Инструкция к препарату АКТЕМРА Д ИН. 162МГ 0.9МЛ #4

Состав

действующее вещество : tocilizumab;

1 предварительно наполненный шприц содержит тоцилизумабу 162 мг / 0,9 мл;

Вспомогательные вещества: полисорбат 80, L-аргинин, L-аргинина гидрохлорид, L-метионин, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной бесцветной до слегка желтоватой, сильно опалесцирующая, с величиной опалесцентности не более 30,0 турбидиметрически единиц по формазином, окрашенная НЕ интенсивнее чем эталон Y4.

Фармакологическая группа

Иммунодепрессанты, ингибиторы интерлейкина.

Код АТХ

L04А C07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Тоцилизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, действие которого направлено в человеческих растворимых и мембранных рецепторов интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов G1 (IgG1).

механизм действия

Тоцилизумаб специфически связывается как с растворимыми, так и с мембранными рецепторами ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). Продемонстрировано, что тоцилизумаб ингибирует sIL-6R и mIL-6R-опосредованные сигналы. ИЛ-6 является многофункциональным провоспалительных цитокинов, что производится различными типами клеток, включая Т- и В-клетки, моноциты и фибробласты. ИЛ-6 вовлечен в различные физиологические процессы, такие как стимуляция секреции иммуноглобулинов, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.

фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях тоцилизумабу наблюдалось резкое уменьшение уровней С-реактивного белка (CРБ), скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и амилоида А в сыворотке крови (САA). Согласно влияния на реагенты острой фазы лечения тоцилизумабом было связано с уменьшением количества тромбоцитов в пределах нормального диапазона. Наблюдалось повышение уровня гемоглобина благодаря действию тоцилизумабу, которое приводило к уменьшению эффекта ИЛ-6 на выработку гепсидину, и, в свою очередь, к увеличению наличии железа. У пациентов, которых лечили тоцилизумабом, уже на вторую неделю наблюдалось уменьшение уровней CРБ в пределы нормы, которое поддерживалось в течение лечения.

У здоровых добровольцев, которым назначался тоцилизумаб в дозах от 2 до 28 мг / кг и от 81 до 162 мг подкожно, абсолютное число нейтрофилов снизилось до самого низкого уровня на 2-5-й день после назначения. Впоследствии число нейтрофилов возвращалось к исходному уровню, что зависело от дозы. Пациенты с ревматоидным артритом (РА) после назначения тоцилизумабу демонстрируют, по сравнению со здоровыми людьми, снижение абсолютного числа нейтрофилов.

Эффективность тоцилизумабу при введении подкожно в ослаблении симптомов РА и рентгенологическую ответ оценивали в двух рандомизированных двойных слепых, контролируемых многоцентровых исследованиях. В исследование I (ПШ-И) были включены пациенты в возрасте> 18 лет с умеренным или тяжелым активным РА, диагностированным в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (АКР), которые имели в начале исследования не менее 4 суставы с болью и 4 суставы с отеком. Все пациенты получали базовую небиологических терапию заболевания-модифицирующие противовоспалительными препаратами (ЗМПП). Для исследования II (ПШ-II) были привлечены пациенты в возрасте> 18 лет с умеренным или тяжелым активным РА, диагностированным в соответствии с критериями АКР, которые имели в начале исследования крайней мере 8 суставов с болью и 6 суставов с отеком.

Перевод с введения 8 мг / кг один раз в 4 недели на подкожное применение 162 мг один раз в неделю влияет на экспозицию в пациента. Степень изменения зависит от массы тела пациента (увеличена у пациентов с низкой массой тела и уменьшена у пациентов с большой массой тела), но клинический результат соответствует такому, который наблюдался у пациентов при внутривенном введении.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры тоцилизумабу оценивались с помощью популяционного фармакокинетического анализа базы данных 1759 пациентов с ревматоидным артритом, получавших подкожную инъекцию тоцилизумабу в дозе 162 мг 1 раз в неделю, 162 мг 1 раз в 2 недели или 8 мг / кг каждые 4 недели в течение 24 недель. 

Фармакокинетические параметры тоцилизумабу не менялись в зависимости от времени. Для тоцилизумабу в дозе 162 мг 1 раз в неделю прогнозируемая средняя (± стандартное отклонение) AUC1тиждень в равновесном состоянии составляла 8200 ± 3600 мкг • ч / мл, C _min и C _max - 44,6 ± 20,6 мкг / мл и 50, 9 ± 21,8 мкг / мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC - 6,83, C _{ma х} и C _min - 6,37 и 5,47 соответственно. Было достигнуто равновесного состояния для C _max , AUC и C _min после 12 недель.

Для тоцилизумабу в дозе 162 мг 1 раз в 2 недели прогнозируемая средняя (± стандартное отклонение) AUC2тижни в равновесном состоянии составляла 3200 ± 2700 мкг • ч / мл, C _min и C _max - 5,6 ± 7,0 мкг / мл и 12 3 ± 8,7 мкг / мл соответственно. Коэффициенты накопления для AUC - 2,67, C _min и C _{ma х} - 5,6 и 2,12 соответственно. Было достигнуто равновесного состояния для AUC и C _min после 12 недель и для C _max после 10 недель.

абсорбция

У пациентов с ревматоидным артритом после подкожного введения время достижения пика максимальной концентрации в сыворотке крови (t _max ) составил 2,8 дня, а биодоступность - 80%.

вывод

При применении препарата в виде подкожной инъекции период полувыведения (t _1/2 ) зависит от концентрации и при дозировке 162 мг 1 раз в неделю у пациентов с РА в равновесном состоянии составляет до 13 дней, а при применении 162 мг 1 раз в 2 недели - 5 дней.

особые популяции

Пациенты с нарушением функции почек официальные исследования фармакокинетики тоцилизумабу у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Большинство пациентов в популяционном фармакокинетическом анализе имели нормальную функцию почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина по формуле Кокрофта - Голта

Пациенты с нарушением функции печени официальные исследования фармакокинетики тоцилизумабу у пациентов с нарушением функции печени не проводились.

Пол, раса, возраст: популяционный фармакокинетический анализ пациентов с ревматоидным артритом показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумабу.

Показания

Применение препарата Актемра ^® в комбинации с метотрексатом (МТ) показана для лечения активного ревматоидного артрита (РА) умеренной или тяжелой степени у взрослых пациентов, у которых наблюдалась ненадлежащее ответ или непереносимость предшествующей терапии одним или более заболевания-модифицирующие противовоспалительным препаратом (ЗМПП) или антагонистом фактора некроза (ФНС) опухоли. Таким пациентам препарат Актемра ^® можно назначать в виде монотерапии в случае непереносимости метотрексата или если продолжать лечение метотрексатом нецелесообразно.

При применении в комбинации с метотрексатом препарат Актемра ^® тормозит прогрессирование деструктивных изменений в суставах, по рентгенологическим данным, и улучшает физическую функцию.

Противопоказания

Гиперчувствительность к тоцилизумабу или любого другого компонента препарата.

Активные, тяжелые инфекции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействия проводилось только у взрослых пациентов.

Одновременное однократное введение тоцилизумабу в дозе 10 мг / кг и метотрексата в дозе 10-25 мг 1 раз в неделю существенно не влияло на экспозицию метотрексата.

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил какого-либо влияния метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или кортикостероидов на клиренс тоцилизумабу.

Образование печеночных CYP450 изоферментов подавляется под влиянием цитокинов, таких как ИЛ-6, стимулируют хроническое воспаление. Таким образом, при проведении терапии средствами, которые ингибируют действие цитокинов (например тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.

В исследовании in vitro , проведенном на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывал снижение экспрессии ферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумабу нормализует экспрессию этих изоферментов.

Концентрация симвастатина (субстрат CYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумабу у пациентов с РА снижалась на 57% к аналогичному или несколько повышенной концентрации симвастатина у здоровых добровольцев.

В начале или по окончании курса терапии тоцилизумабом необходимо тщательно наблюдать за пациентами, которые получают лекарственные средства, которые метаболизируются с помощью изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 в индивидуально подобранных дозах (например аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенпрокумоном, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов может потребоваться повышении их дозы. Через длительный период полувыведения (t _1/2 ) тоцилизумабу его влияние на активность CYP450 ферментов может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Особенности применения

инфекции

У пациентов, которые получают иммуносупрессивные средства, в том числе препарат Актемра ^® , наблюдались случаи серьезных инфекций (иногда с летальным исходом) (см. Раздел «Побочные реакции»). Не следует начинать лечение препаратом Актемра ^® пациентам с активными инфекционными заболеваниями (см. Раздел «Противопоказания»). При развитии серьезных инфекций терапию препаратом Актемра ^® следует прекратить до устранения инфекции (см. Раздел «Побочные реакции»). Медицинским работникам следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра ^® пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, способствуют развитию инфекций (например дивертикулит, сахарный диабет и интерстициальное заболевание легких).

Следует быть особенно внимательным с целью своевременного выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с умеренным или тяжелым ревматоидным артритом, получающих биологические препараты, так как симптомы острого воспаления могут быть стертыми из-за подавления реакций острой фазы. Следует учитывать эффекты тоцилизумабу на С-реактивный белок, нейтрофилы, симптомы инфекций при оценке возможности развития инфекции у пациента. Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении каких-либо симптомов, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.

туберкулез

Перед назначением препарата Актемра ^® , как и при назначении других биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита, необходимо провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При обнаружении латентного туберкулеза необходимо провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения Актемра ^® . Врачам следует помнить о риске ложноотрицательных результатов туберкулиновых кожного теста и результатов гамма-интерферон-туберкулиновых анализа крови, особенно у тяжелобольных пациентов и пациентов с иммунодефицитом.

Пациентов следует проинструктировать, что в случае появления симптомов, которые могут свидетельствовать о развитии туберкулезной инфекции (в частности, ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ кашля, истощение / потери веса, субфебрильной температуры тела) во время или после терапии препаратом Актемра ^® , следует обратиться к врачу.

Реактивация вирусных инфекций

При применении биологических препаратов для лечения РА наблюдалась реактивация вирусных инфекций (например, гепатита В). Пациенты, которые имели положительный результат при скрининговом обследовании гепатитом, были исключены из клинических исследований тоцилизумабу.

осложнения дивертикулита

У пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Актемра ^® , были редкие случаи перфорации дивертикула как осложнение дивертикулита (см. Раздел «Побочные реакции»). Препарат Актемра ^® следует применять с осторожностью пациентам с язвенным поражением органов кишечнике или дивертикулитом в анамнезе. Пациентов с признаками, указывающими на возможное осложнено дивертикулит (боль в животе, кровотечение и / или непонятные изменения ритма дефекации, сопровождаются повышением температуры), следует немедленно обследовать с целью раннего выявления дивертикулита, что может быть ассоциирован с перфорацией желудочно-кишечного тракта.

реакции гиперчувствительности

При применении препарата Актемра ^® наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксией (см. Раздел «Побочные реакции»). Такие реакции могут быть более тяжелыми или летальными у пациентов, у которых уже отмечались реакции гиперчувствительности во время предыдущего лечения тоцилизумабом, даже если они получали премедикацию стероидами и антигистаминными средствами. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение препарата Актемра ^® следует немедленно прекратить, начать надлежащую терапию и лечение следует тоцилизумабом навсегда.

Активные заболевания и нарушения функции печени

Терапия препаратом Актемра ^® , особенно одновременно с метотрексатом, может быть связана с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому следует быть осторожным относительно пациентов с активными заболеваниями или нарушением функции печени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции») .

Повышение активности печеночных трансаминаз

В клинических исследованиях при применении препарата Актемра ^® часто наблюдалось транзиторное или периодическое, легкое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз без прогрессирования к поражению печени (см. Раздел «Побочные реакции»). Добавление потенциально гепатотоксических препаратов (например, метотрексата) до тоцилизумабу приводило к увеличению частоты подобного повышения ферментов. При наличии клинических показаний необходимо рассмотреть вопрос о проведении других исследований функции печени, включая определение уровня билирубина.

Следует осторожно подходить к решению вопроса о начале лечения Актемра ^®  пациентов с показателем АЛТ или АСТ, превышающем верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1,5 раза. Терапия не рекомендуется при показателе АЛТ или АСТ, превышающем ВГН более чем в 5 раз.

У больных ревматоидным артритом необходимо контролировать уровень АЛТ и АСТ каждые 4-8 недель в течение первых 6 месяцев лечения, с последующим проведением контроля каждые 12 недель. Рекомендации по дозировке препарата, в зависимости от активности печеночных трансаминаз, приведены в разделе «Способ применения и дозы». При повышении уровня АЛТ или АСТ в 3-5 раз выше ВГН лечение следует прервать.

Отклонения со стороны крови

После лечения тоцилизумабом в дозе 8 мг / кг в комбинации с метотрексатом отмечалось уменьшение числа нейтрофилов и тромбоцитов (см. Раздел «Побочные реакции»). У пациентов, ранее получавших лечение антагонистами фактора некроза опухоли, может быть повышен риск развития нейтропении.

Для пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) ниже 2 × 10 ⁹ / л, ранее не получавших лечения Актемра ^® , начинать лечение препаратом не рекомендуется. Следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о начале лечения Актемра ^® пациентов с низким уровнем тромбоцитов (то есть при количестве тромбоцитов ниже 100 × 10 ³ / мкл). Не рекомендуется продолжать лечение пациентов с АЧН <0,5 × 10 ⁹ / л или количеством тромбоцитов 3 / мкл.

Тяжелая нейтропения может быть связана с увеличением риска возникновения серьезных инфекционных заболеваний, хотя по данным клинических исследований, в которых изучалось препарат Актемра ^® , не было установлено четкой связи между снижением количества нейтрофилов и случаями развития серьезных инфекционных заболеваний.

У пациентов с ревматоидным артритом количество нейтрофилов и тромбоцитов следует проверять каждые 4-8 недель с момента начала лечения Актемра ^®  и в дальнейшем - в соответствии со стандартной клинической практики. Рекомендации по коррекции дозы, исходя из уровня АЧН и количества тромбоцитов, см. в разделе «Способ применения и дозы».

Изменение показателей липидного обмена

Наблюдалось повышение показателей липидного обмена (включая общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды) (см. Раздел «Побочные реакции») у пациентов, которые получали тоцилизумаб. У большинства пациентов не отмечалось повышение индекса атерогенности, а повышенные уровни общего холестерина отвечали на применение гиполипидемических препаратов.

У больных ревматоидным артритом необходимо оценивать показатели липидного обмена через 4-8 недель после начала терапии препаратом Актемра ^® . При ведении пациентов необходимо руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

неврологические расстройства

Врачам следует проявлять особую бдительность с целью раннего выявления симптомов, которые, возможно, указывают на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы. В настоящее время способность препарата Актемра ^® вызывать демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы не известна.

злокачественные новообразования

У пациентов с ревматоидным артритом риск возникновения злокачественных новообразований повышается. Применение иммуномодулирующих лекарственных средств повышает риск злокачественных новообразований.

вакцинация

Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с лечением Актемра ^® , поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом Актемра ^® всем пациентам была проведена вакцинация в соответствии с действующим национальным календарем прививок. Следует соблюдать интервал (согласно действующим рекомендациям по иммунизации пациентов, получающих лечение иммуносупрессивными средствами) между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра ^® .

Риск возникновения расстройств со стороны сердечно-сосудистой системы

Пациенты с ревматоидным артритом, при наличии факторов риска (например, артериальной гипертензии, гиперлипидемии), имеют повышенный риск возникновения нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, поддающихся лечению в рамках обычного стандартного лечения.

Комбинированное применение с антагонистами фактора некроза опухоли

Опыт одновременного применения Актемра ^® и антагонистов фактора некроза опухоли или любых других биологических препаратов для лечения пациентов с ревматоидным артритом отсутствует. Не рекомендуется одновременно применять препарат Актемра ^® с другими биологическими препаратами.

отслеживание применения

Для отслеживания применения биологических препаратов торговое название препарата, применяют, следует четко указать в медицинской карточке пациента.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста необходимо соблюдать эффективных методов контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания.

беременность

Отсутствуют соответствующие данные по применению тоцилизумабу беременным женщинам. Исследования на животных показали повышенный риск спонтанных выкидышей / гибели эмбриона / плода при введении препарата в высоких дозах. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Не следует применять препарат Актемра ^® в течение беременности, за исключением крайней необходимости.

кормление грудью

Неизвестно, проникает тоцилизумаб в грудное молоко. Проникновение тоцилизумабу в грудное молоко домашних животных не исследовалось. Решение о продлении / прекращении кормления грудью или продления / прекращения лечения Актемра ^® следует принимать, исходя из оценки пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы проведения лечения Актемра ^® для женщины.

фертильность

Имеющиеся доклинические данные свидетельствуют об отсутствии влияния на фертильность при лечении тоцилизумабом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Актемра ^® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать врачам, которые имеют опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита. Необходимо оценить возможность применения препарата пациентом путем подкожного введения в домашних условиях и проинструктировать его по информированию медицинских работников в случае возникновения симптомов аллергической реакции до введения следующей дозы. В случае появления симптомов серьезных аллергических реакций пациенту следует немедленно обратиться в медицинское учреждение (см. Раздел «Особенности применения»).

Рекомендуемая доза - 162 мг 1 раз в неделю в виде инъекции под кожу.

Имеющиеся данные о переводе пациента по применению препарата Актемра ^® в лекарственной форме для внутривенного введения на лекарственную форму для подкожного введения в фиксированной дозе ограничены. Дозирования интервал составляет 1 неделю.

При переводе по применению препарата в виде внутривенной инъекции в подкожную первую дозу при подкожном применении следует вводить вместо следующей внутривенной дозы под наблюдением квалифицированных медицинских работников.

Коррекция дозы при изменении лабораторных показателей (см. Раздел «Особенности применения»).

• Повышение активности печеночных ферментов

• Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Начинать лечение препаратом Актемра ^® пациентам, которые ранее не проходили лечение этим препаратом, при АЧН менее 2 × 10 ⁹ / л не рекомендуется.

• Низкое число тромбоцитов

Пропущенный прием дозы

Если пациент пропустил прием дозы препарата Актемра ^® (в виде подкожной инъекции в дозе 1 раз в неделю в течение 7 дней планового приема), ему следует принять пропущенную дозу на следующий запланированный день. Если пациент пропустил прием дозы препарата Актемра ^® (в виде подкожной инъекции в дозе 1 раз в 2 недели в течение 7 дней планового приема), ему следует принять пропущенную дозу немедленно, а очередную дозу - на следующий запланированный день.

особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется пациентам пожилого возраста (≥ 65 лет).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы не требуется пациентам с нарушением функции почек легкой степени. Применение препарата Актемра ^® пациентам с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени не изучали. Необходимо тщательно контролировать функцию почек у таких пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата Актемра ^® пациентам с нарушением функции печени не исследовалось, поэтому невозможно дать рекомендации по дозировке.

метод применения

Препарат Актемра ^® вводят путем инъекции под кожу (подкожно).

После надлежащего тренировки по технике инъекционного введения пациенты могут самостоятельно вводить препарат Актемра ^® , в случае если их врач решил, что это целесообразно. Полное содержание предварительно наполненного шприца (0,9 мл) следует вводить путем инъекции под кожу. Рекомендуемые места для инъекций (передняя часть живота, передняя часть бедра или плеча) следует менять и никогда не вводить препарат в бородавки, шрамы или болезненную, с синяками, покраснением, отверждением или повреждениями участок кожи. 

Препарат Актемра ^® поставляют в предварительно наполненном шприце для одноразового использования с установленным устройством безопасности иглы. Достав из холодильника препарат следует применить в течение 8:00. После первого вскрытия упаковки хранить при температуре не выше 30 ° C.

Получив предварительно наполненный шприц из холодильника, его следует довести до комнатной температуры (от 18 ° С до 28 ° С), ожидая от 25 до 30 минут, перед инъекцией препарата Актемра ^® . Не следует встряхивать шприц. После снятия колпачка лекарственное средство следует использовать немедленно. Если лекарственное средство не применили в течение 5 минут, предварительно наполненный шприц следует утилизировать в контейнер, устойчивый к проколу, и применить новый предварительно наполненный шприц.

Нельзя применять препарат, если раствор непрозрачный, содержит частицы изменил цвет или обнаружены признаки повреждения любой части предварительно наполненного шприца. 

Неиспользованный препарат или отходы после его применения следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата Актемра ^® в лекарственной форме для подкожного введения детям от рождения до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Данные о передозировке препаратом Актемра ^® ограничены. При одном случайной передозировке при введении препарата в дозе 40 мг / кг однократно у пациента с множественной миеломой не было отмечено побочных эффектов.

Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, получавших однократно препарат Актемра ^® в дозе до 28 мг / кг, хотя наблюдалась дозолимитувальна нейтропения.

Побочные реакции

Краткая характеристика профиля безопасности

Нежелательные реакции на препарат, о которых сообщалось чаще (возникали в ≥ 5% пациентов, получавших монотерапию тоцилизумабом или комбинированную терапию тоцилизумабом и заболевания-модифицирующие противовоспалительным препаратом), были представлены инфекциями верхних дыхательных путей, назофарингит, головной болью, артериальной гипертензией и повышенным уровнем АЛТ.

Наиболее серьезными нежелательными побочными реакциями были осложнения дивертикулита и реакции гиперчувствительности.

Сводные данные побочных реакций

Побочные реакции приведены ниже классами систем органов и частоте: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 и <1/10), нечасто (≥1 / 1000 и <1/100), редко (≥1 / 10000 и <1/1000) или очень редко (<1/10000). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения, нейтропения.

Со стороны эндокринной системы : нечасто - гипотиреоз.

Со стороны органов зрения : часто - конъюнктивит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - язвы ротовой полости, гастрит, боль в животе нечасто - стоматит, язва желудка.

Общие нарушения и состояние места введения : часто - периферические отеки, реакции гиперчувствительности, реакции в месте инъекции.

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто - флегмоны, пневмония, инфекции, вызванные Herpes simplex и Herpes zoster; нечасто - дивертикулит.

Исследование: часто - повышение уровня печеночных трансаминаз, увеличение массы тела, повышение уровня общего билирубина.

Расстройства обмена веществ, метаболизма : очень часто - гиперхолестеринемия; нечасто - гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение

Со стороны почек : редко - нефролитиаз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто - кашель, одышка.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, зуд, крапивница.

Со стороны сосудов : часто - артериальная гипертензия.

Описание отдельных побочных реакций

инфекции

По данным 6-месячных контролируемых исследований частота инфекций при введении тоцилизумабу в дозе 8 мг / кг в комбинации с ЗМПП составила 127 случаев на 100 пациенто-лет по сравнению с 112 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с ЗМПП . Во всей популяции с долговременной экспозицией общая частота инфекций при применении препарата Актемра ^® составила 108 на 100 пациенто-лет экспозиции.

По данным 6-месячных контролируемых клинических исследований частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг / кг в комбинации с ЗМПП, составила 5,3 случая на 100 пациенто-лет экспозиции по сравнению с 3,9 случая на 100 пациенто- лет еспозиции в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с ЗМПП. При исследовании монотерапии частота серьезных инфекций составила 3,6 случаев на 100 пациенто-лет экспозиции в группе тоцилизумабу сравнению с группой метотрексата (1,5 случаев на 100 пациенто-лет экспозиции).

В популяции длительной экспозиции общая частота серьезных инфекций (бактериальных, вирусных, грибковых) составила 4,7 на 100 пациенто-лет. Были зарегистрированы следующие серьезные инфекционные заболевания, некоторые с летальным исходом: активный туберкулез, который проявлялся легочными или внелегочными формами, инвазивные легочные инфекции, включая кандидоз, аспергиллез, кокцидиоидомикоз и пневмоцистной пневмонии, пневмонии, флегмону, опоясывающий лишай, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис и бактериальный артрит. Сообщались случаи виникненння оппортунистических инфекций.

Интерстициальная болезнь легких

Нарушение функции легких может повышать риск развития инфекций. Существуют постмаркетинговые сообщение об интерстициальной болезни легких (включая пневмонит и легочный фиброз), некоторые из таких сообщений было летальный исход.

Перфорации желудочно-кишечного тракта

Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований в группе пациентов, получавших тоцилизумаб, общая частота перфорации желудочно-кишечного тракта составляла 0,26 событий на 100 пациенто-лет. В популяции длительной экспозиции общая частота перфорации желудочно-кишечного тракта составляла 0,28 событий на 100 пациенто-лет. В основном, перфорации желудочно-кишечного тракта сообщались как осложнения дивертикулита, и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов желудочно-кишечного тракта, свищ и абсцесс.

инфузионные реакции

Во время проведения 6-месячных контролируемых исследований, побочные реакции, связанные с введением препарата (отдельные реакции, возникающие при введении препарата или в течение 24 часов после введения), были обнаружены в 6,9% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг / кг в комбинации с ЗМПП, и в 5,1% пациентов, получавших плацебо вместе с ЗМПП. Нежелательными реакциями, которые отмечались во время введения препарата, в основном были эпизоды повышения артериального давления. Побочными реакциями, которые наблюдались в течение 24 часов после окончания введения препарата, были головная боль и кожные реакции (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.

Частота анафилаксии (у 8 из 4009 пациентов, 0,2%) была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг / кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг / кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением тоцилизумабу, и которые требовали прекращения лечения, спостергилися в 56 из 4009 пациентов (1,4%). Обычно, указанные реакции наблюдались в период между второй и пятой инфузии тоцилизумабу (см. Раздел «Особенности применения»). Анафилаксия с летальным исходом зафиксирована после утверждения препарата при лечении тоцилизумабом в виде внутривенной инъекции (см. Раздел «Особенности применения»).

иммуногенность

Антитела к тоцилизумабу были обнаружены в 46 из 2876 исследованных пациентов (1,6%) в 6-месячных контролируемых исследованиях. В 6 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, которые привели к полной отмены лечения у 5 пациентов. У 30 пациентов (1,1%) были выявлены нейтрализующие антитела.

Со стороны лабораторных показателей:

нейтрофилы

В 6-месячных контролируемых исследованиях уменьшение числа нейтрофилов ниже 1 · 10 ⁹ / л было отмечено у 3,4% пациентов, которым тоцилизумаб вводили в дозе 8 мг / кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом, по сравнению с менее чем 0, 1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с ЗМПП. Примерно в половине случаев снижение АЧН ниже 1 · 10 ⁹ / л возникало в пределах 8 недель после начала лечения. Уменьшение числа нейтрофилов ниже 0,5 · 10 ⁹ / л отмечалось в 0,3% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг / кг в комбинации с ЗМПП. Сообщалось о развитии инфекций с нейтропенией.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с долговременной экспозицией картина и частота снижения числа нейтрофилов отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

тромбоциты

В 6-месячных контролируемых исследованиях снижение числа тромбоцитов ниже 100 x 10 ³ / мкл наблюдалось у 1,7% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг / кг в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом, по сравнению с менее чем 1% пациентов , которые получали плацебо в комбинации с заболевания-модифицирующим противовоспалительным препаратом. Эти изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечений.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с долговременной экспозицией картина и частота снижения числа тромбоцитов отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Очень редко сообщалось о панцитопению, что отмечалась в постмаркетинговый период.

Повышение активности печеночных трансаминаз

В ходе 6-месячных контролируемых клинических исследований транзиторное повышение активности АЛТ / АСТ (превышение ВГН более чем в 3 раза) наблюдалось у 2,1% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг / кг, и в 4,9% пациентов, получали метотрексат. Эти изменения возникли в 6,5% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг / кг в комбинации с ЗМПП, и в 1,5% пациентов, получавших плацебо в комбинации с ЗМПП.

Добавление к монотерапии тоцилизумабом препаратов, обладающих потенциально гепатотоксическое действие (например, метотрексата), приводило к увеличению частоты случаев повышение активности трансаминаз. Повышение активности АЛТ / АСТ, которое превышает ВГН более чем в 5 раз, наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших монотерапию тоцилизумабом, и у 1,4% пациентов, получавших тоцилизумаб в сочетании с ЗМПП. При этом у большинства пациентов терапию тоцилизумабом прекратили. Повышение активности печеночных трансаминаз не сопровождалось клинически значимым повышением уровня прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности. В течение двойного слепого контролируемого периода, при рутинном лабораторном мониторинге, частота повышения уровня непрямого билирубина выше верхней границы нормы у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг / кг в комбинации с ЗМПП составила 6,2%. В общем, у 5,8% пациентов наблюдалось повышение уровня непрямого билирубина от 1 до 2 раз выше верхней границы нормы и в 0,4% - более чем в 2 раза выше ВГН.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с долговременной экспозицией характер и частота повышения уровня АЛТ / АСТ отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

Изменение показателей липидного обмена

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых исследованиях часто наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и / или ЛПВП). Стойкое повышение показателя общего холестерина> 6,2 ммоль / л наблюдалось у 24% пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥ 4,1 ммоль / л - у 15% пациентов, получавших препарат Актемра ^® . Повышение уровня показателей липидного обмена эффективно корректировалось гиполипидемическими препаратами.

В течение двойного слепого контролируемого периода исследований с долговременной экспозицией характер и частота повышения уровня показателей липидного обмена отвечала результатам, зарегистрированным в 6-месячных контролируемых клинических исследованиях.

злокачественные новообразования

Клинических данных недостаточно для оценки возможности развития злокачественных новообразований после применения тоцилизумабу. Долгосрочная оценка безопасности применения препарата продолжается.

Со стороны кожи

О случаях синдрома Стивенса-Джонсона в постмаркетинговый период сообщалось очень редко.

подкожное введение

Безопасность применения тоцилизумабу в виде подкожной инъекции пациентам с ревматоидным артритом изучалась в двойном слепом, контролируемом, многоцентровом исследовании ПШ-И. ПШ-И - это исследование отсутствии меньшей эффективности, в котором сравнивались эффективность и безопасность тоцилизумабу в дозе 162 мг 1 раз в неделю по сравнению с внутривенным введением в дозе 8 мг / кг, проведенное в 1262 пациентов с ревматоидным артритом. Все пациенты получали базовую терапию в виде небиологических заболевания-модифицирующие противовоспалительных препаратов. Безопасность и иммуногенность тоцилизумабу при подкожном введении отвечала известному профилю безопасности тоцилизумабу при внутривенном введении, и никаких новых или неожиданных нежелательных реакций не наблюдалось. Более высокая частота реакций в месте инъекции наблюдалась в группе с подкожным применением, чем в группе с внутривенным применением, в которой вводилось подкожно плацебо.

Реакции в месте др ' инъекции

В ходе 6-месячного контролируемого периода исследования ПШ-I частота реакций в месте инъекции составила 10,1% (64/631) и 2,4% (15/631) для тоцилизумабу в виде подкожной инъекции с дозировкой 1 раз в неделю и плацебо в виде подкожной инъекции (группа с внутривенным введением) соответственно. Эти реакции в месте инъекции (включая эритему, зуд, боль и гематому) были легкой и средней степени тяжести. Большинство из них было оборотной без какого-либо лечения и не нуждалась отмены препарата.

иммуногенность

В клиническом исследовании ПШ-I в общем 625 пациентов, получавших тоцилизумаб в дозировке 162 мг 1 раз в неделю, проверялись в течение 6-месячного контролируемого периода на наличие антител к тоцилизумабу. В пяти пациентов (0,8%) были обнаружены антитела к тоцилизумабу; во всех них производились нейтрализующие антитела к тоцилизумабу. У одного из пациентов было выявлено положительный результат на изотип IgE (0,2%).

В клиническом исследовании ПШ-I в целом 434 пациенты, которые получали тоцилизумаб в дозировке 162 мг 1 раз в 2 недели, проверялись в течение 6-месячного контролируемого периода на наличие антител к тоцилизумабу. В семи пациентов (1,6%) было обнаружены антитела к тоцилизумабу, в шести из них (1,4%) производились нейтрализующие антитела к тоцилизумабу. В четырех из пациентов был обнаружен положительный результат на изотип IgE (0,9%).

Не наблюдалось корреляции между производством антител и клиническим ответом или нежелательными реакциями.

гематологические нарушения

нейтрофилы

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых исследованиях тоцилизумабу ПШ-И уменьшение числа нейтрофилов ниже чем 1 × 10 ⁹ / л было отмечено у 2,9% пациентов, которым препарат вводили подкожно 1 раз в неделю.

Не наблюдалось четкого взаемозвьзку между уменьшением нейтрофилов ниже чем 1 × 10 ⁹ / л и возникновением серьезных инфекций.

тромбоциты

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых исследованиях тоцилизумабу ПШ-И ни у одного из пациентов, которым препарат вводили подкожно 1 раз в неделю, не отмечалось уменьшение количества тромбоцитов ≤ 50 × 10 ³ / мкл.

Повышение активности печеночных трансаминаз

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых исследованиях тоцилизумабу ПШ-И повышение активности АЛТ или АСТ ≥ 3 × ВГН наблюдалось у 6,5% и 1,4% пациентов соответственно, с введением препарата подкожно 1 раз в неделю.

Изменения показателей липидного обмена

В течение рутинного лабораторного мониторинга в 6-месячных контролируемых исследованиях тоцилизумабу ПШ-И в 19% пациентов отмечалось устойчивое повышение общего холестерина> 6,2 ммоль / л (240 мг / дл), а стойкое повышение показателя ЛПНП до ≥ 4,1 ммоль / л (160 мг / дл) - у 9% пациентов, которым препарат вводили подкожно 1 раз в неделю.

Срок годности

30 месяцев.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 ° С в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость

При отсутствии исследований совместимости это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

Предварительно наполненный шприц объемом 1 мл, цилиндр которого изготовлен из бесцветного стекла (класс 1), смазанного силиконовой маслом, с прикрепленной адгезивом иглой из нержавеющей стали (27G 1/2), закрытой колпачком с полиизопрена, и с пробкой поршня из бутилкаучука, ламинированного фторполимеров с установленным устройством безопасности иглы. По 4 предварительно наполненных шприцы в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария.

Местонахождения.

Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцария.