действующее вещество: лимфоцитарный иммуноглобулин, антитимоцитарный глобулин (конский)
1 мл препарата содержит 50 мг конского гамма-глобулина;
Вспомогательные вещества: глицин, натрия гидроксид, кислота соляная, вода для инъекций.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный, слегка опалесцирующим водный раствор белка, бесцветный или немного розового или коричневого цвета, почти без запаха. При хранении может образовывать незначительные гранулоподибни или пластивцеподибни включения.
Антилимфоцитарной иммуноглобулин (конский).
Код АТХ L04A A03.
Фармакологические.
Атгам содержит антитела, которые связываются с различными белками на поверхности лимфоцитов. Кроме того, Атгам связывается с гранулоцитами, тромбоцитами, клетками костного мозга и другими типами клеток. Механизм иммуносупрессии, вызванной препаратом Атгам, не установлен. Опубликованные данные свидетельствуют, что в основе механизма лежит истощение популяции циркулирующих лимфоцитов с преимущественным влиянием на Т-лимфоциты. Истощение лимфоцитов может вызвать комплементзалежний лизис и / или индуцированный активацией апоптоз. Кроме того, иммуносупрессии может способствовать присоединения антител к лимфоцитам, в результате чего происходит частичная активация и индукция иммунологической толерантности Т-лимфоцитов.
Механизм лечения апластической анемии препаратом Атгам связан с его иммуносупрессивной действием. Атгам непосредственно стимулирует рост гемопоэтических стволовых клеток и высвобождение гемопоэтических факторов роста - интерлейкина-3 и гранулоцитарно- макрофагального колониестимулирующего фактора.
Фармакокинетика.
Распределение. Во время инфузии в дозе 10-15 мг / кг / сут средняя максимальная концентрация составила 727 ± 310 мкг / мл (количество пациентов с почечным трансплантатом - 27).
Метаболизм и выведение. В одной группе реципиентов период полувыведения конского иммуноглобулина после инфузии препарата Атгам составил 5,7 ± 3 дней. Диапазон периода полувыведения при этом составлял от 1,5 до 13 дней.
Трансплантация почек. Атгам показан для лечения отторжения аллотрансплантата у пациентов с пересаженной почкой. Применение препарата вместе со стандартной терапией в период отторжения повышает частоту благоприятного окончания эпизодов острого отторжения. Препарат также применяют в сочетании с другими иммуносупрессоров, чтобы отсрочить наступление первого эпизода отторжения.
Апластическая анемия. Атгам показан для лечения умеренной или тяжелой апластической анемии у больных, не подлежащих трансплантации костного мозга.
Эффективность препарата Атгам НЕ продемонстрировано у больных с апластической анемией, которые являются подходящими кандидатами для трансплантации костного мозга, и пациентов с апластической анемией, которая сопровождает новообразования, болезни накопления, миелофиброз, синдром Фанкони, а также у пациентов, подвергшихся миелотоксического влияние радиации или любых других факторов.
Атгам нельзя применять пациентам, у которых ранее возникала тяжелая системная реакция (например, анафилактические реакции) на введение этого препарата или любых других препаратов конского гамма-глобулина.
При снижении дозы кортикостероидов и других иммуносупрессивных средств могут возникать проявления определенных скрытых реакций на Атгам. При таких обстоятельствах следует обеспечить особенно тщательное наблюдение за пациентами во время лечения Атгам.
Антитимоцитарный глобулин при внутривенном введении может вызывать развитие анафилаксии. Несмотря на то, что во время разработки в препарате Атгам снижен уровень антител, реагировать на другие типы иммуноцитов, кроме Т-лимфоцитов, врачи должны учесть потенциальный риск анафилаксии и отслеживать у пациентов соответствующие признаки и симптомы во время инфузии.
Реакции гиперчувствительности.
В редких случаях при применении препарата Атгам сообщалось о серьезных иммуно-опосредованные реакции. Зафиксированы случаи возникновения клинических симптомов, связанных с анафилаксией, другие реакции, связанные с инфузией, и сывороточную болезнь.
В случае возникновения анафилаксии следует прекратить применение препарата. Возникновение системной реакции, в частности генерализованного высыпания, тахикардии, одышки, артериальной гипотензии или анафилаксии исключает любое дальнейшее применение препарата Атгам.
Кожная проба.
С целью выявления лиц с повышенным риском системной анафилаксии всем потенциальным реципиентам до начала лечения настоятельно рекомендуется проводить кожные пробы. Они должны проводиться квалифицированным персоналом, в специализированных центрах при наличии оборудования для интенсивной терапии. [TO1] Традиционный подход предусматривает проведение на первом этапе кожной (скарификационные) пробы с применением неразбавленного препарата Атгам. Если в течение 10 минут после прокалывания кожи у пациента не возникает пузырь, следует перейти к внутрикожной пробы с инъекцией 0,02 мл препарата Атгам в разведении 1: 1000 (в объемном отношении) в 0,9% растворе натрия хлорида и параллельной контрольной инъекцией такого же объема 0,9% раствора натрия хлорида. Результат оценивают через 10 минут: возникновение в месте введения препарата Атгам пузыря, размер которого на 3 мм или более превышает размер пузыря в месте контрольного введение 0,9% раствора натрия хлорида (или положительная скарификационные проба), свидетельствует о клиническое проявление повышенной чувствительности и повышенный риск возникновения системной аллергической реакции после введения лекарственного средства.
Прогностическая ценность этой пробы клинически доказана. Аллергические реакции, в частности анафилаксия, возникали и у пациентов с отрицательными результатами кожной пробы. Кроме того, результат кожной пробы, выполненной как описано выше, не является прогностическим для более позднего
развития сывороточной болезни. В случае положительных результатов локальной кожной пробы на Атгам следует тщательно взвесить целесообразность применения альтернативных видов терапии. Следует тщательно взвесить соотношение между риском и пользой. Если лечение препаратом Атгам будет признано целесообразным после получения положительных результатов локальной кожной пробы, применение препарата нужно осуществлять в условиях возможности безотлагательного принятия мер интенсивной терапии и под наблюдением врача, имеющего опыт лечения потенциально опасных для жизни аллергических реакций.
Трансмиссивные инфекции.
Поскольку препарат Атгам изготовлен из компонентов лошадиной крови и крови человека, существует риск передачи возбудителей трансмиссивных инфекций, таких как вирусы и теоретически - возбудителя болезни Кройцфельда-Якоба. Не зафиксировано ни одного случая передачи вирусных заболеваний или болезни Кройцфельда-Якоба, связанного с применением препарата Атгам.
Состояние пациентов необходимо отслеживать на предмет появления ассоциированных инфекций. В некоторых исследованиях были сделаны предположения о повышении частоты цитомегаловирусной инфекции у пациентов, получавших Атгам.
Вакцинация.
Живые вакцины нельзя вводить пациентам, которым вскоре планируется применение препарата Атгам, а также во время и после терапии данным лекарственным средством. Совместное применение препарата Атгам и живых вирусных вакцин может привести к потенциальной неконтролируемую репликацию вируса у пациентов с ослабленным иммунитетом. Доступной информации недостаточно для определения полного объема риска и периода его существования. Введенные живые вирусы могут влиять на эффективность лечения Атгам.
Показатели функции печени и почек.
У пациентов с апластической анемией и другими гематологическими нарушениями, которые применяли Атгам, наблюдали отклонение от нормы показателей функции печени (уровней ACT, АЛТ, щелочной фосфатазы) и почек (креатинин сыворотки).
Применение у лиц пожилого возраста.
Клинический опыт применения препарата у ограниченного количества пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) не обнаружил различий между его эффективностью у лиц пожилого возраста и более молодых пациентов. В общем дозу для пациентов пожилого возраста следует подбирать с осторожностью, преимущественно начиная с низких значений диапазона доз, что обусловлено большей частотой снижения функции печени, почек или сердца и сопутствующими заболеваниями или приемом других лекарственных средств в этой возрастной группе.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Удовлетворительных или должным образом контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Также неизвестно, может ли Атгам наносить вред плоду при применении его беременными женщинами или влиять на репродуктивную функцию человека.
Атгам следует применять во время беременности только тогда, когда потенциальная польза от его применения превышает потенциальный риск для плода.
При применении у крыс или обезьян в дозах до 20 мг / кг препарат Атгам не оказывал тератогенного действия. Однако препарат Атгам в дозе 20 мг / кг / сут в течение 16 дней оказывал фетотоксического действие при применении его во время органогенеза в яванских макак. Токсического воздействия на организм плода или матери не наблюдалось при применении препарата Атгам во время органогенеза в дозе 10 мг / кг / сут в течение 16 дней.
Неизвестно, проникает Атгам в грудное молоко. Несмотря на то, что многие лекарственные средства проникают в грудное молоко и Атгам может приводить к развитию тяжелых побочных реакций у новорожденных и младенцев, которых кормят грудью, в зависимости от важности применения препарата для матери, следует принять решение о прекращении применения препарата или прекращения кормления грудью .
В исследованиях на животных при введении разовой дозы до 40 мг / кг препарата Атгам концентрация в молоке лактирующих яванских макак была ниже предела количественного определения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или другими автоматизированными системами не проводились. Учитывая потенциальные побочные реакции, которые могут возникать у пациента (например, головокружение, судороги, спутанность сознания, обмороки), при применении этого препарата необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или другими автоматизированными системами.
Препарат Атгам предназначен только для применения.
Атгам применяется в комбинации с иммуносупрессорами. Во время повторных курсов лечения Атгам необходимо отслеживать состояние пациентов на предмет выявления признаков аллергических реакций.
Реципиенты почечного аллотрансплантата.
Рекомендуемая доза составляет от 10 до 15 мг / кг / сут в течение 14 дней, после этого - через день в течение 14 дней, всего - 21 дозу за 28 дней. Для отсрочки отторжения аллотрансплантата первую дозу применяют в пределах 24 часов до или после трансплантации.
Для лечения отторжения первую дозу назначают после диагностирования первого эпизода отторжения.
В рамках исследований несколько детей получали лекарственное средство в дозах от 5 до 25 мг / кг / сут. Взрослые пациенты с почечными аллотрансплантата получали Атгам в дозах от 10 до 30 мг / кг / сут.
Апластическая анемия (умеренная или тяжелая).
Рекомендуемая доза составляет от 10 до 20 мг / кг / сут в течение 8-14 дней. Также можно назначить дополнительный курс терапии с применением препарата через день, общее количество доз не должна превышать 21 Поскольку применение препарата Атгам может сопровождаться развитием тромбоцитопении, пациенты, которые получают его по поводу апластической анемии, может потребоваться профилактической трансфузии тромбоцитарной массы, чтобы поддерживать уровень тромбоцитов в клинически приемлемом диапазоне.
Применение у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет).
Дозу для пациентов пожилого возраста следует подбирать с осторожностью, начиная с низких значений диапазона доз.
Приготовление раствора.
Перед применением нужно проводить визуальный осмотр лекарственных средств для парентерального введения на предмет отсутствия механических включений, когда раствор и контейнер позволяют это осуществить. Поскольку Атгам является препаратом гамма-глобулина, он может быть прозрачным или слегка опалесцирующий, от бесцветного до слабого розового или коричневого окраса, а также может образовывать небольшие зернистые или слоисто включения при хранении. Атгам (разведенный или неразведенный) не следует встряхивать, поскольку это может привести к чрезмерному пенообразования и / или денатурации белка.
Разведение препарата Атгам для инфузии следует осуществлять в перевернутом флаконе стерильного растворителя, чтобы неразведенный Атгам не контактировал с воздухом, содержится внутри флакона. Суточную дозу препарата Атгам добавляют к стерильного растворителя (см. Часть «Стабильность» и раздел «Несовместимость»). Концентрация Атгам не должна превышать 4 мг / мл. Разведенный раствор следует осторожно повращать или покрутить, чтобы обеспечить тщательное перемешивание.
Применение.
Перед инфузией следует дать нагреться флакона с разведенным раствором препарата Атгам до комнатной температуры. Препарат вводят в сосудистый шунт, артериовенозной фистулы или центральную вену с высокой скоростью кровотока через проточный фильтр с размером пор от 0,2 до 1,0 микрона. Чтобы предотвратить введение любого нерастворимого материала, который может образоваться при хранении лекарственного препарата, для всех инфузий препарата Атгам
нужно использовать проточный фильтр. Введение препарата в вены с высокой скоростью кровотока сведет к минимуму частоту возникновения флебита и тромбоза. Продолжительность инфузии дозы Атгам не должна составлять менее 4:00. Во время применения препарата Атгам у постели пациента всегда должно находиться должное реанимационное оборудование. Время введения препарата пациент должен находиться под постоянным наблюдением на случай возникновения возможных аллергических реакций (см. Раздел «Побочные реакции»).
Стабильность.
После разведения препарат Атгам сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 24 часов в концентрации максимум 4 мг / мл при применении следующих растворителей: 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций, 5% раствор глюкозы в 0,225% растворе хлорида натрия 5% раствор глюкозы в 0,45% растворе хлорида натрия.
Разведенный Атгам следует хранить в холодильнике, если раствор приготовлен заранее к выполнению инфузии. Даже при условии хранения в холодильнике общий срок хранения разбавленного раствора не должен превышать 24 часа (включая время инфузии).
Дети.
Опыт применения препарата у детей ограничен. Атгам безопасно применяли у небольшого количества детей-реципиентов аллотрансплантата почки и детей с апластической анемией в дозах, сопоставимых с таковыми у взрослых пациентов.
Ожидается, что максимальная переносимая доза стерильного раствора препарата Атгам у разных пациентов отличаться из-за биологическое происхождение этого лекарственного средства. Известно, что наибольшая разовая доза, которую применял пациент (реципиент почечного трансплантата), составляла 7000 мг в концентрации примерно 10 мг / мл раствора натрия хлорида для инъекций, в 7 раз выше рекомендуемой дозы и концентрации инфузионного раствора. У этого пациента применение препарата Атгам не сопровождалось никакими признаками острой интоксикации или отсроченными последствиями.
Максимальную терапевтическую дозу до сих пор не определено, поэтому четкое определение передозировки препаратом пока не сформулировано. Некоторые реципиенты почечных трансплантатов получать до 50 доз в течение 4 месяцев, в то время как другие пациенты проходили 28-дневные курсы лечения, которые состояли из 21 дозы, с последующим проведением 3-х дополнительных курсов для лечения острого отторжения. При использовании любой из этих схем лечения частота проявлений токсичности не повышалась, однако рекомендуется проводить тщательный контроль состояния пациентов.
Наиболее клинически значимыми были следующие побочные реакции: анафилаксия, инфекционные болезни, тромбоцитопения, лейкопения, боль в суставах, отек, брадикардия, отклонения показателей функциональных проб печени и почек.
Опыт клинических исследований
Различные условия проведения клинических исследований невозможным прямое сравнение побочных реакций, которые наблюдались в клинических испытаниях препарата Атгам и другого лекарственного средства. Поэтому эти данные могут не отражать истинную частоту побочных реакций в клинической практике.
Оценку безопасности препарата Атгам проведен с участием 367 пациентов с почечным трансплантатом и 109 пациентов с апластической анемией.
Обе группы пациентов получали препарат по подобной схеме. На основе объединенных данных было рассчитано частоту побочных реакций, указано ниже.
Чаще всего поступали сообщения о следующих побочных реакциях (наблюдались в более 10% пациентов): лихорадка, озноб, сыпь, тромбоцитопения, лейкопения и боль в суставах.
Побочные реакции, зафиксированные в ≥1 % пациентов, получавших Атгам * : лихорадка (39,5%), озноб (26,5%), сыпь (25,6%), тромбоцитопения (21,6%), лейкопения (17 9%), боль в суставах (17,2%), крапивница (9,2%), головная боль (5,3%), зуд (4,6%), тошнота (4,2%), инфекционные заболевания (3,4%), рвота (3,4%), тромбофлебит (3,2%), артериальная гипертензия (2,9%), диарея (2,9%), боль в верхней части живота (2, 7%), боль в груди (2,7%), боль в месте инфузии (2,1%), отек (2,1%), брадикардия (1,5%), боль в спине (1,5%) , лимфаденопатия (1,3%), тромбоз артериовенозной фистулы (1,3%), головокружение (1,1%), задышать ка (1,1%), тахикардия (1,1%), отклонения показателей функциональных проб печени (1,0%).
* Процентные данные характеризуют побочные явления, которые возникали с любой причине во время применения препарата.
Побочные реакции, зафиксированные в <1% пациентов, получавших Атгам * : судороги (0,8%), плевральный выпот (0,8%), ночные приливы (0,8%), сывороточная болезнь (0,6%), гипергликемия (0,6%), стоматит (0,6%), отклонения показателей функциональных проб почек (0,6%), простой герпес (0,4%), возбуждение (0,4%), икота (0,4 %), протеинурия (0,4%), астения (0,4%), недомогание (0,4%), расхождение краев раны (0,4%), анафилактические реакции (0,2%), энцефалит (0, 2%), парестезии (0,2%), тромбоз почечной артерии (0,2%), окклюзия подвздошной вены (0,2%), ларингоспазм (0,2%), отек легких (0,2%), аллергический дерматит (0,2%), наб как области вокруг глаз (0,2%), токсический эпидермальный некролиз (0,2%).
Опыт послерегистрационного применения препарата
Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались в период послерегистрационного применения препарата Атгам. Поскольку спонтанные сообщения о побочных эффектах поступают от неопределенного количества пациентов, не во всех случаях можно достоверно оценить частоту реакций или определить причинно-следственную связь с применением препарата.
Инфекции и паразитарные заболевания: вирусный гепатит, местная инфекция, системная инфекция.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: анемия, эозинофилия, гранулоцитопения, гемолиз, гемолитическая анемия, нейтропения, панцитопения.
Психические расстройства: спутанность сознания, дезориентация. Со стороны нервной системы:дискинезия, обморок, тремор. Со стороны сердца: застойная сердечная недостаточность.
Со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен, васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: апноэ, кашель, носовое кровотечение, орофарингеальный боль.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: боли в животе, желудочно-кишечное кровотечение, перфорации желудочно-кишечного тракта, боли в ротовой полости.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гипергидроз.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в боку, ригидность мышц, миалгия, боль в конечностях.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: увеличение почки, разрыв почки, острая почечная недостаточность.
Врожденные, наследственные и генетические расстройства: аплазия.
Общие нарушения и реакции в месте введения: покраснение кожи, отек в месте инфузии, боль.
3 года. Разведенный раствор препарата - 24 часа.
Хранить при температуре от 2 до 8 ° С в защищенном от света месте. Не замораживать.
Препарат Атгам не рекомендуется растворять в глюкозе для инъекций, поскольку низкие концентрации солей могут вызвать образование осадка. Кроме того, не следует использовать растворы для инфузий с высокой кислотностью, поскольку они могут со временем привести к физической нестабильности препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы», часть «Стабильность»).
По 5 ампул по 5 мл в картонной пачке.
По рецепту.
Фармация и Апджон Компани ЛЛС / Pharmacia and Upjohn Company LLC.
Людям с нарушением зрения 