Инструкция к препарату АЛВОТИНИБ ТАБ.П О400МГ#30(10Х3

Состав

действующее вещество: imatinib;

1 таблетка содержит иматиниба мезилат 119,5 мг 478,0 мг эквивалентно иматиниба 100 мг или 400 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, повидон, кросповидон (тип А), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат

пленочная оболочка: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Другие антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб. Код АТС L01X E01.

Показания

• Лечение пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной (Ph +) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr-abl)) хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;
• лечение пациентов (взрослых и детей) с (Ph + ХМЛ) в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластной кризиса заболевания;
• в составе химиотерапии взрослых пациентов с впервые диагностированной положительной острый лимфобластный лейкоз (Ph + ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;
• в качестве монотерапии взрослых пациентов с острый лимфобластный лейкоз (Ph + ОЛЛ) в стадии рецидива или которая трудно поддается лечению;
• лечения взрослых пациентов с Миелодиспластический / миелопролиферативными заболеваниями (MДС / MПЗ), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР)
• лечения взрослых с гипереозинофильним синдромом (ГЭС) и / или хронической эозинофильной лейкемией (ХЭЛ) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα;

Эффект от применения Алвотинибу при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.

Препарат показан также для:

• лечения взрослых пациентов с Kit (CD117)-положительных неоперабельными и / или метастатическими злокачественными Гастроинтестинальная стромальных опухолями (ГИСП)
• адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСП) после резекции. Пациенты с низким или минимальным риском могут не получать адъювантной терапии;
• лечения взрослых пациентов с неоперабельной выпирающие дерматофибросаркомы, ( dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)), и взрослых пациентов с рецидивирующей и / или метастатической дерматофибросаркомы (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными новообразованиями крови и злокачественными саркомами зависимости от нозологии.

Предназначены дозы следует принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы свести к минимуму риск раздражения пищеварительного тракта. Препарат в дозах 400 или 600 мг назначают 1 раз в сутки, тогда как дозу 800 мг следует назначать по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку, покрытую оболочкой, ее можно растворить в стакане воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток следует поместить в соответствующий объем жидкости (примерно 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг) и размешать ложкой. Суспензию следует выпить сразу после полного растворения таблетки (ок).

Дозировка при хроническом миелолейкозе (ХМЛ)

Рекомендуемая доза для пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг в сутки. Хроническая фаза ХМЛ определяется, если удовлетворяются все нижеприведенные критерии: бластов <15% в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови <20%, тромбоцитов> 100 × 10 ⁹ / л.

Рекомендуемая доза Алвотинибу для пациентов с ХМЛ в фазе акселерации составляет 600 мг в сутки. Фаза акселерации определяется наличием любого из следующих явлений: бластов ≥ 15%, но <30% в крови или в костном мозге, бластов и пролимфоциты ≥ 30% в крови или в костном мозге (при условии, что бластов <30%) , базофилов в периферической крови ≥ 20%, тромбоцитов 9 / л независимо от лечения.

Рекомендуемая доза Алвотинибу для пациентов с бластным кризом составляет 600 мг в сутки. Бластный кризисов определяется как количество бластов ≥ 30% в крови или в костном мозге или при наличии экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.

Продолжительность лечения есть данные, что лечение препаратом продолжалось до прогрессирования заболевания. Эффект прекращения лечения после достижения полной цитогенетической ответа не изучался.

Вопрос об увеличении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или 600 мг до максимум 800 мг (по 400 мг 2 раза в сутки) для пациентов с фазой акселерации или бластным кризом можно рассматривать при отсутствии тяжелых нежелательных побочных реакций и тяжелой не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование заболевания (в любое время) отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения; потеря ранее достигнутой гематологической и / или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге учитывая вероятность повышения частоты нежелательных реакций.

Дозирование при ХМЛ у детей

Дозировка для детей от 2 лет должно зависеть от площади поверхности тела (мг / м ² ). Для детей с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг / м ² на день (не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать 1 раз в сутки или альтернативно суточную дозу разделить на 2 приема - утром и вечером. Рекомендуемые дозы в настоящее время установлено учитывая опыт применения препарата небольшом количестве детей. Нет опыта применения препарата Алвотиниб детям до 2 лет.

Вопрос об увеличении дозы с 340 мг / м ² до 570 мг / м ² (но не более 800 мг в сутки) детям можно рассматривать при отсутствии тяжелых нежелательных побочных реакций и тяжелой не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в следующих ситуациях: прогрессирования заболевания (в любое время) отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения; потеря ранее достигнутой гематологической и / или цитогенетического ответа. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций.

Дозирование при острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой в лейкоцитах (Ph + ОЛЛ)

Рекомендуемая доза для лечения взрослых пациентов с Ph + ОЛЛ составляет 600 мг в сутки. Терапию при этом заболевании следует проводить под наблюдением эксперта в области гематологии на всех этапах лечения.

Схема лечения: на основе существующих данных доказана эффективность и безопасность препарата при применении в дозе 600 мг / сут в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации и поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph + ОЛЛ. Продолжительность терапии Алвотинибом можно менять в зависимости от выбранной программы лечения, но в большинстве случаев более длительный прием Алвотинибу дает лучшие результаты.

Для взрослых пациентов с рецидивной или рефрактерной Ph + ОЛЛ монотерапия Алвотинибом в дозе 600 мг в сутки является безопасной, эффективной и может проводиться, пока болезнь не начнет прогрессировать.

Дозирование при миелодиспластический / миелопролиферативных заболеваниях (MДС / MПЗ)

Рекомендуемая доза для лечения пациентов с MДС / MПЗ составляет 400 мг в сутки.

Продолжительность лечения в настоящее время данные по завершению только одного исследования; лечения продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составила 47 месяцев (24 дня - 60 месяцев).

Дозирование при ГЭС / CEL

Рекомендуемая доза для лечения пациентов с ГЭС / CEL составляет 100 мг в сутки. Повышение дозы с 100 мг до 400 мг можно рассмотреть для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение недостаточно эффективна.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент продолжает получать от него пользу.

Дозировка при лечении пациентов с Kit (CD117)-положительных неоперабельными и / или метастатическими злокачественными Гастроинтестинальная стромальных опухолями (ГИСП) для адъювантной терапии взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСП) после резекции.

Рекомендуемая доза для лечения пациентов с неоперабельной и / или метастатической злокачественной гастроинтестинальной стромальных опухолью составляет 400 мг в сутки. Данные о влиянии увеличения дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов, у которых болезнь прогрессирует на фоне низких доз, ограничены.

Продолжительность лечения в ходе исследований лечения продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался.

Рекомендуемая доза Алвотинибу для адъювантной лечения взрослых пациентов после резекции гастроинтестинальных стромальных опухолей составляет 400 мг в сутки. Оптимальную продолжительность лечения пока не установлено. Продолжительность лечения в исследованиях, проводимых с целью обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 месяцев.

Дозировка при лечении пациентов с неоперабельной выпирающие дерматофибросаркомы (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) и взрослых пациентов с рецидивирующей и / или метастатической дерматофибросаркомы (DFSP)), которые не могут быть удалены хирургическим путем

Рекомендуемая доза Алвотинибу для лечения взрослых пациентов с DFSP составляет 800 мг в сутки.

Коррекция дозы при развитии побочных эффектов .

Негематологические побочные эффекты.

В случае развития тяжелых негематологических побочных эффектов при применении препарата следует прекратить лечение к улучшению состояния пациента. Позже лечение можно продолжить с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущем дозировке.

При уровне билирубина, в 3 раза высшем верхней границы нормы (или при повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз от верхней границы нормы), следует прекратить применение препарата к установлению уровня билирубина, превышающей верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз - до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение препаратом можно продолжить в пониженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снижать с 400 до 300 мг / сут или с 600 до 400 мг / сут, или 800 мг до 600 мг, а для детей - с 340 до 260 мг / м ² в сутки.

Гематологические побочные эффекты

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице 1.

Таблица 1

особые популяции

Применение в педиатрии.

Опыт лечения детей с ХМЛ в возрасте до 2 лет отсутствует. Опыт лечения детей с Ph + ОЛЛ ограничен, а с MДС / MПЗ, выпирающие дерматофибросаркомы, ГИСП и ГЭС / CEL - очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с MДС / MПЗ, DFSP, ГИСП и ГЭС / CEL не установлены. Имеющиеся в настоящее время опубликованы данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.

Нарушение функции печени

Иматиниб метаболизируется в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендованной суточной дозе 400 мг. При плохой переносимости дозу можно уменьшить.

Таблица 2

Классификация нарушений функции печени

ВМН - верхняя граница нормы, принятая в лечебном учреждении;

АСТ - аспартатаминотрансфераза.

Нарушение функции почек

Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительном количестве. Поскольку почечный клиренс иматиниба незначителен, у пациентов с нарушением функции почек снижение клиренса препарата в неизмененном виде не наблюдается. Пациентам с легкой или умеренной нарушением функции почек (клиренс креатинина - 20-59 мл / мин) препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг 1 раз в сутки. Хотя данных недостаточно, пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика иматиниба у пациентов пожилого возраста специально не изучалась. В ходе исследований, 20% участников которых были в возрасте от 65 лет, особенностей фармакокинетики препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Специальные рекомендации по дозированию для пациентов пожилого возраста не требуется.

Побочные реакции

Пациенты с терминальной стадией злокачественного процесса могут находиться в таком состоянии, при котором трудно оценить причинная связь побочных эффектов из-за наличия большого количества симптомов основного заболевания, его прогрессирования и одновременного назначения многих препаратов.

В ходе исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на препарат, наблюдалось в 2,4% впервые диагностированных пациентов, у 4% пациентов в поздней хронической фазе при неэффективности терапии интерфероном, у 4% пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5% пациентов с бластным кризисом после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГИСП исследуемый препарат был отменен из-за связанных с лекарственным средством побочные реакции у 4% пациентов.

Нежелательные реакции были подобными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследований с участием пациентов с неоперабельными и / или метастатическими Гастроинтестинальная стромальных опухолями у 5% больных развилась желудочно-кишечное кровотечение 3-4 степеней согласно общим токсикологическим критериям (СТС), внутриопухолевые кровоизлияния (3 пациента) или и то, и другое ( 1 пациент). Место гастроинтестинальной стромальной опухоли может быть источником желудочно-кишечных кровотечений. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще всего сообщалось о таких связанные с исследуемым препаратом нежелательные реакции, как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и высыпания. Периферический отек был частым во время всех исследований и описывался преимущественно как параорбитального отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мер или уменьшения дозы Алвотинибу.

При применении иматиниба в сочетании с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph + ОЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.

Различные нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическим отеком или без, могут вместе быть описаны как задержка жидкости. Эти реакции можно обычно лечить путем временного приостановления приема Алвотинибу или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мероприятий. Однако порой эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластным кризисом, имели летальный исход (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических исследований не было особых, связанных с безопасностью препарата случаев.

Инфекции и инвазии: опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония (пневмония чаще наблюдалась у пациентов с трансформируемой ХМЛ и пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолей), синусит, целлюлит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис, грибковая инфекция.

Со стороны иммунной системы: анафилактический шок.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненной характера новообразования (в том числе кисты и полипы): синдром лизиса опухоли, кровоизлияние / некроз в опухоли.

Со стороны крови: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия, гемолитическая анемия.

Метаболические нарушения: анорексия, гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики: бессонница, депрессия, снижение либидо, тревожность, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: головная боль (чаще наблюдался у пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолей), головокружение, парестезии, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, мигрень, сонливость, обмороки, потеря сознания, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног , тремор, кровоизлияние в мозг, повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Со стороны органов зрения: отек век, повышенное слезотечение, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, помутнение зрения, раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек, катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва, отек головного мозга, кровоизлияние в стекловидное тело.

Со стороны органов слуха: вертиго, шум в ушах, потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность (на основе расчета пациенто-лет, нарушение функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформируемой ХМЛ, чем с хронической ХМЛ), отек легких, аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, гиперемия, кровотечение, артериальная гипертензия, гематома, ощущение холода в конечностях, субдуральная гематома, артериальная гипотензия, синдром Рейно, перикардит, тампонада сердца, тромбоз / эмболия.

Приливы крови чаще наблюдалось у пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями, а кровотечения (гематомы, геморрагии) - у пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями и трансформируемой ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС).

Со стороны дыхательной системы: одышка, носовое кровотечение, кашель, плевральный выпот (о плевральный выпот чаще сообщалось относительно пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями и пациентов с трансформируемой ХМЛ (ХМЛ-АР и ХМЛ-ВС), чем по пациентов с хронической ХМЛ), боль в глотке и гортани, фарингит, ПЛЕВРИТНОГО боль, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение, острая дыхательная недостаточность (сообщалось о летальных случаях у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими тяжелыми сопутствующими расстройствами), интерстициальное заболевание легких.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе, метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит, стоматит, образование язв в полости рта, желудочно-кишечное кровотечение, отрыжка, молотый, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, колит, кишечная непроходимость, воспалительное заболевание кишечника, желудочно-желудочная непроходимость / обструкция, перфорация желудка или кишечника, дивертикулит.

Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения были частыми у пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями.

Со стороны пищеварительной системы: повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность, некроз печени (сообщалось о летальных последствиях печеночной недостаточности и некроза печени).

Со стороны кожи: периорбитальный отек, дерматит / экзема / сыпь, зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности, пустулезные высыпания, синяки, усиленная потливость, крапивница, экхимозы, повышенная склонность к образованию синяков , гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение окраски ногтей, ангионевротический отек, везикулярные высыпания, мультиформная эритема, лейкоцитокластний васкулит , синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзематозная пустулез, кожные реакции и кожные высыпания, синдром эритродизестезии ладоней и ступней, лишайный кератоз, плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, в том числе миалгия, артралгия, боль в костях, отек суставов, скованность в суставах и мышцах, мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз / миопатия, аваскулярный некроз / некроз головки бедра, задержка роста у детей.

Костно-мышечная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями.

Со стороны мочевыделительной системы: почечный боль, гематурия, острая почечная недостаточность, повышение частоты мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нерегулярный менструальный цикл, половая дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки, геморрагическая киста желтого тела / геморрагическая киста яичника.

Общие нарушения: задержка жидкости и отек, утомляемость, слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные показатели: увеличение массы тела, уменьшение массы тела, повышенный уровень креатинина в крови, повышенный уровень КФК крови, повышенный уровень лактатдегидрогеназы в крови, повышенный уровень щелочной фосфатазы крови, повышенный уровень амилазы крови.

Гепатотоксичность, иногда с выраженной симптоматикой, наблюдалась в ходе доклинических и клинических исследований. Наблюдалось повышение уровней трансаминаз, редко - повышение уровня билирубина. Симптомы появлялись в течение первых 2 месяцев лечения, хотя в некоторых случаях - на 6-12 месяца лечения, и обычно исчезали через 1-4 недели после прекращения лечения.

Отклонение от нормы в результатах лабораторного обследования

Общий анализ крови

При ХМЛ цитопения, в частности нейтропения и тромбоцитопения, были постоянными во всех исследованиях по свидетельству высокой частоты при применении высоких доз ≥ 750 мг (исследования фазы I). Однако следует отметить, что появление нейтропении также четкая взаимосвязь со стадией заболевания; частота нейтропении степени 3 или 4 (АКН <1,0 × 10 ⁹ / л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов 9 / л) была в 4-6 раз выше при бластном кризису и в фазе акселерации (59-64% и 44-63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковой у пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ (16,7% нейтропения и 8,9% тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения степени 4 (АКН <0,5 × 10 ⁹ / л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов 9 / л) наблюдались в 3,6% и <1% пациентов соответственно. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении колебалась от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Эти явления обычно устраняют путем уменьшения дозы или перерыва в приеме Алвотинибу, но в редких случаях они приводят к окончательному прекращению терапии. В педиатрических пациентов с ХМЛ наиболее частым проявлением токсичности является цитопения степеней 3 или 4, в том числе нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Эти явления в большинстве случаев наблюдаются в течение нескольких первых месяцев терапии.

В ходе исследований с участием пациентов с неоперабельными и / или метастатическими Гастроинтестинальная стромальных опухолями анемия степени 3 или 4 обнаружена в 5,4% и 0,7% пациентов соответственно и по крайней мере в некоторых из этих пациентов могла быть связана с желудочно-кишечными или внутриопухолево кровотечениями. Нейтропения степени 3 и 4 наблюдалась в 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения степени 3 - в 0,7% пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения степени 4. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых шести недель терапии; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.

Биохимический анализ крови

Выраженное повышение уровня трансаминаз (<5%) или билирубина (<1%) наблюдалось у пациентов с ХМЛ и в большинстве случаев устранялось путем уменьшения дозы или перерыва в терапии (медиана продолжительности этих эпизодов составляла около 1 недели). Лечение было окончательно прекращено из-за отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени меньше чем у 1% пациентов с ХМЛ. У пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями (исследование В2222) наблюдалось 6,8% случаев повышение уровня АЛТ (аланинаминотрансферазы) степени 3 или 4 и 4,8% случаев повышение уровня АСТ (аспартатаминотрансферазы) степени 3 или 4. Повышение уровня билирубина отмечалось меньше чем в 3% пациентов.

Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности некоторые из них имели летальный исход, в том числе у одного пациента, который применял высокие дозы парацетамола.

Передозировка

Информация о случаях приема препарата в дозах, превышающих терапевтические, ограничено. Сообщалось о единичных случаях передозировки иматинибом. Как правило, последствия были обратимыми. В случае передозировки пациента следует обследовать и назначить соответствующую поддерживающую терапию.

Симптомы передозировки у взрослых .

От 1200 до 1600 мг (продолжительностью от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

От 1800 до 3200 мг (продолжительностью 6 дней в случае приема 3200 мг в сутки): слабость, миалгия, повышение уровня КФК, билирубина, гастроинтестинальный боль.

6400 мг (разовая доза): у одного пациента (данные по литературе) наблюдались тошнота, рвота, боль в животе, лихорадка, припухлость лица, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, повышение уровня трансаминаз.

От 8 до 10 г (разовая доза): рвота и гастроинтестинальный боль.

Симптомы передозировки у детей .

В 3-летнего мальчика, который принял разово 400 мг наблюдались: рвота, диарея, анорексия; у другого 3-летнего мальчика после разового приема препарата в дозе 980 мг - уменьшение количества лейкоцитов, диарея.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. Нет соответствующих данных о применении препарата Алвотиниб беременным. Препарат не следует применять в период беременности, кроме как по жизненным показаниям. Если препарат назначен в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о потенциальный риск для плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные противозачаточные средства в течение периода лечения.

Кормления грудью. Неизвестно, выводится иматиниб в грудное молоко. Женщины, которые применяют препарат Алвотиниб, не должны кормить грудью.

фертильность

Если для пациента актуален вопрос влияния препарата Алвотиниб на фертильность, то ему следует проконсультироваться с врачом.

Дети

Нет опыта применения иматиниба детям с ХМЛ в возрасте до 2 лет. Опыт лечения детей с Ph + ОЛЛ ограничен, а с MДС / MПЗ, выпирающие дерматофибросаркомы, ГИСП и ГЭС / CEL - очень ограничен.

Безопасность и эффективность применения иматиниба детям (в возрасте до 18 лет) с MДС / MПЗ, DFSP, ГИСП и ГЭС / CEL не установлены.

Особые меры безопасности

Поскольку данные по репродуктивной токсичности препарата и потенциального риска для фертильности человека, женщинам репродуктивного возраста, которые растворяют таблетки, следует быть осторожными во избежание контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. После растворения таблетки руки необходимо немедленно вымыть.

Особенности применения

Препарат следует принимать во время еды, запивая большим количеством воды, чтобы минимизировать риск развития нарушений со стороны пищеварительного тракта.

При одновременном применении Алвотинибу с другими лекарственными средствами существует вероятность лекарственного взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении препарата с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, некоторыми макролидами, субстратами CYРЗА4 с узким терапевтическим окном (такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

У одного пациента, который принимал парацетамол при повышении температуры тела, причиной смерти была острая печеночная недостаточность. Хотя этиология в настоящее время неизвестна, парацетамол следует принимать с осторожностью.

При одновременном введении иматиниба с лекарственными средствами, которые индуцируют CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или зверобоем обычным), экспозиция Алвотинибу может значительно уменьшаться, потенциально повышая риск неэффективности терапии. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать.

гипотиреоз

У пациентов с гипотиреозом после тиреоидэктомии, которым применяют заместительную терапию левотироксином, следует тщательно контролировать уровень ТТГ.

гепатотоксичность

Метаболизм иматиниба происходит в основном в печени, и лишь 13% метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно контролировать уровень показателей периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты с ГИСП могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности.

Отмечалось возникновения повреждения печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени.

При комбинированной терапии Алвотинибу с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались тяжелые нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может привести к ее дисфункцию.

задержка жидкости

Случаи выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) наблюдались примерно у 2,5% пациентов с впервые выявленной ХМЛ, получавших иматиниб. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживающие и терапевтические мероприятия. В ходе исследований наблюдалась повышенная частота таких случаев у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Поэтому рекомендуется осторожность относительно пациентов с дисфункцией сердца.

Пациенты с болезнями сердца

Следует внимательно наблюдать за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточностью, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.

У больных с гипереозинофильним синдромом (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока / левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с ГЭС-дегрануляцией клеток до начала терапии иматинибом. Эти явления были обратимы после применения системных стероидов, мер по поддержке кровообращения и временной отмены иматиниба. О побочных реакциях со стороны сердца при применении иматиниба сообщалось нечасто. До начала терапии следует тщательно оценить польза / риск терапии иматинибом в популяции ГЭС / CEL.

Миелодиспластические / миелопролиферативными заболевания, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Пациентам с ГЭС / CEL и пациентам с МДС / МПЗ, связанные с высоким уровнем эозинофилов, до начала терапии иматинибом следует проконсультироваться у кардиолога, сделать эхокардиограмму и определить уровень тропонина сыворотки. Если наблюдаются патологические реакции, рекомендуется надзор кардиолога и профилактическое применение системных стероидов (1-2 мг / кг) в течение 1-2 недель как сопутствующая с иматинибом терапия на этапе начальной фазы лечения.

ЖКТ геморрагии

В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и / или метастатическими ГИСП были зарегистрированы желудочно-кишечные и интратуморальни кровотечения. По имеющимся данным, отсутствуют факторы предрасположенности (например размер опухоли и ее локализация, нарушение свертываемости крови), которые увеличивали риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСП. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению является частью клинической картины и клинического течения ГИСП, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии Алвотинибом.

Лабораторные тесты.

Во время терапии иматинибом необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечения пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще встречается у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластной кризиса по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. В случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении лечение Алвотинибом можно прекратить или уменьшить дозу.

У пациентов, которые применяют иматиниб, необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ).

У пациентов с нарушением функции почек экспозиции иматиниба в плазме крови выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, который связывается с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью назначать больным с тяжелой почечной недостаточностью. При плохой переносимости дозу следует уменьшить.

дети

Есть сообщения о случаях задержки развития у детей, получавших иматиниб. Отсроченный влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, рекомендуется проводить тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.

У взрослых и детей эффективность Алвотинибу оценивается на основе данных о частоте общей гематологической и цитогенетической ответы и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологической и цитогенетической ответа при Ph + ОЛЛ, MДС / MПЗ, частоты гематологического ответа при ГЭС / CEL и частоты объективной ответы у взрослых пациентов с неоперабельными и / или метастатическими злокачественными стромальных опухолями желудочно-кишечного тракта и выпирающие дерматофибросаркомы, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантной терапии пациентов со злокачественными Гастроинтестинальная стромальных опухолями. Опыт применения Алвотинибу пациентам с MДС / MПЗ, ассоциированными с реаранжуванням гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, доказывали бы клиническую пользу или увеличение выживаемости при этих заболеваниях не проводилось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов иматиниба, головокружение или нечеткость зрения. Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препараты, которые могут влиять на концентрацию иматиниба в плазме крови

Препараты, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Действующие вещества, ингибирующие активность изоферментов CYP3A4 системы цитохрома P450 (например индинавир, лопинавир / ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогрибковые препараты, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; макролиды, такие как эритромицин, кларитромицин, телитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба в плазме крови. Наблюдалось значительное повышение показателей (средние показатели максимальной концентрации (C _max ) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) иматиниба - на 26% и 40% соответственно) у здоровых добровольцев при назначении иматиниба одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4) . Следует с осторожностью назначать Алвотиниб одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Препараты, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Действующие вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4, могут усиливать метаболизм и снижать концентрацию иматиниба в плазме крови. Одновременное назначение с индукторами CYP3A4 (такими как дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя) может значительно снижать эффективность препарата.

При предварительном назначении многократных доз рифампицина (600 мг) с последующим разовым назначению иматиниба в дозе 400 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации (C _max ) и площади под кривой «концентрация-время» от 0 до ∞ (AUC _0-∞ ) на 54% и 74% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при режиме без назначения рифампицина. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественной опухолью - глиомой, которые принимали Алвотиниб при применении ензиминдукуючих противоэпилептических препаратов, таких как карбамазепин, окскабазепин и фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалась на 73% по сравнению с пациентами, которые не принимали ензиминдукуючих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Препараты, концентрация которых может изменяться при применении препарата Алвотиниб

Иматиниб повышает среднее значение C _max и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибирование CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать иматиниб и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например циклоспорин или промозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, диерготамин, фентанил, альфентанилом, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).

Иматиниб может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (например триазолобензодиазепины, дигидропиридиновая блокаторы кальциевых каналов, определенные ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, такие как статины и др.).

Иматиниб также ингибирует активность CYP2C9 и CYP2C19 in vitro . Наблюдалась пролонгация ПВ после одновременного назначения с варфарином.

Через известный повышенный риск кровотечения в связи с применением иматиниба (таких как кровоизлияние) пациенты, которые требуют применения антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitro иматиниб ингибирует активность изоэнзима CYP2D6 цитохрома P450 при концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает ингибирующее влияние на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением C _max и AUC метопролола примерно на 23% (90% ДИ [1,16-1,30]). Коррекция дозы, очевидно, не нужна при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Для пациентов, которые применяют метопролол, следует рассмотреть вопрос о клинического мониторинга.

In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола (Ki значение 58,5 мкмоль / л). Такое торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг Алвотинибу и 1000 мг парацетамола. Высокие дозы Алвотинибу и парацетамола не изучались.

Таким образом, при одновременном применении высоких доз Алвотинибу и парацетамола необходима осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном применении иматиниба. В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм обнаруженной взаимодействия в настоящее время неизвестно.

Есть данные по одновременному применению Алвотинибу с химиотерапией у пациентов с Ph + ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, а именно гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое воздействие на печень. Таким образом, применение Алвотинибу в составе комбинации требует принятия мер.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет bcr-abl- тирозинкиназы. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в положительных abl-клеточных линиях, а также в только лейкозных клеток у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе (Рh +) и остром лимфоидного лейкоза. В ходе исследований образований колоний с использованием образцов периферической крови и костного мозга ex vivo иматиниб продемонстрировал выборочное ингибирование bcr-abl-положительных колоний у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ). In vivo соединение обладает противоопухолевой активностью при монотерапии на модели bcr-abl-положительных клеток опухоли у животных.

Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкиназы относительно тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (ФЭК), с-Киt и подавляет ТФР и ФЭК-опосредованные изменения со стороны клеток. Иn vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках гастроинтестинальной стромальной опухоли (ГИСП), что выражается в активации мутации kit .

Конститутивная активация рецептора ТФР или bcr-аbl-тирозинкиназы является результатом интеграции с различными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были вовлечены в патогенез MДС / MПЗ (миелодиспластический / миелопролиферативных) заболеваний, ГЭС / CEL (гипереозинофильного синдрома / хронической эозинофильной лейкемии) и неоперабельных рекуррентных и / или метастазирующих DFSP (выпирающих дерматофибросаркому). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих отключено ТФР и деятельность bcr-abl-тирозинкиназы.

Эффективность препарата обусловлена общей скоростью гематологического и цитогенетического ответа у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), острый лимфобластный лейкоз (Рh + ОЛЛ), MДС / MПЗ, DFSP и объективной скоростью ответа у пациентов со злокачественными Гастроинтестинальная стромальных опухолями.

Эффективность иматиниба базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph + ОЛЛ, MДС / MПЗ и на объективных ответах при ГИСП и DFSP.

Фармакокинетика. Действие препарата была изучена при однократном введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг через сутки, 7 и 28 суток.

Всасывания. Биодоступность составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площади под кривой «концентрация-время» составляет 40-60%. При приеме препарата с пищей, с высоким содержанием жиров, по сравнению с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания.

Распределение. По данным in vitro , при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95% (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в меньшей степени - из липопротеидов).

Вывод. После приема внутрь ¹⁴ С-меченого иматиниба за 7 суток выводится с калом 68% введенной дозы, а с мочой - 13% дозы. В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - с калом и 5% - с мочой). Остальные выводится в виде метаболитов.

Период полувыведения иматиниба у здоровых добровольцев составляет около 18 часов. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость AUC от величины дозы.

Основные физико-химические свойства

таблетки 100 мг таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой от темного желтого до коричнево-оранжевого цвета, с линией деления на одной из сторон и надписью «100» на другой;

таблетки 400 мг таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой от темного желтого до коричнево-оранжевого цвета, с линией деления на одной из сторон и надписью "400" на другой.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

100 мг по 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из поливинилхлоридной пленки и фольги алюминиевой с маркировкой на украинском языке. По 6 блистеров в пачке из картона.

400 мг по 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из поливинилхлоридной пленки и фольги алюминиевой с маркировкой на украинском языке. По 3 или по 6 блистеров в пачке из картона.

Категория отпуска

по рецепту

Производитель

Ремедика Лтд.

Местонахождение

Ахарнон Стр., Лимассол Промышленная зона, Здание 5 - противоопухолевые средства / гормоны; Здание 10 - противоопухолевые средства, Лимассол, 3056, Кипр.