действующее вещество: atorvastatin;
1 таблетка содержит аторвастатина кальция 10,338 мг 20,675 мг, или 41,35 мг, или 82,7 мг, что эквивалентно 10 мг или 20 мг, или 40 мг, или 80 мг аторвастатина;
Вспомогательные вещества: полисорбат; гидроксипропилцеллюлоза; кальция карбонат; целлюлоза микрокристаллическая лактоза моногидрат, натрия кроскармеллоза; магния стеарат краситель белого цвета Opadry YS-1-7040 White (состав красителя: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171), тальк).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТХ C10A A05.
Фармакодинамика.
Амвастан представляет собой синтетический гиполипидемическое лекарственный препарат. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (ГМГ-КоА) редуктазы. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат - ранний этап биосинтеза холестерина, который ограничивает скорость его образования.
Амвастан является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость преобразования 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина. Холестерин и триглицериды циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеинами. Эти комплексы разделяются с помощью ультрацентрифугирования на фракции ЛПВП (липопротеины высокой плотности), ЛППП (липопротеины промежуточной плотности.), ЛПНП (липопротеины низкой плотности) и ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности). Триглицериды (ТГ) и холестерин в печени включаются в состав ЛПОНП и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. ЛПНП формируются ЛПОНП и катаболизируются путем взаимодействия с высокоафинными рецепторами ЛПНП. Имеются сообщения о клинических и патологоанатомические исследования, которые показывают, что повышенные уровни общего холестерина (ОХ), холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо B) в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска для развития сердечно- сосудистых заболеваний, в то время как повышенные уровни холестерина ЛПВП связаны с пониженным риском сердечно-сосудистых заболеваний.
В экспериментальных моделях у животных Амвастан снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; Амвастан также уменьшает выработку ЛПНП и количество этих частиц. Амвастан уменьшает уровень холестерина ЛПНП у некоторых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, то есть группы людей, которые редко отвечают на лечение другими гиполипидемическими лекарственными средствами.
Есть сообщения о многочисленных клинических исследованиях, которые показали, что повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо B (мембранный комплекс для холестерина ЛПНП) провоцируют развитие атеросклероза. Подобным образом, снижены уровни холестерина ЛПВП (и его транспортного комплекса - а по A) связаны с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность меняются прямо пропорционально уровню общего холестерина и холестерина ЛПНП и обратно пропорционально уровню холестерина ЛПВП.
Амвастан снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП и апо В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией. Амвастан также снижает уровень холестерина ЛПОНП и ТГ, а также приводит неустойчивое повышение уровня холестерина ЛПВП и аполипопротеина A-1. Амвастан снижает уровень общего холестерина, холестерина ЛПНП, холестерина ЛПОНП, апо В, триглицеридов и ХС-никак ЛПВП, а также повышает уровень холестерина ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Амвастан снижает ХС-ЛППП у пациентов с дисбеталипопротеинемией.
Подобно ЛПНП липопротеины, обогащенные холестерином и триглицеридами, в том числе ЛПОНП, ЛППП и остатки, также могут способствовать развитию атеросклероза. Повышенные уровни триглицеридов в плазме крови часто оказываются в триаде с низкими уровнями ХС ЛПВП и маленькими дольками ЛПНП, а также в сочетании с нелипидные метаболическими факторами риска развития ишемической болезни сердца. Не было последовательно доказано, что общий уровень триглицеридов плазмы как таковой является независимым фактором риска для развития ишемической болезни сердца. Кроме того, было установлено независимого влияния повышения уровня ЛПВП или снижение уровня триглицеридов на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.
Амвастан, как и его некоторые метаболиты, являются фармакологически активными у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика.
Всасывания. Амвастан быстро абсорбируется после перорального приема и максимальные его концентрации в плазме крови достигается в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе препарата Амвастан. Биодоступность аторвастатина (исходный препарат) составляет примерно 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 30%. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемного клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и / или предсистемного биотрансформации в печени. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции лекарственного препарата примерно на 25% и 9% соответственно, исходя из показателей C max и AUC, снижение уровня холестерина ЛПНП подобен независимо от того, принимается Амвастан с пищей или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (примерно на 30% для C max и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени приема препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение. Средний объем распределения препарата Амвастан составляет примерно 381 литр. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь / плазма, составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что Амвастан способен проникать в грудное молоко (см. Разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Особенности применения»).
Метаболизм. Амвастан интенсивно метаболизируется в орто и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы орто и парагидроксилированных метаболитами эквивалентно ингибированию препаратом Амвастан. Примерно 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма препарата Амвастан цитохрома P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями препарата Амвастан в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого фермента (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Экскреция. Амвастан и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и / или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не испытывает желудочно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения Амвастан из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период напивзменшення ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов через вклад активных метаболитов. После приема препарата с мочой выделяется менее 2% дозы.
популяции больных
Пациенты пожилого возраста . Концентрации препарата Амвастан в плазме является выше (примерно 40% для Cmax и 30% для AUC) у здоровых пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), чем у молодых взрослых людей. Опубликованные данные о проведенных клинических исследований свидетельствуют о большей степенью снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми (см. Раздел «Особенности применения»).
Дети. Фармакокинетические данные для группы пациентов детского возраста отсутствуют.
Пол. Концентрации препарата Амвастан в плазме крови женщин отличаются от концентраций в плазме крови у (примерно на 20% выше для Cmax и на 10% ниже для AUC). Однако, нет клинически значимой различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении препарата Амвастан у мужчин и женщин.
Время ния функции почек. Заболевания почек не оказывают влияния на концентрации препарата Амвастан в плазме крови или снижение ХС ЛПНП, а, следовательно, коррекция дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Гемодиализ. Несмотря на то, что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс Амвастан, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.
Печеночная недостаточность. Концентрации препарата Амвастан в плазме заметно повышены у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей Cmax и AUC в
4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлд-Пью. У пациентов с заболеванием печени класса по шкале Чайлд-Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см. Раздел «Противопоказания»).
Таблица 1.
Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина
* Данные, указанные как изменение в x раз, представляют собой простое соотношение между случаями одновременного применения препаратов и применение только аторвастатина (т.е.
1-кратный = без изменения). Данные, указанные в% изменения, представляют собой% разницу в отношении показателей при применении аторвастатина отдельно (то есть 0% = без изменения).
** Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
*** Сообщалось о больших повышение AUC (до 2,5 раза) и / или C max (до 71%) при избыточном потреблении грейпфрутового сока (0,75-1,2 литра в сутки или более).
**** Одиночный образец, взятый через 8-16 часов после приема препарата.
***** Через механизм двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение аторвастатина после применения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.
****** Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, которое наблюдалось в этом исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в низкой необходимой дозе.
Таблица 2.
Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств
** Для получения информации о клинической значимости см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
Предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний
Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Амвастан показан для:
Для пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат Амвастан показан для:
Для пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Амвастан показан для:
гиперлипидемия
В дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона) .
Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).
Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), в случаях, когда соблюдение диеты недостаточно эффективным.
Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией дополнение к другим гиполипидемических методов лечения (например аферез ЛПНП), или если такие методы лечения недоступны.
Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:
a) холестерин ЛПНП остается ³ 190 мг / дл или
б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг / дл и:
или
Активное заболевание печени, которое может включать устойчивое повышение активности печеночных трансаминаз неясной этиологии.
Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.
скелетные мышцы
Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении препарата Амвастан и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска для развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.
Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатии, которая определяется как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей КФК (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение высоких доз аторвастатина с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ) повышает риск миопатии / рабдомиолиза.
Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) - аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень КФК в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующее миопатии без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.
Возможность развития миопатии следует рассматривать в любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и / или значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема препарата Амвастан. Лечение следует прекратить в случае повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатии.
Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревир, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии препарата Амвастан и производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, комбинаций саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавиру, фосампренавир + ритонавир, антимикотиков группы азолов или липидомодифицирующей доз ниацина, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторить состояние пациентов по любым признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в начальных месяцев терапии и в течение какого-либо из периодов титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеуказанными лекарственными препаратами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.
Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Терапию Амвастан следует временно или полностью прекратить в любого пациента с острым, серьезным состоянием, указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические , эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).
Нарушение функции печени
Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связанные с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени.
Перед тем как начинать терапию препаратом Амвастан, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационных сообщения о случаях летального и нелетального печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и / или гипербилирубинемией или желтухой при применении препарата Амвастан следует немедленно прекратить. Если не определено альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечение препаратом.
Амвастан следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим значительные количества алкоголя и / или имеют в анамнезе заболевания печени. Амвастан противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении активности печеночных трансаминаз неясной этиологии (см. Раздел «Противопоказания»).
эндокринная функция
Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и препарата Амвастан.
Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечных и / или гонадних стероидов. Имеются сообщения о клинических исследованиях, которые показали, что Амвастан не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовали в достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, да и вообще влияет на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными препаратами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.
Применение пациентам с недавним случаем инсульта или транзиторной ишемической атаки
Имеются сообщения о повышении частоты случаев нелетального геморрагического инсульта при применении аторвастатина. Сообщений о повышении частоты случаев летального геморрагического инсульта при применении аторвастатина нет.
Не наблюдалось ни одной общей различия в безопасности и эффективности препарата между пожилыми пациентами и молодых пациентов, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку старший возраст (65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, следует с осторожностью назначать Амвастан людям пожилого возраста.
печеночная недостаточность
Амвастан противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз неясной этиологии (см. Разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).
До начала лечения
Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень УК при:
Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.
Повышение уровня препарата в плазме крови, возможно, в частности, в случае взаимодействия и применения особым популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями.
В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень УК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.
Измерение уровня КФК
Уровень КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии каких-либо возможных альтернативных причин повышения уровня УК, так как это может осложнить расшифровки результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение УК (превышение верхней границы нормы более чем в 5 раз), то через 5-7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.
Во время лечения
Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судом или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень УК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.
Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня УК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.
После исчезновения симптомов и нормализации уровня УК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статинами при условии применения минимальной возможной дозы и тщательного наблюдения за состоянием пациента.
Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня УК (превышение верхней границы нормы более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).
Одновременное применение с другими лекарственными препаратами
Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, Посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, эритромицином, ниацина и эзетимиба также риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействуют с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.
Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски от одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.
Не рекомендуется одновременно назначать аторвастатин и фузидову кислоту, поэтому стоит рассмотреть возможность временной отмены аторвастатина в период лечения фузидовою кислотой.
Интерстициальная болезнь легких
Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.
наполнители
В состав препарата Амвастан входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы. Терапия липидомодификацийнимы препаратами должна быть одним из составляющих компонентов комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов через гиперхолестеринемией. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием препарата Амвастан можно начать одновременно с соблюдением диеты.
ограничение применения
Нет данных исследований применения Амвастану в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).
Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается в случае одновременного применения производных фиброевой кислоты, липидомодификацийних доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола) (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства») .
Мощные ингибиторы CYP 3A4. Амвастан метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение препарата Амвастан с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 3 и подробную информацию, приведенную ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости воздействия на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдин, стирипентолом, кетоконазол, вориконазолом, итраконазолом, Посаконазол и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавир, атазанавиром, индинавиром, дарунавир). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. Таблицу 3).
Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 3). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.
Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрации аторвастатина в плазме крови, особенно при избыточном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки).
Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении Амвастан в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только препарата Амвастан (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Итак, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять Амвастан в дозе 20 мг (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).
Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении Амвастан с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревир по сравнению с применением только препарата Амвастан (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения с препаратом Амвастан. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир и применять в самой необходимой дозе. Для пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза Амвастан не должна превышать 20 мг и применять их с осторожностью (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы» ). При применении у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза Амвастан не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.
Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении Амвастан в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Так, у пациентов, принимающих итраконазол, следует быть осторожными, если доза Амвастан превышает 20 мг (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).
Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении Амвастан в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг / кг / сут по сравнению с применением только препарата Амвастан (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения Амвастан и циклоспорина (см. Раздел «Особенности применения»).
Медицинские рекомендации по применению лекарственных препаратов, взаимодействующих подведены в таблице 2 (см. Также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).
Таблица 3.
Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза
* Применять с осторожностью и в меньшей необходимой дозе.
Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения препарата Амвастан с гемфиброзилом (см. Раздел «Особенности применения»).
Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, Амвастан следует применять с осторожностью при совместном использовании с другими фибратами (см. Раздел «Особенности применения).
Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Амвастан (см. Раздел «Особенности применения»).
Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (например эфавиренз, рифампицин) может приводить к неустойчивому уменьшения концентрации аторвастатина в плазме крови. Через механизм двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение Амвастан с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.
Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.
Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина без изменений.
Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови ниже (примерно на 25%) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышала эффект, который дает прием каждого из этих препаратов в отдельности.
Азитромицин. Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина
(500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.
Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. Таблицу 3). Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестен. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведения клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. Таблицу 3).
Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.
Фузидова кислота. Исследование взаимодействия аторвастатина и фузидовои кислоты не проводились. Как и в случае с другими статинами, в постмаркетинговом периоде при одновременном приеме аторвастатина и фузидовои кислоты наблюдались явления со стороны мышечной системы (в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациенты нуждаются в тщательном наблюдении, может потребоваться временная приостановка лечения аторвастатином.
Дигоксин. При одновременном применении многократных доз препарата Амвастан и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20%. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.
Пероральные контрацептивы. Одновременное применение препарата Амвастан с оральными контрацептивами повышало значение AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Эти повышения следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает Амвастан.
Варфарин. Амвастан не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином.
Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.
Другие лекарственные средства. Имеются сообщения о клинических исследованиях, которые показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и их применения в ходе эстроген-заместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводилось.
Беременность.
Амвастан противопоказан беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть. Статины могут наносить вред плоду при применении беременным женщинам. Амвастан можно применять женщинам репродуктивного возраста, только если очень маловероятно, что такие пациентки забеременеют и они были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения Амвастан, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проконсультировать пациентку по потенциальных факторов риска для плода и отсутствии известной клинической пользы от продолжения приема препарата в период беременности.
При нормальном протекании беременности уровне сывороточного холестерина и триглицеридов повышаются. Прием гиполипидемических лекарственных средств в период беременности не будет полезного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимые для нормального развития плода. Атеросклероз - это хронический процесс, а, следовательно, перерыв в приеме гиполипидемических препаратов в период беременности не должна иметь значительного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.
Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения аторвастатина в период беременности не проводилось. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции к статинов. При проспективном наблюдении приблизительно 100 случаев беременностей у женщин, лечившихся другими препаратами группы статинов, частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышам и внутриутробных смертей / мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Однако, это исследование могло только исключить 3-4 кратное повышение риска врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. В 89% этих случаев лечения начиналось до беременности и прекращалось при I триместра после обнаружения беременности.
Период кормления грудью.
Неизвестно, проникает аторвастатин в грудное молоко, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного препарата этого класса проникает в грудное молоко. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которые нуждаются в лечении препаратом Амвастан, не следует кормить грудью своих младенцев (см. Раздел «Противопоказания»).
Осуществляет очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона)
Рекомендованная начальная доза препарата Амвастан составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которые требуют значительного снижения уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45%), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозирования диапазон препарата Амвастан находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любые часы и независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающие дозы Амвастан следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и / или после титрования дозы препарата Амвастан следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10-17 лет)
Рекомендованная начальная доза препарата Амвастан составляет 10 мг / сут максимальная рекомендуемая доза - 20 мг / сут (дозы, превышающие 20 мг, в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной цели лечения. Корректировка дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Доза Амвастан для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Амвастан следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемических методов лечения (например аферез ЛПНП), или если гиполипидемические методы лечения недоступны.
Одновременная гиполипидемическая терапия
Амвастан можно использовать с СЕКВЕСТРАНТЫ желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует вообще использовать с осторожностью (см. Разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Дозирование для пациентов с нарушением функции почек
Заболевания почек не влияет ни на концентрации в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении препарата Амвастан; следовательно, коррекция дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек ненужное (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).
Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз
Следует избегать лечения Амвастан у пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Амвастан следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир и применять в самой необходимой дозе. У пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол или у пациентов с ВИЧ, которые принимают в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата Амвастан следует ограничить дозой в 20 мг, а также рекомендуется проводить необходимые клинические обследования для обеспечения применения малейшей необходимой дозы Амвастан. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечения Амвастан следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения малейшей необходимой дозы Амвастан (см. Раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Известны данные об исследовании безопасности и эффективности аторвастатина для пациентов в возрасте
10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 месяцев у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций. Пациенты, которые получали лечение аторвастатином, имели в целом образный профиль нежелательных реакций в пациентов, получавших плацебо. Инфекционные заболевания были теми нежелательными явлениями, которые чаще всего наблюдались в обеих группах независимо от оценки причинно-следственной связи. В этой группе пациентов не исследовались дозы препарата более 20 мг. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девушек (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Девочек-подростков следует проконсультировать по приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения аторвастатином (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Применение в отдельных группах пациентов»).
Нет данных относительно применения аторвастатина в контролируемых клинических исследованиях, которые включали пациентов подросткового возраста или пациентов в возрасте до 10 лет.
Имеются сообщения о клинической эффективности аторвастатина в дозах до 80 мг / сут в течение 1 года, была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в который были включены 8 пациентов детского возраста (см. Раздел «Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия»).
Специфического лечения передозировки препаратом Амвастан нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматично и при необходимости применять поддерживающие меры. За высокой степени связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса препарата Амвастан с помощью гемодиализа.
Имеются сообщения о пяти наиболее распространенных побочных эффектов у пациентов, получавших лечение препаратом аторвастатина, которые приводили к прекращению применения препарата: миалгия, диарея, тошнота, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и печеночных ферментов.
Также, нежелательных реакций, о которых имеются данные, относятся:
общие нарушения: недомогание, пирексия;
со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз,
Со стороны костно-мышечной системы: мышечно-скелетные боли, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, опухание суставов, тендинопатия (иногда затруднена разрывом сухожилия)
со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности КФК, гипергликемия;
со стороны нервной системы: кошмарные сновидения;
со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;
со стороны кожи и ее придатков: крапивница
со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения;
со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах
со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия;
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.
Частоту побочных реакций по частоте возникновения классифицируют по категориям часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редкие (> 1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000).
Нарушение функции нервной системы : часто головная боль нечасто: головокружение, парестезии, гипестезия, дисгевзия, амнезия, редки: периферические нейропатии.
Нарушение функции желудочно-кишечного тракта : часто запор нечасто панкреатит, рвота.
Нарушение функции опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани : часто боль в суставах, боль в спине редки: миопатия, миозит, рабдомиолиз.
Общие нарушения: нечасто астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.
Нарушение метаболизма и питания: нечасто гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.
Нарушение функции печени и желчного пузыря: чрезвычайно редки: печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и соединительной ткани : кожные высыпания, зуд, алопеция редкие ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Расстройства дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: боль в горле и гортани.
Расстройства системы крови и лимфатической системы: редкие: тромбоцитопения.
Расстройства иммунной системы: часто аллергические реакции; чрезвычайно редки: анафилаксия.
Расстройства органов зрения: нечасто затуманивание зрения.
Изменения результатов лабораторных анализов: часто: отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности КФК крови нечасто положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.
3 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.
Для 10 мг, 20 мг и 40 мг 10 таблеток в блистере, 3 блистера в картонной коробке.
Для 80 мг 6 таблеток в блистере, 5 блистеров в картонной коробке.
по рецепту.
Белом Илач Сан. ве Тидж. А.Ш., Турция.
Bilim Ilac San. ve Tic. AS, Turkey.
Коджаэли сети, Гебзе Дистрикт, Гебзе организма Санаи Болгеши, 1900 Сокаку, №1904, Турция.
Kocaeli sity, Gebze district, Gebze Organize Sanayi Bolgesi, 1900 Sokак, №1904, Turkey.
РОТАФАРМ ЛИМИТЕД, Великобритания.
ROTAPHARM LIMITED, United Kingdom.
Людям с нарушением зрения 