действующее вещество: meropenem;
1 флакон содержит меропенема тригидрата эквивалентно меропенема 500 мг или 1000 мг
вспомогательные вещества: натрий карбонат безводный.
Порошок для приготовления раствора для инъекций или инфузий.
Противомикробные средства для системного применения. β-лактамные антибиотики. Карбапенемы. Код АТХ J01D Н02.
Лечение инфекций у взрослых и детей в возрасте от 3 месяцев:
Лечение пациентов с бактериемией, которая возникает в связи или в результате заболеваний, перечисленных выше.
Можно применять для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию.
Следует рассмотреть вопрос о предоставлении официальной рекомендации относительно соответствующего применения антибактериальных препаратов.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.
Повышенная чувствительность к любому другому антибактериального средства группы карбапенемов.
Тяжелая повышенная чувствительность (в частности анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) до любого другого типа β-лактамным антибактериального средства (например пенициллинов или цефалоспоринов).
Приведенные ниже таблицы содержат общие рекомендации по дозировке лекарственного средства Алвопенему.
Доза препарата и длительность лечения зависят от вида возбудителя болезни, тяжести заболевания и индивидуальной чувствительности пациента.
Алвопенем при применении в дозе до 2 г три раза в сутки взрослым и детям с массой тела более
50 кг и в дозе до 40 мг / кг три раза в сутки детям может быть особенно приемлемым для лечения некоторых видов инфекций, менее чувствительных к таким видам бактерий, как Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa или Acinetobacter spp., Или значительно более тяжелых инфекций.
Таблица 1.
Рекомендуемые дозы для взрослых и детей с массой тела более 50 кг
Алвопенем обычно применяют в виде внутривенной инфузии продолжительностью от 15 до
30 минут.
Кроме того, дозы до 1 г можно вводить в виде болюсной инъекции в течение примерно 5 минут. Данные по безопасности, подтверждающие введение взрослым препарата в дозе 2 г в виде болюсной инъекции, ограничены.
Нарушение функции почек
Таблица 2.
Доза для взрослых и детей с массой тела более 50 кг, если клиренс креатинина у пациентов составляет менее 51 мл / мин
Данные, подтверждающие применение указанных в таблице 2 доз препарата, откорректированных на единицу дозы 2 г, ограничены.
Меропенем выводится с помощью гемодиализа и гемофильтрации, поэтому необходимую дозу препарата следует вводить после завершения процедуры гемодиализа.
Рекомендаций по установленной дозы для пациентов, получающих перитонеальный диализ, нет.
Нарушение функции печени
Для пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы препарата не требуется.
Дозирование для пациентов пожилого возраста
Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или со значениями клиренса креатинина 50 мл / мин коррекции дозы не требуется.
Таблица 3.
Доза для детей в возрасте от 3 месяцев до 11 лет и с массой тела до 50 кг
Опыта применения препарата у детей с нарушением функции почек нет.
30 минут. Кроме того, дозы меропенема до 20 мг / кг можно вводить в виде болюсной инъекции в течение примерно 5 минут. Данные по безопасности, подтверждающие введение детям препарата в дозе 40 мг / кг в виде болюсной инъекции, ограничены.
Дети с массой тела более 50 кг
Следует применять дозу, как для взрослых пациентов.
Способ применения.
Препарат можно вводить внутривенно болюсно в течение примерно 5 минут или инфузионно в течение примерно 15-30 мин.
Меропенем для применения болюсно следует растворить в стерильной воде для инъекций (5 мл на 250 мг меропенема), после чего получают концентрацию 50 мг / мл.
Флакон с препаратом Алвопенем встряхивать до полного растворения порошка. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветный или светло-желтого цвета, свободный от посторонних частиц.
Данные о безопасности применения меропенема в дозе до 40 мг / кг (до 2 г) болюсно взрослым и детям ограничены.
Алвопенем для инфузии можно приготовить с помощью совместимых жидкостей для инфузий (50-200 мл).
Раствор для инфузий следует готовить путем растворения лекарственного средства Алвопенем в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций или в 5% растворе глюкозы (декстрозы) для инъекций до получения концентрации 1-20 мг / мл.
При разведении в 10 мл (для 500 мг) или в 20 мл (для 1000 мг) стерильного раствора для инъекций
1 мл содержит 50 мг меропенема.
В приведенной ниже таблице все побочные реакции указанные классом системы органов и частотой: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от
≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы частот побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности.
Таблица 4.
Относительное передозировки возможно у пациентов с нарушением функции почек, если доза не корректируется. Ограниченный опыт постмаркетингового применения препарата указывает на то, что после передозировки возникают нежелательные реакции, которые согласуются с профилем указанных побочных реакций и, как правило, легкие тяжестью проявлений и проходят после отмены препарата или снижения дозы. Следует рассмотреть необходимость симптоматического лечения.
У пациентов с нормальной функцией почек препарат быстро выводится почками.
Меропенем и его метаболиты выводятся из организма во время гемодиализа.
Данные по применению меропенема беременным женщинам отсутствуют или их количество ограничено.
Исследования на животных не выявили прямых или опосредованных эффектов репродуктивной токсичности. В качестве меры пресечения желательно избегать применения меропенема во время беременности.
Неизвестно, проникает меропенем в грудное молоко. Меропенем оказывается в очень низких концентрациях в грудном молоке животных. Учитывая пользу терапии для женщин, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращения лечения меропенемом.
Препарат применяют детям в возрасте от 3 месяцев.
При выборе меропенема как средства лечения следует принимать во внимание целесообразность применения антибактериального средства группы карбапенемов, учитывая такие факторы, как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальных средств, а также риск выбора препарата в отношении бактерий, устойчивых к карбапенемов.
Резистентность к пенемив Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. Варьируется в пределах Европейского Союза. Врачам рекомендуется учитывать местную распространенность резистентности таких бактерий к пенемив.
Были зарегистрированы, как и при применении других β-лактамных антибиотиков, серьезные реакции повышенной чувствительности, иногда с летальным исходом.
Пациенты, у которых в анамнезе зарегистрированы случаи повышенной чувствительности к карбапенемов, пенициллинам или других β-лактамных антибиотиков, могут иметь повышенную чувствительность к меропенема. Перед началом терапии меропенемом следует провести тщательный опрос относительно предыдущих реакций гиперчувствительности к β-лактамным антибиотикам.
При возникновении тяжелой аллергической реакции применение препарата следует прекратить и принять соответствующие меры.
При применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе меропенема, были зарегистрированы случаи колита, связанного с применением антибиотиков, и случаи псевдомембранозного колита, степень тяжести которых может варьировать от легкого до такого, что представляет угрозу жизни. Поэтому важно принять во внимание возможность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения меропенема возникла диарея. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения меропенемом и о применении специфического лечения, направленного против Clostridium difficile . Не следует назначать лекарственные средства, которые подавляют перистальтику кишечника.
Во время лечения карбапенемами, в том числе меропенемом, редко сообщалось о нападениях.
В связи с риском развития печеночной токсичности (нарушение функции печени с холестазом и цитолизом) при лечении меропенемом следует тщательно контролировать печеночные функции.
Применение препарата пациентам с заболеваниями печени.
Во время лечения меропенемом у пациентов с уже существующими заболеваниями печени следует тщательно контролировать печеночные функции. Корректировка дозы не требуется.
Лечение меропенемом может привести к развитию положительного прямого или косвенного теста Кумбса.
Одновременное применение меропенема и вальпроевой кислоты / вальпроата натрия не рекомендуется.
Меропенем содержит около 2,0 мэкв или 4,0 мэкв натрия на 500 мг или 1 г дозы соответственно, что необходимо учитывать при назначении препарата пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.
Исследование влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились.
Исследование взаимодействия препарата с отдельно взятыми лекарственными средствами, кроме пробенецида, не проводились.
Пробенецид конкурирует с меропенемом по активному канальцевого вывода и, таким образом, подавляет почечную секрецию меропенема, что приводит к увеличению периода полувыведения и повышению концентрации меропенема в плазме крови. Следует проявлять осторожность при одновременном применении пробенецида с меропенемом.
Потенциальное воздействие меропенема на связывание с белками других препаратов или метаболизм не изучали. Однако связывание с белками настолько незначительное, что взаимодействия с другими соединениями с учетом этого механизма можно не ждать.
При одновременном применении с карбапенемами было зарегистрировано снижение уровня вальпроевой кислоты в крови, которое примерно за два дня составило 60-100%. Через быстрое начало действия и степень снижения одновременное применение вальпроевой кислоты и карбапенемов считается не поддается корректировке, поэтому следует избегать такого назначения.
Одновременное применение антибиотиков с варфарином может увеличить его антикоагулянтный эффект. Зарегистрировано много сообщений об увеличении антикоагулянтного эффекта внутрь применяемых антикоагулянтов препаратов, в том числе варфарина у пациентов, которые одновременно получают антибактериальные препараты. Риск может меняться в зависимости от основных инфекций, возраста и общего состояния пациента, таким образом вклад антибактериальных препаратов в повышение уровня МНО (международного нормализованного отношения) оценить трудно. Рекомендуется проводить частый контроль уровня МНО во время и вскоре после одновременного применения антибиотиков и пероральных антикоагулянтов.
Фармакодинамика.
Меропенем оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза стенок бактериальных клеток у грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с белками, связывающим пенициллин.
Как и для других β-лактамных антибактериальных средств, показатели времени, при которых концентрации меропенема превышали минимальные ингибирующие концентрации (МИК) (Т> МПК), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью. На доклинических моделях меропенем продемонстрировал активность при концентрациях в плазме крови, превышающих МИК для инфицирующих микроорганизмов примерно на 40% интервала дозирования. Это целевое значение не было установлено клинически.
Бактериальная резистентность к меропенема может возникнуть в результате: снижение проницаемости наружной мембраны грамотрицательных бактерий (в связи со снижением продукции Окунитесь), снижение родства с целевыми PBP, повышение экспрессии компонентов ефлюксного насоса и продукции β-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.
В Европейском Союзе были зарегистрированы случаи инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, устойчивыми к карбапенемов.
Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, принадлежащими к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, с учетом целевых микроорганизмов отсутствует. Однако бактерии могут проявлять резистентность к более чем одному классу антибактериальных препаратов, если привлеченный к действию механизм включает непроницаемость мембраны клеток и / или присутствие ефлюксного (ых) насоса (насосов).
Предельные значения МИК, которые были определены в ходе клинических исследований Европейским комитетом по определению чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST), приведены в таблице 5.
Таблица 5.
1 Предельные значения меропенема для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите составляют 0,25 мг / л (чувствительный) и 1 мг / л (резистентный).
2 Штаммы микроорганизмов со значениями МИК, выше предельные значения чувствительности, очень редкими или о них в настоящее время не сообщалось. Анализы по идентификации и противомикробной чувствительности к любому такого изолята необходимо повторить. Если результат подтверждается, изолят направляется в референтной лаборатории. К тому времени, пока данные о клинической ответ верифицированных изолятов с МИК, выше текущие предельные значения резистентности, изоляты следует регистрировать как устойчивые.
3 Чувствительность стафилококков к карбапенемов прогнозируется учитывая данные чувствительности к цефокситина.
4 Предельные значения относятся только менингита.
5 Определены на основе данных ФК / ФД и не зависят от распределения МИК отдельных видов; предназначены для использования применительно только видов; которые не имеют специфических предельных значений. Предельные значения , не связаны с видами микроорганизмов, основанные на таких дозировках: предельные значения EUCAST 1000 мг три раза в день (введены внутривенно в течение 30 минут) определено низкую дозу. 2 декабря трижды в день было принято для определения I / R предельных значений для тяжелых инфекций.
6 Чувствительность стрептококков группы А, В, С и G к β-лактамам происходит с чувствительности пенициллина.
"-" Проведение анализа по определению чувствительности не рекомендуется, поскольку вид является плохой мишенью для проведения лечения лекарственным средством. Штаммы микроорганизмов могут быть признаны резистентными без предварительного тестирования.
Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться в местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда уровень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне является таким, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере по отношению к некоторым видам инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.
Ниже перечисляются патогенные микроорганизмы, исходя из клинического опыта и терапевтических протоколов лечения заболеваний.
Обычно чувствительные виды
грамположительные аэробы
Enterococcus faecalis 6
Staphylococcus aureus (метициллин чувствительный) 7
Staphylococcus species (метициллин чувствительный), в том числе Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae (группа В)
Группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (группа А)
грамотрицательные аэробные
Citrobacter freudii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitides
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
грамположительные анаэробы
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Peptostreptococcus species (в том числе P. micros, P. anaerobius, P. magnus)
грамотрицательные анаэробы
Bacteroides caccae
Группа Bacteroides fragilis
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемой
Enterococcus faecium 6,8
Acinetobacter species
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
По своей природе резистентные микроорганизмы
Stenotrophomonas maltophilia
Legionella species
другие микроорганизмы
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae
6 Виды, обнаружили естественную промежуточную чувствительность.
7 Все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к меропенема.
8 Показатель резистентности> 50% в одной или нескольких странах ЕС.
Сап и мелиоидоз.
Применение меропенема человеком базируется на информации о чувствительности in vitro B. Mmallei и B.pseudomallei и на ограниченных данных по применению людьми. Врачи должны обратиться к национальным и / или международных согласованных экспертных выводов относительно лечения сапа и мелиоидоза.
Фармакокинетика.
Известно, что период полувыведения из плазмы составляет примерно 1:00; средний объем распределения составляет примерно 0,25 л / кг (11-27 л); средний клиренс
287 мл / мин при применении препарата в дозе 250 мг со снижением клиренса до 205 мл / мин при применении препарата в дозе 2 г. При применении препарата в дозах 500, 1000 и 2000 мг, вводимых в виде инфузии в течение 30 минут, средние значения C max соответственно составляют примерно 23, 49 и 115 мкг / мл соответствующие значения AUC составляли 39,3, 62,3 и 153 мкг × ч / мл. После проведения инфузии в течение 5 минут значение C max составляют 52 и 112 мкг / мл при введении препарата в дозах 500 и 1000 мг соответственно. При введении нескольких доз препарата каждые 8:00 пациентам с нормальной функцией почек накопления меропенема не наблюдалось.
Сообщалось, что при введении меропенема в дозе 1000 мг каждые 8:00 после проведения хирургической операции по поводу интраабдоминальных инфекций, были обнаружены значения показателей C max и периода полувыведения, которые соответствуют показателям у здоровых добровольцев, но объем распределения (27 л) больше.
распределение
Среднее значение связывания меропенема с белками плазмы крови составляло примерно 2% и не зависело от концентрации препарата. После быстрого введения препарата (5 минут или меньше) фармакокинетика биэкспоненциальной, но это гораздо менее очевидным после 30-минутной инфузии. Было выявлено, который меропенем хорошо проникающий в некоторые жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, СМЖ, ткани половых органов женщины, кожу, фасции, мускулы и перитонеальные экссудаты.
метаболизм
Меропенем метаболизируется путем гидролиза β-лактамным кольца, образуя микробиологически неактивный метаболит. В условиях in vitro меропенем демонстрирует пониженную восприимчивость к гидролизу под действием дегидропептидазы-И (ДГП-И) человека по сравнению с имипенемом, и потребности в одновременном применении ингибитора ДГП-И нет.
вывод
Меропенем, в первую очередь, выводится в неизмененном виде почками; около 70% (50-75%) дозы препарата выводится в неизмененном виде в течение 12:00. Еще 28% выделяется в виде микробиологически неактивного метаболита. Вывод с калом составляет лишь около 2% дозы. Измеренный почечный клиренс и эффект пробенецида показывают, что меропенем подвергается как фильтрации, так и канальцевой секреции.
почечная недостаточность
Нарушение функции почек приводит к появлению высоких показателей AUC в плазме крови и длительный период полувыведения меропенема. Наблюдалось увеличение показателей AUC в 2,4 раза у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 33-74 мл / мин), в 5 раз - у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 4-23 мл / мин) и в 10 раз - у пациентов, находящихся на гемодиализе (КК 80 мл / мин). Показатели AUC микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом также значительно повышались у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция дозы препарата рекомендуется пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.
Меропенем выводится путем гемодиализа у пациентов с клиренсом, который был во время проведения гемодиализа примерно в 4 раза выше, чем у пациентов с анурией.
печеночная недостаточность
Известно, что у пациентов с алкогольным циррозом печени отсутствует влияние заболевания печени на фармакокинетику меропенема после применения повторных доз препарата.
взрослые пациенты
Сообщалось, что при исследовании фармакокинетики не выявлено значительных фармакокинетических различий по сравнению со здоровыми добровольцами из аналогичной функцией почек. Популяционная модель, разработанная на основе данных пациентов с интраабдоминальными инфекцией или пневмонией, показала зависимость основного объема от массы тела, клиренса креатинина и возраста.
дети
Известно, что исследования фармакокинетики у младенцев и детей с инфекцией при применении препарата в дозах 10, 20 и 40 мг / кг продемонстрировали значение C max , что приближаются к значениям, выявленных у взрослых после приема препарата в дозе 500, 1000 и 2000 мг соответственно. В ходе проведения сравнения были выявлены фармакокинетические характеристики между дозами препарата и периодами полувыведения, подобны, наблюдавшиеся во всех взрослых, кроме молодых пациентов (1/2 1,6 часов). Средние значения клиренса меропенема составляли 5,8 мл / мин / кг (6-12 лет), 6,2 мл / мин / кг (2-5 лет), 5,3 мл / мин / кг (6-23 месяцев) и 4,3 мл / мин / кг (2-5 месяцев). Примерно 60% дозы выводится с мочой в течение 12:00 в виде меропенема и еще 12% - в виде метаболита. Концентрации меропенема в спинномозговой жидкости у детей с менингитом составляют примерно 20% от одновременно выявленных уровней препарата в плазме крови, хотя существует значительная межиндивидуальная вариабельность показателей.
Известно, что фармакокинетика меропенема у новорожденных, которым применяли антибактериальное лечение, продемонстрировала высокий клиренс у новорожденных с большим хронологическим или гестационным возрастом с общим средним периодом полувыведения 2,9 часа. Моделирование процесса по Монте Карло с учетом популяционной ФК-модели показало, что при режиме дозирования 20 мг / кг каждые 8:00 было достигнуто T> MИК 60% по отношению к P. aeruginosa у 95% новорожденных, родившихся преждевременно, и у 91% доношенных новорожденных.
Пациенты пожилого возраста
Сообщалось, что исследования фармакокинетики у здоровых добровольцев пожилого возраста
(65-80 лет) показали снижение клиренса плазмы крови, коррелирует со снижением клиренса креатинина, связанным с возрастом, а также незначительное снижение непочечный клиренса. Коррекция дозы препарата не требуется пациентам пожилого возраста, за исключением случаев умеренного и тяжелого нарушения функции почек.
от белого или светло-желтого цвета кристаллический порошок.
Меропенем не следует смешивать или добавлять к другим лекарственным средствам.
2 года.
Рекомендуется применять свежеприготовленные растворы меропенема для инъекций и инфузий. Время между приготовлением восстановленного раствора и окончанием инъекции или инфузии не должен превышать 1:00.
Раствор меропенема не следует замораживать.
Во время приготовления раствора следует применять стандартные асептические методики.
Все флаконы предназначены только для одноразового применения.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Стеклянные флаконы, закрытые резиновой пробкой и запечатанные алюминиевым обжимным колпачком, по 500 мг, по 1000 мг. По 1 или 10 флаконов в картонной упаковке.
По рецепту.
Алвоген ИПКо С.ар.л
5, Руе Хайенхафф, L-1736, Зеннингерберг, Люксембург
Хоспира ЮК Лимитед.
Квинсвей, Лимингтон Спа, Уорвикшир СV 31 3RW, Великобритания.
Людям с нарушением зрения 