действующее вещество: 1 таблетка содержит S (-) амлодипина бесилат в пересчете на S (-) амлодипин
2,5 мг аторвастатина кальция в пересчете на аторвастатин 10 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, кальция карбонат, гипромеллоза, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, Opadry 04F82783 желтый: полиэтиленгликоль, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.
Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, гладкие с обеих сторон таблетки, покрытые оболочкой желтого цвета.
Гиполипидемические средства, комбинации. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, другие комбинации.
Код АТХ C10B X03.
Фармакологические .
Амлостат ® является комбинированным препаратом, который объединяет два лекарственные средства: дигидропиридиновый антагонист кальция - S (-) амлодипин и ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - аторвастатин. В этой комбинации S (-) амлодипин является блокатором медленных кальциевых каналов клеточных мембран в гладкомышечных волокнах сосудов и сердца; аторвастатин имеет мощный селективный ингибирующий эффект на ГМГ-КоА-редуктазы, ключевой фермент конвертации ГМГ-КоА в мевалонат - вещество, являющееся предшественником стиролов, в том числе и ХС.
Механизм антигипертензивного действия S (-) амлодипина состоит в расслаблении гладкомышечных волокон сосудов. S (-) амлодипин: а) расширяет периферические артериолы и за счет этого снижает ОПСС (постнагрузку). Поскольку частота сердечных сокращений практически не изменяется, снижение нагрузки на сердце приводит к снижению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде; б) способствует расширению крупных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такая дилатация повышает поступление кислорода в миокард у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия) и предотвращает развитие коронарной вазоконстрикции.
У больных с артериальной гипертензией разовая доза S (-) амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 часов в положении лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия S (-) амлодипин не вызывает острую артериальную гипотонию. У пациентов со стенокардией S (-) амлодипин способствует повышению толерантности к физической нагрузке, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме таблеток нитроглицерина.
S (-) амлодипин не вызывает метаболических расстройств или изменения липидов в плазме крови, благодаря чему препарат можно назначать больным бронхиальной астмой, сахарным диабетом или подагрой.
Аторвастатин - селективный мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, регулирующего скорость преобразования ГМГ-КоА в мевалонат - предшественник стиролов (в том числе ХС). У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной наследственной и ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями аторвастатин снижает концентрацию общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина Б, концентрацию ХС-ЛПОНП и ТГ и незначительно повышает уровень ХС-ЛПВП. Также снижает уровень ХС и липопротеинов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза ХС в печени и увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к повышению захвата и катаболизма ЛПНП.
Аторвастатин снижает синтез ЛПНП и уменьшает количество частиц ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с положительными изменениями качества циркулирующих ЛПНП-частиц. Аторвастатин снижает уровень ЛПНП у больных гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, у которых терапия обычными гиполипидемическими средствами часто малоэффективна.
У человека фармакологическую активность проявляет как аторвастатин, так и некоторые его метаболиты. Первичным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе ХС и клиренсе ЛПНП. Снижение уровня ХС ЛПНП хорошо коррелирует с дозой препарата и концентрацией его в организме. Индивидуальная дозировка препарата основывается на терапевтической эффективности.
Аторвастатин (10-80 мг) снижает уровень общего ХС (30-46%), ХС ЛПНП (41-61%), аполипопротеина Б (34-50%) и ТГ (14-33%). Такой результат является устойчивым у пациентов с гетерозиготной наследственной и ненаследственной формами гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, включая больных инсулинозависимым сахарным диабетом.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ХС-ЛПОНП, аполипопротеина Б, ТГ, ХС ЛПНП и повышает ХС-ЛПВП. У больных дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает уровень ХС ЛПНП. У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IИа и IИб по Фредриксону средний процент повышения ХС-ЛПВП при применении 10-80 мг аторвастатина составляет 5,1-8,7% независимо от дозы. Кроме того, отмечается значительное дозозависимое уменьшение соотношений общего ХС / ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП / ХС-ЛПВП.
Влияние аторвастатина в дозе 80 мг в сутки в течение 16 недель на возникновение ишемии и общую летальность у больных нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q проявляется значительным снижением риска ишемии миокарда и летальности, риска случаев регоспитализации по поводу стенокардии и подтвержденной ишемии миокарда. Аторвастатин снижает риск развития ишемии и летального исхода у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией обратно пропорционально концентрации ХС-ЛПНП, в равной степени у пациентов обоих полов в возрасте до 65 лет и старше.
Аторвастатин значительно снижал частоту летальных сердечно-сосудистых заболеваний и нелетального инфаркта миокарда, общую частоту кардиоваскулярных заболеваний, частоту летального и нелетального инсульта, уменьшал необходимость выполнения реваскуляризации миокарда. При применении аторвастатина общая летальность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний незначительно снижалась. Эффект терапии не зависел от пола, возраста или начального уровня ХС ЛПНП.
Фармакокинетика.
Абсорбция . При пероральном применении комбинации S (-) амлодипина / аторвастатина отмечают два отдельных максимума плазменной концентрации. Первый, в пределах 1-2 часов после приема, связанный с аторвастатином; второй, в пределах 6-12 часов после приема, связанный с S (-) амлодипина. Скорость абсорбции (биодоступность) S (-) амлодипина и аторвастатина в составе комбинации S (-) амлодипина / аторвастатина не отличается от биодоступности S (-) амлодипина и аторвастатина, которые принимали отдельно в виде таблеток, что видно из показателей максимальной концентрации в плазме крови (С mах ) 101% и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 100% для S (-) амлодипина в составе комбинации S (-) амлодипина / аторвастатина и С mах 94% и AUC 105% - для аторвастатина в составе комбинации S (-) амлодипина / аторвастатина.
Биодоступность S (-) амлодипина в составе комбинации S (-) амлодипина / аторвастатина не ухудшается при применении препарата после приема пищи, что подтверждается С mах - 105% и AUC - 101% по сравнению с показателями при приеме препарата натощак. Хотя прием пищи снижает показатели скорости и объема абсорбции аторвастатина при применении препарата почти на 32% и 11% соответственно, что подтверждено С mах - 68% и AUC - 89% по сравнению с показателями при приеме препарата натощак. Подобное снижение концентрации в плазме крови при применении аторвастатина после приема отмечается и при монотерапии аторвастатином, но это не сопровождается уменьшением влияния на снижение ХС ЛПНП.
После приема внутрь в терапевтических дозах S (-) амлодипин хорошо всасывается, достигая С max через 6-12 часов. Биодоступность достигает 64-80%. Объем распределения составляет приблизительно 21 л / кг. Примерно 97,5% S (-) амлодипина связывается с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на всасывание S (-) амлодипина.
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; концентрация в плазме крови достигает максимума в течение 1-2 часов. Всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе препарата. Аторвастатин в таблетках имеет биодоступность 95-99% по сравнению с раствором. Биодоступность аторвастатина - приблизительно 12%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке пищеварительного тракта и / или биотрансформацией при первом прохождении через печень. Несмотря на то, что доля и степень всасывания препарата уменьшаются при приеме вместе с пищей примерно на 25% и 9% (по С mах и AUC) соответственно, снижение уровня ХС ЛПНП не зависело от того, применяли аторвастатин вместе с пищей или нет. При приеме аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (примерно 30% для С mах и AUC), чем при приеме утром. Однако снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от времени приема препарата.
Распределение аторвастатина. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Коэффициент соотношения эритроцит / плазма крови составляет приблизительно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении препарата в эритроциты.
Метаболизм и экскреция S (-) амлодипина. Стойка равновесная концентрация в плазме крови достигается через 7-8 дней регулярного приема S (-) амлодипина. S (-) амлодипин экстенсивно трансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Выводится с мочой 10% введенной дозы - в неизмененном виде, 60% - в виде метаболитов. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 35-50 часов, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки.
Аторвастатин метаболизируется в орто- и парагидроксилированные производные и различные бета-окисленные продукты. In vitro угнетение ГМГ-КоА-редуктазы за счет орто- и парагидроксилированных метаболитов практически равняется действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% реализуется за счет активности циркулирующих метаболитов. Результаты исследований in vitro показали важное значение цитохрома Р450 ЗА4 для метаболизма аторвастатина, что может влиять на повышение концентрации аторвастатина в плазме крови человека в результате одновременного применения с эритромицином, являющегося ингибитором указанного энзима. При исследованиях in vitro также установлено, что аторвастатин - слабый ингибитор цитохрома Р450 ЗА4. Одновременное применение аторвастатина и терфенадина - соединение, в основном метаболизируется цитохромом Р450 ЗА4, не дало значимого эффекта повышения концентрации терфенадина в плазме крови. Маловероятно, что аторвастатин будет значительно изменять фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 ЗА4. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью в результате печеночного и / или экстрапеченочного метаболизма. Однако препарат не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения аторвастатина составляет приблизительно 14 часов, но средний период ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, благодаря циркулирующим активным метаболитам, составляет 20-30 часов. Менее 2% дозы аторвастатина после перорального приема выводится с мочой.
Печеночная недостаточность. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови заметно повышается (С mах примерно в 16 раз, a AUC - в 11 раз) у больных алкогольным циррозом печени (степень тяжести по классификации Чайлд-Пью, класс Б).
Почечная недостаточность. Изменения концентрации в плазме крови S (-) амлодипина не коррелируют со степенью почечной недостаточности. S (-) амлодипин не выводится при гемодиализе.
Заболевания почек не влияют на концентрацию в плазме крови аторвастатина или его влияние на липиды, поэтому корректировать дозу аторвастатина для больных с нарушением функции почек не требуется.
Пол. Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от уровня концентрации в плазме крови у мужчин (примерно на 20% выше для С mах и на 10% меньше для AUC). Однако не выявлено клинически достоверного различия эффекта воздействия на липиды у мужчин и женщин.
Больные пожилого возраста. Время достижения равновесной концентрации S (-) амлодипина в плазме крови подобно как у пожилых пациентов, так и у взрослых.
Клиренс S (-) амлодипина . У больных пожилого возраста и пациентов с застойной сердечной недостаточностью отмечают тенденцию к снижению клиренса S (-) амлодипина, что приводит к увеличению AUC и периода полувыведения препарата. Одинаковые дозы S (-) амлодипина хорошо переносились как пациентами молодого, так и пожилого возраста.
Уровень концентрации аторвастатина в плазме крови у здоровых пожилых (старше 65 лет) выше (примерно на 40% для С max и на 30% - для AUC), чем у молодых.
Для предотвращения сердечно-сосудистых нарушений в пациентов с артериальной гипертензией с тремя сопутствующими факторами сердечно-сосудистого риска: с уровнями холестерина от нормальных до умеренно повышенных, без клинических проявлений ишемической болезни сердца, когда согласно действующим указаниям по лечению считается соответствующим комбинированное применение S (- ) амлодипина и низкой дозы аторвастатина.
В случае неэффективности диеты и других нефармакологических мероприятий.
Взаимодействия, связанные с комбинированным препаратом.
Данные по исследованию взаимодействия лекарственных препаратов, которое включало прием 10 мг амлодипина и 80 мг аторвастатина здоровыми субъектами, свидетельствуют, что фармакокинетика амлодипина не изменяется, когда эти препараты принимать совместно. Не было продемонстрировано никакого влияния амлодипина на C max аторвастатина, но AUC аторвастатина в присутствии амлодипина росла на 18% (ДИ 90% [109-127%]).
Исследований лекарственного взаимодействия комбинации амлодипина и аторвастатина с другими препаратами не проводили, хотя были проведены исследования по отдельно взятым амлодипиновим и аторвастатиновим компонентами, как описано ниже.
Взаимодействия, связанные с амлодипином.
Несовместимые (не рекомендованы) комбинации.
Дантролен (инфузия). У животных наблюдались желудочковые фибрилляции с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, что ассоциировались с гиперкалиемией, после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, склонным к злокачественной гипертермии пациентам и при лечении злокачественной гипертермии.
В результате экстраполяции сделан вывод, что следует избегать комбинации амлодипина и дантролена.
Комбинации, требующие осторожности.
Баклофен: усиливает гипотензивное действие. Необходимо вести мониторинг артериального давления и корректировать при необходимости дозу гипотензивного препарата.
Ингибиторы CYP 3A4: одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторы протеазы, антимикотики группы азолов, такие макролиды, как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может вызвать значительное увеличение действия амлодипина. Клинический смещение этих изменений фармакокинетики может быть более выраженным у пожилых пациентов. Поэтому может возникнуть необходимость клинического мониторинга и коррекции дозы.
Индукторы CYP 3A4.
Информации о влиянии индукторов CYP 3A4 на амлодипин нет. Одновременное применение амлодипина и веществ, являющихся индукторами CYP 3A4 (например рифампицина, зверобоя), может приводить к снижению концентрации амлодипина в плазме крови, поэтому применять такие комбинации следует с осторожностью.
Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов может расти его биодоступность, что приведет к увеличению гипотензивного эффекта.
Комбинации, которые следует учитывать.
Альфа-1-блокаторы в урологии (празозин, алфузозин, доксазозин, тамзулозин, теразозином): усиление гипотензивного действия. Риск тяжелой ортостатической гипотензии.
Амифостин: усиление гипотензивного действия через дополнительные побочные эффекты.
Имипраминовые антидепрессанты, нейролептики : повышение антигипертензивного действия и риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).
Бета-блокаторы при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол): у пациентов с латентной или неконтролируемой сердечной недостаточностью риск гипотензии и сердечной недостаточности ( in vitro: отрицательный инотропный эффект дигидропиридинов, что меняется в зависимости от препаратов, которые могут увеличивать отрицательный инотропный эффект бета блокаторов). Лечение бета-блокаторами может минимизировать рефлекторную симпатичную реакцию, которая приводится в действие при избыточном гемодинамики реперкусии.
Кортикостероиды, тетракозактид: снижение антигипертензивного действия (эффект кортикостероидов по задержанию воды и натрия).
Другие гипотензивные средства: одновременное применение амлодипина с другим антигипертензивным препаратом (бета-блокаторами, блокаторами ангиотензина II, диуретики, ингибиторы АПФ) может усилить гипотензивное действие амлодипина. Лечение тринитрат, нитратами или другими сосудорасширяющими средствами требует осторожности.
Силденафил: одноразовая доза 100 мг силденафила при гипертонической болезни не было влияния на фармакокинетические параметры амлодипина. Когда амлодипин и силденафил применяли в комбинации, каждый из препаратов был свой независимый гипотензивный эффект.
Такролимус.
Существует риск повышения уровней такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении амлодипина нужен регулярный мониторинг уровня такролимуса в крови и, в случае необходимости, коррекция дозы.
Циклоспорин .
Исследований взаимодействий циклоспорина и амлодипина при применении здоровым добровольцам или в других группах не проводили, за исключением применения пациентам с трансплантированной почкой, в которых наблюдалось изменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0-40%). Для пациентов с трансплантированной почкой, которые применяют амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и, в случае необходимости, уменьшить дозу циклоспорина.
Симвастатин .
Одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с применением только симвастатина. Для пациентов, которые применяют амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг в сутки.
Взаимодействия, связанные с аторвастатина.
Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается в случае одновременного применения производных фиброевой кислоты, липидомодификацийних доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола).
Мощные ингибиторы CYP 3A4. Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение аторвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости воздействия на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдин, стирипентолом, кетоконазол, вориконазолом, итраконазолом, Посаконазол и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавир, атазанавиром, индинавиром, дарунавир). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента. Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови. Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP 3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.
Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрации аторвастатина в плазме крови, особенно при избыточном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки).
Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина. Итак, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозе 20 мг.
Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревир по сравнению с применением только аторвастатина. Поэтому для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения с препаратом Амлостат ® . Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир и применять в самой необходимой дозе. Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг и применять препарат с осторожностью. При применении у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза аторвастатина не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.
Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг. Так, у пациентов, принимающих итраконазол, следует быть осторожными, если доза аторвастатина превышает 20 мг.
Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг / кг / сут по сравнению с применением только аторвастатина. Следует избегать одновременного применения Амлостат ® и циклоспорина.
Медицинские рекомендации по применению лекарственных препаратов, взаимодействующих подведены в таблице 1.
Таблица 1.
Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза.
* Применять с осторожностью и в меньшей необходимой дозе.
Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения препарата Амлостат ® с гемфиброзилом.
Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, Амлостат ® следует применять с осторожностью при совместном использовании с другими фибратами.
Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении аторвастатина в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина.
Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата Амлостат ® с индукторами цитохрома P450 3A4 (например эфавиренз, рифампицин) может приводить к неустойчивому уменьшения концентрации аторвастатина в плазме крови. Через механизм двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение Амлостат ® с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.
Дилтиазема гидрохлорид.
Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин.
В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.
Антациды.
Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина без изменений.
Колестипол.
Концентрация аторвастатина в плазме крови ниже (примерно на 25%) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышала эффект, который дает прием каждого из этих препаратов в отдельности.
Азитромицин.
Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.
Ингибиторы транспортных белков.
Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина. Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестен. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведения клинического мониторинга эффективности аторвастатина.
Эзетимиб.
Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.
Фузидова кислота.
Исследование взаимодействия аторвастатина и фузидовои кислоты не проводились. Как и в случае с другими статинами, в постмаркетинговом периоде при одновременном приеме аторвастатина и фузидовои кислоты наблюдались явления со стороны мышечной системы (в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, может потребоваться временная приостановка лечения аторвастатином.
Дигоксин. При одновременном применении многократных доз препарата аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20%. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.
Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с оральными контрацептивами повышало значение AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола. Эти повышения следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает Амлостат ® .
Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином.
Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.
Другие лекарственные средства.
Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и их применения в ходе эстроген-заместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводилось.
Пациенты с сердечной недостаточностью .
Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летальных случаев в будущем.
Пациенты с нарушением функции печени.
Данной категории пациентов следует начинать применение препарата с низкой дозы. Следует быть осторожными как в начале применения препарата, так и при увеличении дозы.
Пациенты пожилого возраста.
Увеличивать дозу препарата данной категории пациентов следует с осторожностью.
Пациенты с почечной недостаточностью.
Данной категории пациентов следует применять обычные дозы препарата. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушений функции почек. Амлодипин не удаляется путем диализа.
Амлодипин не влияет на результаты лабораторных исследований.
Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может быть увеличена, что приведет к усилению гипотензивного эффекта препарата.
Фертильность.
Сообщалось о оборотные биохимические изменения головки сперматозоида у некоторых пациентов при применении блокаторов кальциевых каналов. Клинической информации относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточно.
Влияние на печень. Результаты печеночных тестов необходимо определить перед началом лечения, периодически после лечения, а также у пациентов, у которых проявляются какие-либо признаки или симптомы, свидетельствующие о поражении печени. В случае повышенных уровней трансаминаз необходимо вести их мониторинг до нормализации показателей.
Если содержатся повышенные уровни АЛТ или АСТ более чем в 3 раза более верхнюю границу нормы (ВГН), лечение необходимо прекратить.
Из-за наличия аторвастатинового компонента препарат необходимо применять с осторожностью пациентам, которые в значительных количествах употребляют алкоголь, пациентам с печеночной недостаточностью и / или с заболеванием печени в анамнезе.
Известны редкие пострегистрационных сообщения о случаях летального и нелетального печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и / или гипербилирубинемией или желтухой при применении препарата Амлостат ® следует немедленно прекратить. Если не определено альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечение препаратом.
Влияние на скелетные мышцы. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, аторвастатин может влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгия, миозит и миопатии, что иногда могут прогрессировать до острого некроза скелетных мышц, который характеризуется заметно повышенными уровнями КФК (более чем в 10 раз выше верхней границы нормы), миоглобинемия и миоглобинурии, которые могут привести к почечной недостаточности и в редких случаях могут быть летальными.
При отсутствии симптоматики у пациентов, которые лечатся статинами, не рекомендуется регулярный контроль уровня КФК или других мышечных ферментов. Для пациентов с факторами риска к острому некрозу скелетных мышц и пациентов с мышечными симптомами перед началом любого лечения статинами, а также при лечении статинами рекомендуется мониторинг КФК (см. Ниже).
Перед лечением.
Пациентам со склонностью к острого некроза скелетных мышц препарат необходимо назначать с осторожностью. Перед началом лечения статинами уровень КФК необходимо измерять в следующих случаях:
В таких случаях необходимо проанализировать риск по сравнению с возможным положительным эффектом и провести клинический мониторинг.
Если на начальном этапе уровне КФК значительно повышены (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), начинать лечение нельзя.
Измерение КФК.
Нельзя измерять КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии каких-либо другой причине возможного повышения КФК, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни КФК на начальном этапе существенно повышены (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), их необходимо систематически измерять через 5-7 дней для подтверждения результатов. Если подтверждены уровне КФК, что в 5 раз превышают ВМН на начальном этапе, начинать лечение нельзя.
Во время лечения.
Пациенты должны сразу же сообщать о мышечной боли, судороги мышц или слабость по непонятным причинам, особенно если эти симптомы сопровождаются слабостью или повышением температуры.
Если такие симптомы возникают во время лечения, необходимо измерить уровень КФК. Если окажется, что этот уровень значительно повышен (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), лечение необходимо прекратить.
Если мышечные симптомы тяжелые и вызывают повседневные неудобства, необходимо рассмотреть прекращения лечения, даже если повышенные уровни КФК не превышают ВГН менее чем в 5 раз.
Если симптомы исчезли и уровни КФК вернулись к норме, можно рассмотреть возможность повторного применения препарата при тщательном мониторинге.
Терапию Амлостат ® следует временно или полностью прекратить в любого пациента с острым, серьезным состоянием, указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).
Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровней холестерина (SPARCL).
Для пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом баланс риска и положительного эффекта при применении 80 мг аторвастатина неизвестен, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальный риск геморрагического инсульта.
Интерстициальное заболевание легких: для некоторых статинов сообщалось об исключительных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении. Особенности проявления могут включать одышка, сухой кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и повышение температуры). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, лечение статинами необходимо прекратить.
Эндокринная функция.
Известно о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина.
Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечных и / или гонадних стероидов.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными препаратами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.
Препарат содержит лактозу. Если у Вас установлен непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать этот препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Амлостат ® противопоказан в период беременности и кормления грудью.
Беременность.
Женщинам репродуктивного возраста следует принимать соответствующие контрацептивы.
Холестерин и его производные очень важны для развития плода, поэтому в период беременности потенциальный риск угнетения ГМГ-КоА-редуктазы преобладает над пользой, что ожидается от лечения статинами.
При обнаружении беременности во время лечения прием Амлостату необходимо прекратить.
Кормления грудью.
Неизвестно, проникает амлодипин в грудное молоко, но поскольку аторвастатин проникает в грудное молоко, Амлостат ® противопоказан в период кормления грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Нет данных о влиянии Амлостату на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. Однако на основании фармакологических свойств амлодипинового компонента препарата при управлении транспортными средствами или работе с другими автоматизированными системами необходимо учитывать возможность возникновения головокружения.
Препарат предназначен для перорального применения.
Начальная доза составляет 2,5 мг / 10 мг 1 раз в сутки.
Препарат можно принимать в любое время суток с пищей или без нее.
Амлостат ® можно применять как по отдельности, так и в комбинации с гипотензивными средствами, но его нельзя применять с другим блокатором кальциевых каналов или с другим статинами.
Необходимо избегать комбинации препарата с фибратами.
Пациенты с почечной недостаточностью для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью препарат противопоказан пациентам с активным заболеванием печени.
Пациенты пожилого возраста коррекция дозы не нужна.
Дети.
Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены, поэтому его не рекомендуется назначать этой возрастной категории пациентов.
Информация о передозировке комбинации S (-) амлодипина / аторвастатина отсутствует.
Данные для амлодипина.
Опыт умышленного передозировки амлодипина ограничен.
Симптомы передозировки: имеющаяся информация дает основания считать, что значительная передозировка амлодипина приведет к чрезмерной периферической вазодилатации и, возможно, к рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии значительной и, возможно, длительной системной гипотензии, включая шок с летальным исходом.
Лечение клинически значимая гипотензия, обусловленная передозировкой амлодипина, требует активной поддержки деятельности сердечно-сосудистой системы, включая частый мониторинг функции сердца и дыхания, повышение нижних конечностей, мониторинг объема циркулирующей жидкости и мочеотделение.
Для восстановления тонуса сосудов и артериального давления можно применить сосудосуживающие препараты, убедившись в отсутствии противопоказаний к их применению. Применение кальция глюконата внутривенно может быть полезным для нивелирования эффектов блокады кальциевых каналов.
В некоторых случаях может быть полезным промывание желудка. Применение активированного угля здоровым добровольцам в течение 2-х часов после введения 10 мг амлодипина значительно уменьшило уровень его всасывание.
Поскольку амлодипин высокой степени связывается с белками, эффект диализа является незначительным.
Данные для аторвастатина.
Специфического лечения при передозировке аторвастатина не существует. В случаях передозировки препарата следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию в случае необходимости. Следует проводить функциональные пробы печени и следить за уровнем УК в сыворотке крови. Поскольку аторвастатин экстенсивно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не может существенно повысить клиренс аторвастатина.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, тромбоцитопения, пурпура, анемия, агранулоцитоз.
Со стороны иммунной системы : аллергические реакции.
Метаболические нарушения: гипергликемия, жажда, увеличение массы тела, уменьшение массы тела.
Со стороны психики : бессонница, нервозность, изменения настроения (включая тревожность, страх), депрессия, спутанность сознания, потеря сознания, нарушение сна, деперсонализация.
Со стороны нервной системы : сонливость, головокружение, головная боль (главным образом в начале лечения), тремор, дисгевзия, обмороки, гипестезия, парестезии, гипертонус, периферическая нейропатия, экстрапирамидные симптомы.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения (включая диплопии), конъюнктивит, боль в глазах.
Со стороны органов слуха и лабиринта : звон в ушах, шум в ушах, тинитус.
Со стороны сердца : тахикардия, тахикардия, инфаркт миокарда, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, мерцание предсердий, фибрилляция предсердий), приступы стенокардии, ортостатическая (постуральная) гипотензия, коллапс, боль в груди, обмороки, пальпитация сердца.
Со стороны сосудов : гиперемия, приливы, артериальная гипотензия, васкулит, периферическая ишемия.
Со стороны дыхательной системы: одышка, ринит, кашель, носовое кровотечение.
Со стороны желудочно-кишечного тракта : анорексия, потеря аппетита, дискомфорт в эпигастральной области, боли в животе, тошнота, рвота, диспепсия, нарушение перистальтики кишечника (включая запор и диарею), метеоризм, кишечная дисфункция, сухость во рту, дисфагия, панкреатит, гастрит, гиперплазия десен, изменение вкусовых ощущений, гипертрофический гингивит.
Со стороны пищеварительной системы : гепатиты, желтуха, повышение уровня печеночных ферментов (чаще всего ассоциировалось с холестазом), гипербилирубинемия, нарушение функции печени.
Со стороны кожи и подкожной ткани : алопеция, пурпура, изменение окраски кожи, нарушение пигментации кожи, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, экзантема, ангионевротический отек, мультиформная эритема, кожная сыпь, макулопапулярная сыпь, крапивница, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса Джонсона, отек Квинке, фотосенсибилизация.
Со стороны костно-мышечной и соединительной тканей : отек голеней, артралгия, миалгия, судороги мышц, боль в спине, боль в пояснице, ригидность мышц, отек суставов (включая отек голеностопного сустава).
Со стороны почек и мочевыводящих путей : нарушение мочеиспускания, никтурия, повышенная частота мочеиспускания.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : импотенция, гинекомастия, половая дисфункция.
Общие нарушения и состояния в месте введения : отек, периферический отек, повышенная утомляемость, боль за грудиной, боль в груди, астения, боль, недомогание, лихорадка.
Изменения результатов лабораторных анализов : повышенный уровень печеночных ферментов АЛТ, АСТ (в основном согласуются с холестазом).
Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы : аллергические реакции, анафилактический шок (в том числе анафилактический шок).
Метаболические нарушения: гипогликемия, гипергликемия, анорексия, увеличение массы тела, сахарный диабет.
Со стороны психики: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения.
Со стороны нервной системы: головная боль, периферическая нейропатия, парестезии, гипестезия, головокружение, дисгевзия, когнитивные расстройства (например потеря памяти, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, инсульт.
Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, нечеткость зрения, нарушение зрения, нарушение остроты зрения, нарушение зрения (включая диплопии).
Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах, звон в ушах, потеря слуха.
Со стороны дыхательной системы: назофарингит, носовое кровотечение, интерстициальная болезнь легких, боль в горле и гортани.
Со стороны пищеварительного тракта: диспепсия, тошнота, рвота, отрыжка, диарея, запор, метеоризм, боль в животе, боль в верхней и нижней участках живота, боль в желудке, желудочно-кишечный дискомфорт, панкреатит.
Со стороны печени и желчного пузыря : гепатит, холестаз, холестатическая желтуха, летальная и нелетальная печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, зуд, кожные высыпания, буллезные высыпания (в том числе мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)), крапивница, ангионевротический отек, отек Квинке.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия, миопатия, в том числе иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия, острый некроз скелетных мышц, миозит, судороги, мышечные спазмы, слабость мышц, повышенная утомляемость мышц , рабдомиолиз, артралгия, боль в суставах, боль в спине, боль в пояснице, боль в конечностях, мышечно-скелетные боли, боли в шее, опухание суставов (включая отек голеностопного сустава), тендинопатия (иногда затруднена разрывом сухожилия).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: инфекция мочевыводящих путей, лейкоцитоурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: расстройство половой функции, импотенция, гинекомастия.
Общие нарушения: недомогание, астения, пирексия, боль в груди, отек, периферический отек, повышенная утомляемость, лихорадка.
В шкодження, отравления и осложнения процедур: разрыв сухожилия.
Инфекции и инвазии: инфекции.
Изменения результатов лабораторных анализов: повышение уровня трансаминаз и печеночных ферментов, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности КФК крови.
2 года.
Хранить при температуре не выше 25 ° С в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 14 таблеток в блистере, по 1 или по 2 или по 4 или по 6 блистеров в картонной упаковке.
По рецепту.
ООО «Кусум Фарм».
40020, Украина, Сумская область, м. Суми, ул. Скрябина, 54.
Людям с нарушением зрения 