистически значимое уменьшало частоту одного или нескольких новых переломов позвонков в течение трех лет во временной точке уже через год (см. Таблицу 1).
Таблица 1
Резюме данных по эффективности в отношении переломов позвонков через 12, 24 и 36 месяцев
** P <0,0001
У пациентов старше 75 лет, которые получали лечение Акласты, снизился риск переломов позвонков на 60% по сравнению с пациентами группы плацебо (р <0,0001).
Влияние на переломы бедра
Доказано устойчивый эффект Акласты течение 3 лет, обусловил уменьшение риска переломов бедра на 41% (95% ДИ, 17% до 58%). Частота переломов бедра составляла 1,44% у пациентов, получавших Акласту по сравнению с 2,49% среди пациентов, получавших плацебо. Уменьшение риска составило 51% у пациентов, ранее никогда не принимали бисфосфонаты, и 42% у пациентов, которым разрешался одновременный прием терапии по поводу остеопороза.
Влияние на клинически выраженные переломы
Все клинически выраженные переломы диагностировались на основе рентгенографии и / или клинических данных. Резюме результатов представлено в таблице 2.
Таблица 2
Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов в течение 3 лет
* P <0,001, ** p <0,0001
(1) За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа.
(2) Включая клинически выраженные переломы грудной клетки и поясничных позвонков.
Влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ)
На фоне лечения Акласты наблюдалось статистически значимое повышение МПКТ поясничных позвонков, костей бедра и дистального отдела лучевой кости относительно лечения плацебо во всех временных точках (6, 12, 24 и 36 месяцев). Лечение Акласты обусловило рост на 6,7% МПКТ поясничных позвонков, на 6,0% - всех костей бедра, на 5,1% - шейки бедренной кости и на 3,2% - дистального отдела лучевой кости по сравнению с плацебо в течение 3 лет.
Гистология костной ткани
Биоптаты костей забирались с гребня подвздошной кости через 1 год после третьей ежегодной дозы 152 пациенток в постменопаузе с остеопорозом, по поводу которого проводилось лечение Акласты (N-82) или плацебо (N = 70). Гистоморфометричний анализ показал уменьшение ремоделирования кости на 63%. У пациенток, получавших лечение Акласты, не было обнаружено остеомаляции, фиброза костного мозга или формирования незрелой костной ткани. Тетрациклиновая метка определялась в 81 из 82 биоптатов, полученных от пациенток группы Акласты. Микрокомпьютерный томографический (МККТ) анализ показал увеличение объема спонгиозной вещества кости и сохранения архитектуры спонгиозной кости у пациенток группы Акласты сравнению с пациентками группы плацебо.
Маркеры ремоделирования костной ткани
Специфическая для костной ткани ЩФ (BSAP), сывороточный N-концевой пропептид коллагена I типа (P1NP) и сывороточные бета-С-телопептиды (b-CTx) определялись в подгруппах от 517 до 1246 пациентов с периодическими интервалами в течение всего исследования. На фоне лечения Акласты в ежегодной дозе 5 мг наблюдалось статистически значимое снижение уровня специфической для костной ткани щелочной фосфатазы на 30% относительно исходного показателя за 12 месяцев, сохранялось на уровне на 28% ниже исходного показателя за 36 месяцев. Уровень N-концевого пропептида был статистически значимо (на 61%) ниже исходного показателя за 12 месяцев сохранялся на уровне на 52% ниже исходного показателя за 36 месяцев. Уровень бета-С-телопептида был статистически значимо (на 61%) ниже исходного показателя за 12 месяцев сохранялся на уровне на 55% ниже исходного показателя за 36 месяцев. В течение всего периода лечения значение маркеров ремоделирования кости находились в пределах передменопаузного диапазона в конце каждого года. Повторное введение препарата не приводило к дополнительному уменьшению уровней маркеров ремоделирования кости.
Влияние на рост
В трехлетнем исследовании при остеопорозе рост в положении стоя определялся ежегодно с помощью стадиометра. В группе Акласты выявлено меньше (примерно на 2,5 мм) потерю роста по сравнению с группой плацебо (95% ДИ: 1,6 мм, 3,5 мм) [p <0,0001].
дни нетрудоспособности
Лечение Акласты статистически значимое уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и количество дней пребывания в постели из-за боли в спине на 17,9 дня и 11,3 дня соответственно по сравнению с плацебо, а также статистически значимое уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и дней пребывания в постели через переломы на 2,9 дня и 0,5 дня соответственно по сравнению с плацебо (для всех показателей р <0,01).
Клиническая эффективность при лечении остеопороза у пациентов с повышенным риском переломов после недавно перенесенного перелома бедра (RFT)
Частота клинически выраженных переломов, в том числе переломов позвонков, переломов другой локализации и переломов костей бедра, оценивалась в 2127 мужчин и женщин в возрасте 50-95 лет (средний возраст 74,5 года) недавно (в течение 90 дней) перенесенными низькотравматичнимы переломами бедра, наблюдение за которыми велось в среднем в течение 2 лет приема исследуемого препарата. Примерно 42% пациентов имели Т-показатель МПКТ шейки бедра ниже - 2,5, а примерно 45% пациентов имели Т-показатель МПКТ выше - 2,5. Акласту вводили 1 раз в год, пока по крайней мере в 211 пациентов популяции исследования не было подтверждено клинически выраженные переломы. Уровень витамина D обычно не определялся, но большинство пациентов получали нагрузочную дозу витамина D (от 50000 до 125000 МЕ внутрь или внутримышечно путем) за 2 недели до инфузии. Все участники дополнительно получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 800 до 1200 МЕ витамина D в сутки. 95% пациентов получали свою инфузии через два или более недель после сращения перелома бедра, а инфузия проводилась в среднем через 6 недель после сращения перелома. Первичным показателем эффективности была частота клинически выраженных переломов в течение всего периода исследования.
Влияние на все клинически выраженные переломы
Частоту ключевых показателей клинически выраженных переломов представлены в таблице 3.
Таблица 3
Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов
* P <0,05, ** p <0,01
Исследования не предусматривало определение статистически значимых различий в количестве переломов костей бедра, но наблюдалась тенденция к уменьшению частоты новых переломов бедра.
Все летальные случаи составляли 10% (101 пациент) в группе лечения Акласты по сравнению с 13% (141 пациент) в группе плацебо. Это соответствует уменьшению на 28% риска летального исхода по любым причинам (р = 0,01).
Частота замедленного срастания переломов бедра была сопоставимой в группах Акласты (34 [3,2%]) и плацебо (29 [2,7%]).
В исследовании HORIZON-RFT на фоне лечения Акласты наблюдалось статистически значимый рост МПКТ всех костей тазобедренного сустава и шейки бедренной кости относительно лечения плацебо во всех временных точках. Лечение Акласты обусловило рост МПКТ на 5,4% для всех костей бедра и на 4,3% для шейки бедренной кости в течение 24 месяцев по сравнению с плацебо.
Клиническая эффективность у мужчин
В исследовании HORIZON-RFT 508 мужчин рандомизировали для участия в исследовании, а 185 пациентов прошли оценивания МПКТ через 24 месяца. Через 24 месяца наблюдалось близкое по значению статистически значимый рост на 3,6% МПКТ всех костей бедра у пациентов, получавших лечение Акласты по сравнению с эффектом, который наблюдался у женщин в постменопаузе в исследовании HORIZON-PFT. Такого исследования было недостаточно, чтобы показать уменьшение количества клинически выраженных переломов у мужчин; частота клинически выраженных переломов составила 7,5% у мужчин, получавших лечение Акласты, по сравнению с 8,7% у тех, кто получал плацебо.
В другом исследовании с участием мужчин (исследование CZOL446M2308) ежегодная инфузия Акласты обеспечивала не менее эффективность, чем еженедельный прием алендроната относительно изменения МПКТ поясничных позвонков через 24 месяца лечения по сравнению с исходными показателями.
Клиническая эффективность при остеопорозе, ассоциированном с длительной системной терапией ГКС
Эффективность и безопасность Акласты при лечении и профилактике остеопороза, ассоциированного с длительной системной терапией ГКС, оценивались в рандомизированном многоцентровом, двойном слепом, стратифицированном, активно контролируемом исследовании с участием 833 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 85 лет (средний возраст мужчин составлял 56, 4 года, женщин - 53,5 года), получавших лечение преднизоном в дозе> 7,5 мг / сут (или эквивалентное). Пациентов стратификувалы зависимости от длительности применения глюкокортикоидов до рандомизации (≤ 3 месяца против> 3 месяцев). Продолжительность исследования составила один год. Пациентов рандомизировали или для получения однократной инфузии Акласты в дозе 5 мг, или для перорального приема ризедроновой кислоты в дозе 5 мг один раз в сутки в течение одного года. Все участники дополнительно получали 1000 мг элементарного кальция и от 400 до 1000 МЕ витамина D в сутки. Эффективность считалась доказанной, если была показана отсутствие преимущества ризедроновой кислоты относительно изменения в процентах МПКТ поясничных позвонков через 12 месяцев по сравнению с исходными показателями в субпопуляциях лечения и соответственно. Большинство пациентов продолжали прием глюкокортикоидов в течение одного года исследования.
Рост МПКТ поясничных позвонков и шейки бедренной кости было статистически значимо выше в группе лечения Акласты сравнению с ризедронат (для всех показателей р <0,03). В субпопуляции пациентов, принимавших ГКС больше 3 месяцев до рандомизации, Акласта повышала ЩМКТ поясничных позвонков на 4,06% по сравнению с 2,71% для ризедроновой кислоты (средняя отличие 1,36%; р <0,001). В субпопуляции пациентов, принимавших ГКС в течение 3 месяцев или меньше до рандомизации, Акласта повышала ЩМКТ поясничных позвонков на 2,60% по сравнению с 0,64% для ризедроновой кислоты (средняя отличие 1,96%; р <0,001). Это исследование не было достаточным, чтобы показать уменьшение количества клинически выраженных переломов по сравнению с лечением ризедронат. Количество случаев переломов составила 8 у пациентов, получавших Акласту, по сравнению с 7 у пациентов, получавших ризедронат (р = 0,8055).
Клиническая эффективность при лечении болезни Педжета с поражением костей
Эффективность Акласты изучалась у пациентов мужского и женского пола старше 30 лет с первичной легкой или умеренной болезнью Педжета с поражением костей (медиана уровня сывороточной щелочной фосфатазы в 2,6-3,0 раза выше верхней границы определенного для определенного возраста нормального диапазона значений на момент введение в исследование), подтвержденной рентгенологически.
Эффективность одной инфузии 5 мг золедроновой кислоты по сравнению с ежедневным приемом 30 мг ризедроновой кислоты в течение 2 месяцев была доказана в двух 6-месячных сравнительных исследованиях. Через 6 месяцев в группе Акласты ответ и нормализация уровня сывороточной щелочной фосфатазы (СЛФ) наблюдалась в 96% (169/176) и 89% (156/176) пациентов по сравнению с 74% (127/171) и 58% (99/171 ) пациентами, которые принимали ризедронат (для всех показателей р <0,001).
Согласно объединенными результатами близко по значению уменьшения выраженности боли наблюдалось в течение 6 месяцев при лечении Акласты и ризедронат.
Пациенты, отнесенные к респондеров в конце 6 месяцев основного исследования, считались пригодными для введения в передвижной период наблюдения. Из 153 пациентов, леченных Акласты, и 115 пациентов, которые принимали ризедронат, введенных в продолжено обсервационное исследование, после наблюдения средней продолжительностью 3,8 года с момента лечения доля пациентов, которые вышли из исследования из-за необходимости в повторном лечении (клиническая оценка), была выше в группе лечения ризедронат (48 пациентов, или 41,7%) по сравнению с Зометы (11 пациентов, или 7,2%). Среднее время до окончания участия в исследованиях из-за необходимости в повторном лечении по поводу болезни Педжета с момента первоначального лечения был длиннее для пациентов, которые принимали Зометы (7,7 года), чем для пациентов, которые принимали ризедронат (5,1 года).
6 пациентов, достигших терапевтического ответа через 6 месяцев после лечения Акласты и в которых позже развились рецидивы заболевания во время продленного периода наблюдения, получили повторное лечение Акласты в среднем через 6,5 года после первого лечения. 5 из 6 пациентов имели уровень щелочной фосфатазы в сыворотке в пределах нормального диапазона через 6 месяцев.
Гистология костной ткани оценивалась в 7 пациентов с болезнью Педжета через 6 месяцев после лечения Зометы в дозе 5 мг. Результаты биопсии костей показали нормальное качество костной ткани без признаков нарушения ремоделирования кости и без признаков дефектов минерализации. Эти результаты согласуются с биохимическим маркером нормализации ремоделирования костной ткани.
Европейское агентство лекарственных средств отозвало требование о предоставлении результатов исследований Акласты во всех подгруппах педиатрической популяции при болезни Педжета с поражением костей, а также при остеопорозе у женщин в постменопаузе с повышенным риском переломов, остеопорозе у мужчин с повышенным риском переломов и для профилактики клинически выраженных переломов после перелома бедра у мужчин и женщин.
Фармакокинетика.
В результате проведения одноразовых и многоразовых 5- и 15-минутных инфузий в дозах 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам были получены следующие данные фармакокинетики, не зависящим от дозы.
После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации активного вещества быстро увеличивались, достигая пика в конце инфузии, затем быстро снижались до <10% пика через 4:00 и до <1% пика - через 24 часа с последующим длительным периодом очень низких концентраций, не превышающих 0 , 1% пиковых уровней.
Внутривенно введена Зометы выделяется почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения t 1/2 0,24 (фаза альфа) и t 1/2 1,87 (фаза бета) часа, затем длительная фаза элиминации с конечным периодом полувыведения t 1/2 g 146 часов. Накопление активного вещества в плазме крови после многократных доз, которые вводятся каждые 28 дней, не наблюдалось. На ранних фазах диспозиций (альфа и бета) возможно быстрое распределения в костях и выведение почками. Золендроновая кислота не метаболизируется и выводится в неизмененном виде почками. В течение первых 24 часов 39 ± 16% введенной дозы выводится с мочой, тогда как остальное количество препарата связывается с костной тканью. Такое поглощение костной тканью характерно для всех бисфосфонатов и, как считается, происходит вследствие сходства по строению с пирофосфатом. Как и в случае применения других бисфосфонатов, время удержания золедроновой кислоты в костной ткани является очень длительным. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выделение почками. Общий клиренс составляет 5,04 ± 2,5 л / час. Он не зависит от дозы, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Доказано, что внутриличностные и межличностные вариации клиренса золедроновой кислоты составляют 36% и 34% соответственно. Увеличение продолжительности инфузии с 5 до 15 минут приводит к 30% снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени.
Исследования взаимодействия золедроновой кислоты с другими лекарственными препаратами не проводилось. Поскольку золендроновая кислота не метаболизируется в организме человека и обнаруженное вещество имеет лишь незначительную активность или не имеет совсем как непосредственно действующий и / или необратимый ингибитор ферментов цитохрома Р450, Зометы вряд ли уменьшать метаболический клиренс вещества, метаболизируется через систему цитохрома P450. Золендроновая кислота не имеет высокой степени связывания с белками плазмы (связывание составляет примерно 43-55%), и это связывание не зависит от концентрации. Таким образом, вероятность взаимодействия в результате замещения препаратов, в значительной степени связываются с белками, является незначительной.
Отдельные популяции.
Нарушение функции почек.
Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составлял 75 ± 33% от клиренса креатинина, который продемонстрировал среднее значение 84 ± 29 мл / мин (диапазон от 22 до 143 мл / мин) в 64 исследуемых пациентов. Незначительное увеличение AUC (0-24год) , примерно на 30-40%, при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек и отсутствие кумуляции препарата при многократных введении независимо от функции почек свидетельствуют о том , что регулирование дозы золедроновой кислоты при почечной недостаточности легкой (Cl cr = 50-80 мл / мин) и умеренной (до Cl cr 35 мл / мин) степени не требуется. Поскольку доступны лишь ограниченные данные по тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина
Лечение остеопороза у женщин в постменопаузном периоде и у мужчин при повышенном риске переломов, включая лиц с недавним низькотравматичним переломом бедра.
Лечение остеопороза, связанного с долгосрочной системной глюкокортикоидной терапией
у женщин в постменопаузном периоде и у мужчин при повышенном риске переломов.
Лечение костной болезни Педжета у взрослых.
Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из компонентов препарата или повышенная чувствительность к бисфосфонатов. Гипокальциемия. Тяжелое нарушение функции почек с клиренсом креатинина
Специальные исследования взаимодействия лекарственных средств с Зометы не проводились. Зометы систематически не метаболизируется и не влияет на энзимы цитохрома Р450 человека in vitro . Золендроновая кислота связывается с белками плазмы незначительно (связывание составляет примерно 43-55%), поэтому взаимодействия, которые происходят в результате замещения препаратов с высокой степенью связывания, маловероятны.
Зометы выводится из организма путем почечной экскреции. Следует соблюдать осторожность при применении Акласты в сочетании с препаратами, которые могут в значительной степени влиять на функцию почек (например, с аминогликозидами или диуретиками, которые могут вызвать дегидратацию).
У пациентов с нарушениями функции почек может повышаться системная экспозиция одновременно введенных лекарственных препаратов, выводятся преимущественно почками.
Применение Акласты пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина
После введения Акласты наблюдалось нарушение функции почек, особенно у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска, включающих летний возраст, одновременный прием нефротоксических лекарственных препаратов, одновременную терапию диуретиками или дегидратации, возникшая после введения Акласты. Нарушение функции почек наблюдалось у пациентов после однократного применения препарата. Почечная недостаточность, требовала применения диализа или привела к летальному исходу, изредка наблюдалась у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или с какими-то из описанных выше факторов риска.
Чтобы свести к минимуму риск нежелательных реакций со стороны почек, следует учитывать такие оговорки:
Имеющуюся гипокальциемии необходимо лечить адекватным приемом кальция и витамина D до начала терапии Акласты. Другие нарушения минерального обмена, например, уменьшение паращитовидных желез, нарушение абсорбции кальция в кишечнике, также нуждаются в эффективном лечении. Врач тщательно контролировать этих пациентов.
Усиленное ремоделирования костной ткани характерно для болезни Педжета с поражением костей. Через быстрое начало действия золедроновой кислоты на ремоделирования костной ткани может возникать транзиторная гипокальциемия, иногда с клиническими проявлениями, обычно достигает максимума в течение первых 10 дней после инфузии Акласты.
При применении Акласты рекомендуется одновременное достаточное потребление кальция и витамина D. Кроме того, для пациентов с болезнью Педжета обязательно следует обеспечить достаточный дополнительный прием кальция, который отвечал бы по меньшей мере 500 мг элементарного кальция два раза в сутки в течение 10 дней после введения Акласты. Пациентам необходимо рассказать о симптомах гипокальциемии и обеспечить адекватный мониторинг в течение периода риска. У пациентов с болезнью Педжета рекомендуется определять уровень кальция в сыворотке крови до инфузии Акласты.
Изредка поступали сообщения о выраженном и иногда инвалидизирующий боль в костях, суставах и / или мышцах у пациентов, принимавших бисфосфонаты, в том числе Акласту.
остеонекроз челюсти
У пациентов, принимавших Зометы, наблюдались случаи остеонекроза челюсти. Большинство случаев ассоциировались со стоматологическими процедурами, например удалением зуба. Итак, перед началом терапии бисфосфонатами пациентов с сопутствующими факторами риска (рак, химиотерапия, кортикостероиды, несоблюдение гигиены полости рта) следует рассмотреть целесообразность стоматологического обследования и надлежащего стоматологической профилактики. В период лечения этим пациентам, если возможно, нужно избегать инвазивных стоматологических процедур. У пациентов, у которых развился остеонекроз челюсти в период терапии бисфосфонатами, стоматологическая хирургия может ухудшить течение остеонекроза. Данные по снижению риска остеонекроза челюсти при отмене терапии бисфосфонатами у пациентов, нуждающихся в стоматологических процедур, отсутствуют. Клиническая оценка врача, который ведет пациента, должно быть взята за основу плана ведения пациента с учетом индивидуальной оценки польза / риск.
Атипичные переломы бедренной кости
Сообщалось о атипичные пидвертлюжни и диафизарные переломы бедренной кости на фоне терапии бисфосфонатами, преимущественно у пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные или косые переломы с короткой линией перелома могут возникать в любом месте по всей длине бедренной кости, от участка ниже малого вертела до участка выше надмыщелковый повышения. Эти переломы возникают после минимальной травмы или вообще без нее, а у некоторых пациентов боль в области бедра или паха, часто сопровождается рентгенологическим признакам стрессового перелома, появляется за недели или месяцы до обнаружения полного перелома бедренной кости. Нередко переломы являются двусторонними; поэтому у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами и в которых подтверждено диафизарный перелом бедренной кости, необходимо также обследовать другое бедро. Отмечалось замедленное сращение таких переломов. Вопрос о прекращении терапии бисфосфонатами у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости следует рассматривать после тщательного обследования пациента, учитывая индивидуальную оценку соотношения пользы и риска.
Во время лечения бисфосфонатами пациенты должны сообщать о любой боли в области бедра, тазобедренного сустава или паху, и всех пациентов, у которых наблюдаются такие симптомы, следует обследовать относительно неполного перелома бедренной кости.
общее
Частоту симптомов, возникающих в течение первых трех дней после введения препарата, можно уменьшить путем приема парацетамола или ибупрофена сразу после введения препарата Акласта.
Препарат Акласта содержит такое же действующее вещество, что и препарат Зомета (Зометы), который применяется для лечения онкологических заболеваний, поэтому пациентам, которые лечатся препаратом Зомета, не применяют Акласту.
беременность
Акласта противопоказана в период беременности. Данные по применению золедроновой кислоты у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали токсическое влияние препарата на репродуктивную функцию, включая пороки развития. Потенциальный риск для человека неизвестен.
кормление грудью
Неизвестно, выводится Зометы в грудное молоко. Акласта противопоказана в период кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста
Акласта не рекомендуется для применения женщинам репродуктивного возраста.
фертильность
Потенциальный нежелательное воздействие золедроновой кислоты на фертильность изучалось на крысах родительского и F1 поколений. В результате выявлено чрезмерно усиленный фармакологический эффект, который рассматривается как связанный с торможением мобилизации скелетной кальция препаратом, обусловило развитие перинатальной гипокальциемии, что является эффектом класса бисфосфонатов, дистоция и досрочное прекращение исследования. Таким образом, результаты не позволяют сделать окончательные выводы о влиянии Акласты на фертильность у человека.
Нежелательные реакции, такие как головокружение, могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, хотя исследований этого эффекта Акласты не проводилось.
дозы
Введение Акласты проводят при условии адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста и пациентов, получающих диуретики.
В связи с применением препарата Акласта рекомендуется адекватный прием кальция и витамина D.
остеопороз
Лечение постменопаузного остеопороза, остеопороза у мужчин, лечение остеопороза, связанного с долгосрочной системной глюкокортикоидной терапией рекомендуемая доза - 1 инфузия 5 мг Акласты в год.
Оптимальная продолжительность лечения остеопороза бисфосфонатами не установлена. Необходимость продолжения лечения следует периодически просматривать, оцинцюючы пользу и риск при применении препарата Акласта индивидуально для каждого пациента, особенно после 5 или более лет применения препарата.
Пациентам с недавним низькотравматичним переломом бедра рекомендуется введение препарата Акласта через два или более недель после операции по поводу перелома бедра. Пациентам с недавним низькотравматичним переломом бедра перед первым введением препарата Акласта рекомендуется применение витамина D в ударной дозе от 50000 до 125000 МЕ внутрь или внутримышечно.
болезнь Педжета
Рекомендуемая доза - одна инфузия 5 мг Акласты. Препарат назначают только врачи с опытом лечения болезни Педжета.
Повторное лечение препаратом болезни Педжета: после начала лечения болезни Педжета Акласты наблюдается длительный период ремиссии у пациентов, которые отвечают на лечение. Повторное лечение включает дополнительную инфузию 5 мг Акласты пациентам, которые имели рецидив, с интервалом 1 год или дольше после начала лечения. Данные повторного лечения болезни Педжета ограничены.
Кроме того, пациенты с болезнью Педжета требуют применения кальция дополнительно, по крайней мере 500 мг элементарного кальция два раза в сутки в течение не менее 10 суток после введения Акласты.
Особые группы пациентов Пациенты с почечной недостаточностью. Назначение Акласты пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина
Регулирование дозы для пациентов с клиренсом креатинина > 35 мл / мин не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Регулирование дозы не требуется.
Пациенты пожилого возраста (³ 65 лет). Регулирование дозы не требуется, поскольку биодоступность, распределение и выведение препарата у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов были подобными.
Инструкции по применению препарата. Акласту (5 мг в 100 мл готового для инфузии раствора) вводят через отдельную инфузионную систему с отводом воздуха и с учетом постоянной скорости введения. Время введения препарата должен составлять не менее 15 минут. Любой неиспользованный остаток или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Применять можно только прозрачный раствор, без видимых частиц и без изменения цвета.
Если раствор охлажден, необходимо дать ему достичь комнатной температуры перед применением. Во время приготовления раствора для внутривенной инфузии необходимо соблюдать правила асептики.
Препарат применяется только однократно.
С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Иначе за время и условия хранения ответственность пользователь, раствор рекомендуется хранить не более 24 часов при температуре 2-8 ºC.
Препарат Акласта не следует назначать детям и подросткам, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности применения препарата в этой возрастной группе.
Клинический опыт острой передозировки ограничен. Состояние пациентов, получивших дозы превышают рекомендованную, требует тщательного мониторинга. В случае передозировки, что приводит к клинически значимой гипокальциемии, компенсация состояния может быть достигнута дополнительным применением кальция внутрь и / или внутривенной инфузии кальция глюконата.
Общий процент пациентов, у которых наблюдались нежелательные реакции, составил 44,7%, 16,7% и 10,2% после первого, второго и третьего введения препарата соответственно. Частота отдельных нежелательных реакций после первого введения препарата составляла: лихорадка - 17,1%, миалгия -7,8%, гриппоподобные симптомы - 6,7%, артралгия - 4,8% и головная боль - 5,1%. Частота этих реакций заметно уменьшалась с последующим применением ежегодной дозы Акласта. Большинство этих реакций наблюдались в течение первых трех дней после введения препарата Акласта, были слабыми или умеренными по выраженности и проходили в течение трех дней. В ходе проведения небольшого исследования, в котором против нежелательных реакций было проведено профилактику, как описано ниже, процент пациентов, у которых наблюдались нежелательные реакции, был ниже (19,5%, 10,4%, 10,7% после первого, второго и третьего введения препарата соответственно).
Во время исследования HORIZON - базового клинического исследования переломов (Pivotal Fracture Trial [PFT]) общая частота такой побочной реакции, как фибрилляции предсердий составляла 2,5% (96 из 3862 пациентов) в группе Акласты по сравнению с 1,9% (75 из 3852 пациентов) в группе плацебо. Частота такой серьезной побочной реакции, как фибрилляции предсердий составляла 1,3% (51 из 3862) у пациентов, которые получали Акласту, по сравнению с 0,6% (22 из 3852) у пациентов, получавших плацебо. Механизм, вызывающий повышение частоты фибрилляции предсердий, неизвестен. В исследованиях остеопороза (PFT, HORIZON - клиническое исследование повторного перелома [RFT]) общая частота фибрилляций предсердия была сопоставимой в группе Акласты (2,6%) и группе плацебо (2.1%). Общая частота такой серьезной побочной реакции, как фибрилляции предсердий составляла 1,3% у пациентов, получавших Акласту, по сравнению с 0,8% у пациентов, получавших плацебо.
Следующие побочные реакции систематизированы по классам систем органов по MedDRA и частотой: очень часто (³1 / 10), часто (³1 / 100, <1/10), нечасто (³1 / 1000, <1/100), редко (³1 / 10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных). В пределах каждой группы частоты побочных реакций представлены в порядке убывания серьезности.
Инфекции и инвазии :
иногда - грипп, назофарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы :
редко - анемия.
Со стороны иммунной системы:
частота неизвестна ** - реакции гиперчувствительности, включая редкие случаи бронхоспазма, крапивницы и ангионевротического отека и очень редкие случаи анафилактических реакций / шока.
Нарушение метаболизма и питания :
часто - гипокальциемия *;
редко - анорексия, снижение аппетита.
Психические нарушения:
редко - бессонница, тревожность.
Со стороны нервной системы :
часто - головная боль, головокружение,
иногда - летаргия, парестезии, сонливость, тремор, обмороки (синкопе), нарушение вкуса.
Со стороны органов зрения :
часто - гиперемия глаз
редко - конъюнктивит, боль в глазах;
редко - увеит, эписклерит, воспаление радужной оболочки;
частота неизвестна ** - склерит и воспаление глаза.
Со стороны органов слуха и лабиринта :
редко - вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
часто - фибрилляция предсердий
иногда - усиленное сердцебиение.
Со стороны сосудистой системы :
редко - артериальная гипертензия, приливы;
частота неизвестна ** - гипотензия (у некоторых пациентов на фоне факторов риска).
Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения :
редко - кашель, одышка.
Со стороны желудочно-кишечного тракта :
часто - тошнота, рвота, диарея
иногда - диспепсия, боль в эпигастрии, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, эзофагит, зубная боль, гастрит # .
Со стороны кожи и подкожной ткани :
редко - сыпь, гипергидроз, зуд, эритема.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани :
часто - миалгия, артралгия, боль в костях, боли в спине, боль в конечностях;
иногда - боль в шее, мышечно-скелетная скованность, отечность суставов, спазмы мышц, боль в плече, мышечно-скелетные боли в груди, мышечно-скелетные боли, скованность суставов, артрит, мышечная слабость ;
редко - атипичный пидвертлюжний и диафизарный перелом бедренной кости † (нежелательная реакция класса бисфосфонатов)
частота неизвестна ** - остеонекрозе челюсти.
Со стороны мочеполовой системы :
редко - повышение креатинина крови, поллакиурия, протеинурия
частота неизвестна ** - нарушение функции почек. Редкие случаи почечной недостаточности, требующие гемодиализа, и редкие летальные случаи наблюдались у пациентов с существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска, такими как пожилой возраст, одновременное применение нефротоксических препаратов, одновременно диуретическое терапия или дегидратация в постинфузионных периоде.
Лабораторные показатели:
часто - повышение уровня С-реактивного протеина;
редко - снижение уровня кальция крови.
Общие нарушения и нарушения, связанные со способом введения :
очень часто - лихорадка,
часто - гриппоподобные симптомы, озноб, утомляемость, астения, боль, недомогание, реакция в месте введения
редко - периферические отеки, жажда, острофазовые реакции, боль в груди несердечных происхождения;
частота неизвестна ** - вторичная дегидратация организма, связанная с такими симптомами, как лихорадка, рвота и диарея, развивающиеся после введения препарата.
# Наблюдались у пациентов, которые одновременно принимали ГКС.
* Часто только при болезни Педжета.
** На основе постмаркетинговых отчетов. Частота не может быть оценена на основе имеющихся данных.
† Обнаруженные в постмаркетинговый период.
Эффекты класса препаратов.
При введении золедроновой кислоты наблюдались побочные реакции, которые проявляются в виде ухудшения функции почек (в том числе повышение уровня креатинина сыворотки крови) и редко - как острая почечная недостаточность. Нарушение функции почек наблюдалось на фоне применения золедроновой кислоты, особенно у пациентов с заболеваниями почек в анамнезе или дополнительными факторами риска (такими как пожилой возраст, одновременно химиотерапия, одновременный прием нефротоксических препаратов, одновременно диуретическое терапия, тяжелая дегидратация) большинство таких пациентов получали препарат в дозе 4 мг каждые 3-4 недели, но в некоторых случаях нарушения функции почек наблюдалось после однократного применения препарата.
По данным клинических исследований остеопороза, изменения клиренса креатинина (что измерялся ежегодно до введения дозы препарата), частота почечной недостаточности и нарушения функции почек были сопоставимыми в течение трех лет для группы применения препарата Акласта и группы применения плацебо. Наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови в течение 10 дней в 1,8% пациентов, получавших препарат Акласта по сравнению с 0,8% пациентов, получавших плацебо.
Гипокальциемия.
По данным клинических исследований остеопороза, примерно в 0,2% пациентов после применения препарата Акласта отмечалось заметное снижение уровня кальция в сыворотке крови (менее 1,87 ммоль / л). Случаев симптоматической гипокальциемии не наблюдалось.
В ходе исследований болезни Педжета случаи симптоматической гипокальциемии наблюдались примерно у 1% пациентов; у всех пациентов они проходили.
Случаи временного асимптоматической снижение уровня кальция ниже диапазона нормальных значений (менее 2,10 ммоль / л) наблюдались у 2,3% пациентов, получавших лечение препаратом Акласта в ходе большого клинического исследования, по сравнению с 21% пациентов, получавших лечение препаратом Акласта в ходе исследований болезни Педжета. Частота случаев гипокальциемии была значительно ниже после дальнейшего введения препарата.
В ходе проведения исследования остеопороза в период постменопаузы с целью профилактики клинических переломов после участия в исследовании переломов бедра и исследованиях болезни Педжета все пациенты получали соответствующие добавки витамина D и кальция. В исследовании по профилактике клинических переломов после недавнего перелома бедра уровни витамина D обычно не измерялись, но большинство пациентов получили ударную дозу витамина D к применению препарата Акласта.
Местные реакции. В ходе большого клинического исследования сообщалось местные реакции в месте инфузии (0,7%): покраснение, припухлость и / или боль после введения золедроновой кислоты.
Остеонекроз челюсти . Случаи развития некроза (чаще челюсти) развивались преимущественно у больных раком, принимавших бисфосфонаты, включая Зометы. Во многих из этих пациентов были признаки местных инфекций, включая остеомиелит, а большинство сообщений касались пациентов с онкологическими заболеваниями, в которых остеонекрозе развивался после удаления зуба или других стоматологических операций. Остеонекроз челюсти имеет много подтвержденных факторов риска, включая диагноз рака, сопутствующее лечение (например, химиотерапия, антиангиогенная препараты, лучевая терапия, применение кортикостероидов) и сопутствующие заболевания (например, анемия, коагулопатия, инфекция, стоматологические заболевания в анамнезе). Рекомендовано избегать проведения стоматологических вмешательств, поскольку процесс выздоровления может быть длительным.
В большом клиническом исследовании с участием 7736 пациентов наблюдался только 1 случай развития остеонекроза челюсти у пациента, которому вводили Акласту, и 1 случай у пациента, который применял плацебо. Все случаи закончились нормализацией состояния.
Раствор Акласты для инфузий нельзя смешивать с растворами, содержащими кальций. Акласту не следует смешивать или вводить с другими лекарственными средствами.
3 года.
Нераскрытый флакон не требует специальных условий хранения.
Хранить в течение 24 часов при температуре 2-8 ºC после вскрытия флакона.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 100 мл во флаконе. По 1 флакону в коробке из картона упаковочного.
По рецепту.
Новартис Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.
Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
Людям с нарушением зрения 