действующее вещество: 1 таблетка, покрытая оболочкой 10 мг, 20 мг, 40 мг аторвастатина в виде аторвастатина кальция
вспомогательные вещества:
10 мг, 20 мг повидон, натрия лаурилсульфат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат
оболочка: тальк, спирт поливиниловый, макрогол 3000, титана диоксид (Е171)
40 мг повидон, натрия лаурилсульфат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, натрия кроскармеллоза, кросповидон, магния стеарат
оболочка: гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е171).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: белые, круглые, немного выпуклые, покрытые оболочкой таблетки.
Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Аторвастатин. Код АТХ С10А А05.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Препарат содержит активное вещество аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМК-КоА-редуктазы - фермента, определяющего скорость преобразования 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима A в мевалонат, что является предшественником стеролов, в частности холестерина. Триглицериды и холестерин в печени встраиваются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и транспортируются к периферическим тканям. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) образуется из ЛПОНП и катаболизируется, главным образом, путем взаимодействия с высокоафинными рецепторами ЛПНП (ЛПНП-рецепторы).
Аторвастатин снижает концентрации холестерина в плазме крови и липопротеина в сыворотке крови путем ингибирования ГМК-КоА-редуктазы, а впоследствии - биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.
Аторвастатин снижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества частиц ЛПНП, циркулирующие. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина (ХС) ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, а это группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими средствами.
Кроме влияния на липиды плазмы аторвастатин имеет другие эффекты, усиливающие его антиатеросклеротическое действие. Он подавляет синтез изопреноидов - веществ, которые действуют как факторы роста на пролиферацию клеток гладких мышц сосудов, уменьшает вязкость плазмы и активность некоторых факторов коагуляции и агрегации. Благодаря такому действию он улучшает гемодинамику и способствует нормализации процессов свертывания крови. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы влияют на метаболизм макрофагов и, таким образом, подавляют активацию, уменьшает риск разрыва атеросклеротических бляшек.
Было показано, что аторвастатин снижает концентрации общего холестерина (30-46%), ХС ЛПНП (41-61%), аполипопротеина B (34-50%) и триглицеридов (14-33%), вызывая вариабельно повышение уровня ХС ЛПВП и аполипопротеина А в ходе исследования, в котором изучалась дозозависимость его эффекта. Эти результаты согласуются с данными больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, неродственных формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом.
Было доказано, что снижение уровня общего холестерина, ХС ЛПНП и аполипопротеина B уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.
Фармакокинетика.
абсорбция
Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и достигает максимальной концентрации в плазме через 1-2 часа. Уровень поглощения и концентрация аторвастатина в плазме крови зависит от дозы аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток по сравнению с раствором составляет 95 и 99% соответственно. Биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 14%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочного тракта и биотрансформацией во время первичного прохождения через печень. Прием пищи уменьшает скорость и степень поглощения препарата примерно на 25% и 9% соответственно, что подтверждается уровнем максимальной концентрации и AUC, снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от времени применения. Концентрация аторвастатина в плазме крови после приема препарата вечером ниже, чем после приема утром (превышает максимальную концентрацию и уровень AUC примерно на 30%). Несмотря на это, снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от времени приема препарата.
распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет > 98%. Если значение соотношения эритроциты / плазма крови составляет приблизительно 0,25, это указывает на низкий уровень пенетрации препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в женское грудное молоко (см. Разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Особенности применения»).
метаболизм
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется, образуя при этом орто и парагидроксилированные производные и различные продукты b-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующее активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентную действия аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов.
Исследования in vitro подтверждают важность биотрансформации аторвастатина под влиянием цитохрома Р450 ЗА4. Одновременный прием аторвастатина и эритромицина, ингибитора цитохрома Р450 ЗА4, приводит к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Исследования in vitro также подтверждают тот факт, что аторвастатин является слабым ингибитором цитохрома Р450 ЗА4. При одновременном применении аторвастатина и терфенадина, который в основном метаболизируется системой цитохрома Р450 ЗА4, концентрация последнего в плазме крови почти не меняется. Таким образом, маловероятно, что применение цитохрома может значительно изменить фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 ЗА4. В тваринортогидроксильований метаболит подвергается дальнейшей глюкуронизации.
выделение
Аторвастатин и его метаболиты главным образом выводятся с желчью после печеночной и / или внепеченочных биотрансформации, однако не испытывают желудочно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения аторвастатина у людей составляет примерно 14 часов. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется в течение 20-30 часов из-за присутствия активных метаболитов. После приема менее 2% аторвастатина определяется в моче.
популяции больных
Люди пожилого возраста
Концентрация аторвастатина в плазме крови у здоровых пожилых людей (в возрасте > 65 лет) выше, чем у младших (примерно на 40% от максимальной концентрации и на 30% от уровня AUC).
дети
Сведения о фармакокинетике аторвастатина у детей отсутствуют.
Пол
Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (максимальная концентрация выше примерно на 20%, а AUC ниже на 10%). Однако эти различия не имеют клинического значения, а гиполипидемический эффект препарата у мужчин и женщин почти одинаков.
почечная недостаточность
Способ применения и дозы не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови и на его гиполипидемическое действие. Таким образом, нет необходимости корректировать дозу препарата.
гемодиализ
Исследование действия аторвастатина у пациентов с заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились. Несмотря на то, что препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не может значительно увеличивать клиренс аторвастатина.
печеночная недостаточность
У больных с алкогольным циррозом печени концентрация аторвастатина в плазме крови значительно увеличена (максимальная концентрация - примерно в 16 раз, значение AUC - в 11 раз).
Предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний
Взрослым пациентам без клинически выраженной ишемической болезни сердца (ИБС), но с несколькими факторами риска ИБС, такими как пожилой возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ИБС в семейном анамнезе, препарат показан для:
Пациентам с сахарным диабетом 2-го типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат показан для:
Пациентам с клинически выраженной ишемической болезнью сердца препарат показан для:
гиперлипидемия
a) холестерин ЛПНП остается ≥ 5,0 ммоль / л (³ 190 мг / дл) или
б) холестерин ЛПНП ≥ 4,2 ммоль / л (³ 160 мг / дл) и:
Влияние на аторвастатин лекарственных средств, которые принимают одновременно
Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом для транспортных белков, например печеночного переносчика OATP1B1. Одновременный прием лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками, может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии. Этот риск также может увеличиться при одновременном приеме аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут привести к миопатии, такими как циклоспорин, фибраты, никотиновая кислота или ингибиторы цитохрома Р450 ЗА4 (например эритромицин, азольные противогрибковые препараты).
ингибиторы CYP3A4
Известно, что мощные ингибиторы CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина (см. Таблицу 1 и подробную информацию, приведенную ниже). Вслед за возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдин, стирипентолом, кетоконазол, вориконазолом, итраконазолом, Посаконазол и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавир, атазанавиром, индинавиром, дарунавир и т.д.). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. Таблицу 1).
Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть целесообразность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента, после начала лечения ингибитором или после коррекции дозы.
стимуляторы CYP3A4
Одновременный прием аторвастатина со стимуляторами цитохрома P450 3A (например с Эфавиренц, рифампином, зверобоем) может привести к неустойчивому снижение концентраций аторвастатина в плазме крови. Благодаря механизму двойного взаимодействия рифампина (стимулирование цитохрома P450 3A и ингибирования печеночного переносчика OATP1B1) одновременный прием аторвастатина и рифампина рекомендован, поскольку прием аторвастатина через большой промежуток времени после рифампина связывается со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампина на концентрации аторвастатина в клетках печени неизвестен, и при невозможности избежать одновременного приема следует внимательно наблюдать за эффективностью лечения пациента.
грейпфрутовый сок
Грейпфруктовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при потреблении сока более 1,2 л / сут.
Эритромицин / кларитромицин
При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), которые являются ингибиторами цитохрома Р450 ЗА4, повышается концентрация аторвастатина в плазме крови. Итак пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозы 20 мг (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).
ингибиторы протеазы
Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревир по сравнению с применением только препарата (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Поэтому пациентам, принимающим ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения аторвастатина. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир и применять в самой необходимой дозе. У пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза аторвастатина КРКА не должна превышать 20 мг и применяться с осторожностью (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы» ). При применении у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга состояния пациентов.
итраконазол
Одновременное применение аторвастатина (40 мг) и итраконазола (200 мг) сопровождалось повышением показателя AUC аторвастатина. Итак пациентам, принимающим итраконазол, следует с осторожностью применять аторвастатин в дозы 20 мг (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).
циклоспорин
Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении препарата в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг / кг / сут по сравнению с применением только препарата (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения и циклоспорина (см. Раздел «Особенности применения»).
Медицинские рекомендации по применению лекарственных препаратов, взаимодействующих подведены в таблице 2 (см. Также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).
Таблица 2.
Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза
* Применять с осторожностью и в меньшей необходимой дозе.
гемфиброзил
В связи с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом, следует избегать совместного применения с гемфиброзилом (см. Раздел «Особенности применения»).
Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, следует применять с осторожностью при совместном использовании с другими фибратами (см. Раздел «Особенности применения).
ниацин
Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении в комбинации с ниацином, а значит при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата (см. Раздел «Особенности применения»).
Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4.
Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (например, эфавиренз, рифампицин) может приводить к неустойчивому уменьшения концентрации аторвастатина в плазме крови. Через механизм двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение препарата с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме.
дилтиазема гидрохлорид
Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.
циметидин
В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.
антациды
Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина без изменений.
колестипол
Концентрация аторвастатина в плазме крови ниже (примерно на 25%) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышала эффект, который дает прием каждого из этих препаратов в отдельности.
азитромицин
Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.
Ингибиторитранспортнихбилкив
Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. Таблицу 3). Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестен. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведения клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. Таблицу 3).
эзетимиб
Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.
Фузидовакислота
Исследование взаимодействия аторвастатина и фузидовои кислоты не проводились.Як и в случае с другими статинами, в постмаркетинговом периоде при одновременном приеме аторвастатина и фузидовои кислоты наблюдались явления со стороны мышечной системы (в том числе рабдомиолиз) .Механизм этого взаимодействия остается невидомим.Пациенты нуждаются пристального надзора, может потребоваться временная приостановка лечения аторвастатином.
дигоксин
При одновременном применении многократных доз препарата и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме повышаются примерно на 20%. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.
пероральные контрацептивы
Одновременное применение препарата с оральными контрацептивами повышало значение AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Эти повышения следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает аторвастатин.
варфарин
Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином.
колхицин
При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.
Таблица 1.
Влияние лекарственных средств, которые принимают одновременно, на фармакокинетику аторвастатина
1 Данные, представленные как изменение в x раз, представляют собой простое соотношение между случаями одновременного применения препаратов и применение только аторвастатина (т.е. 1-кратный = без изменения). Данные, представленные в% изменения, представляют собой% разницу в отношении показателей при применении аторвастатина отдельно (то есть 0% = без изменения).
2 Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
3 Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях вероятно будет выше, чем то, которое наблюдалось в этом исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в низкой необходимой дозе.
4 Сообщалось о больших повышение AUC (до 2,5 раз) и / или C max (до 71%) при избыточном потреблении грейпфрутового сока (750 мл - 1,2 литра в сутки или более).
5 Одиночный образец, взятый через 8-16 ч после приема препарата.
6 Через механизм двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченное применение аторвастатина после применения рифампина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме.
Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств
1 Для получения информации о клинической значимости см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
скелетные мышцы
Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении препарата и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска для развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.
Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатии, которая определяется как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей КФК (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение высоких доз аторвастатина с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ) повышает риск миопатии / рабдомиолиза.
Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) - аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень КФК в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующее миопатии без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.
Возможность развития миопатии следует рассматривать в любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и / или значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема препарата. Лечение следует прекратить в случае повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатии.
Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревир, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии препарата и производным фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, комбинаций саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавиру, фосампренавир + ритонавир, антимикотиков группы азолов или липидомодифицирующей доз ниацина, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторить состояние пациентов по любым признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в начальных месяцев терапии и в течение какого-либо из периодов титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеуказанными лекарственными препаратами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.
Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Терапию следует временно прекратить или полностью остановить у любого пациента с острым, серьезным состоянием, указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).
Нарушение функции печени
Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связанные с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормального диапазона, которое возникло 2 раза или больше) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших во время клинических исследований. Частота случаев эти отклонения от нормы составило 0,2%, 0,2%, 0,6% и 2,3% для доз 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.
Сообщалось о разложения жовтянициу одного пациента. Повышении показатели функциональных проб печени (ФПП) в других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими признаками и симптомами. После уменьшения дозы перерыва в применении препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням перед лечением или примерно этих уровней без остаточных явлений. 18 из 30 пациентов с устойчивым повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечения в меньших дозах.
Перед тем как начинать терапию препаратом, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационных сообщения о случаях летального и нелетального печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и / или гипербилирубинемией или желтухой при применении препарата немедленно прекратите лечение. Если не определено альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечение препаратом.
Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим значительные количества алкоголя и / или имеют в анамнезе заболевания печени. Аторвастатин противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении активности печеночных трансаминаз неясной этиологии (см. Раздел «Противопоказания»).
эндокринная функция
Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и препарата.
Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечных и / или гонадних стероидов. Клинические исследования показали, что не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не повреждает надпочечниковой резерв. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовали в достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, и вообще влияет на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными препаратами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.
Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки
Сообщалось, что некоторые исходные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта у пациентов были связаны с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта у пациентов, получавших аторвастатин (см. Раздел «Побочные реакции»).
Среди пациентов пожилого возраста не наблюдалось никакой общей различия в безопасности и эффективности препарата по сравнению с младшими пациентами, так же как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов согласно другой клинического опыта, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку старший возраст (65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, следует с осторожностью назначать людям пожилого возраста.
Противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая устойчивым повышением активности печеночных трансаминаз неясной этиологии (см. Разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).
До начала лечения
Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень УК при:
Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.
Повышение уровня препарата в плазме крови, возможно, в частности, в случае взаимодействия и применения особым популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями.
В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень УК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.
Вимирюванняривнякреатинкиназы
Уровень КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии каких-либо возможных альтернативных причин повышения уровня УК, так как это может осложнить расшифровки результатив.Якщо на исходном уровне наблюдается значительное повышение УК (превышение верхней границы нормы более чем в 5 раз), то через 5 -7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.
Пидчасликування
Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судом или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента.Якщо уровень УК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.
Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня УК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.
После исчезновения симптомов и нормализации уровня УК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статинами при условии применения минимальной возможной дозы и тщательного наблюдения за состоянием пациента.
Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня УК (превышение верхней границы нормы более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).
Одночаснезастосуваннязиншимиликарськимипрепаратамы
Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, Посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и тому подобное. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, эритромицином, ниацина и эзетимиба также риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействуют с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.
Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски от одновременного ликування.Якщо пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина в минимальнои.Крим того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.
Не рекомендуется одновременно назначать аторвастатин и фузидову кислоту, поэтому стоит рассмотреть возможность временной отмены аторвастатина в период лечения фузидовою кислотой.
Интерстициальная болезнь легких
Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка) .В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.
наполнители
В состав препарата входит лактоза.Цей препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы. Терапия липидомодификацийнимы препаратами должна быть одним из составляющих компонентов комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов через гиперхолестеринемией. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и холестерина, а также от применения других немедикаментозных мер было недостаточно. Пациентам с ишемической болезнью сердца или с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием препарата можно начать одновременно с соблюдением диеты.
ограничение применения
Ограничение применения не исследовали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).
Применение в период беременности или кормления грудью.
Аторвастатин не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надежное средство контрацепции. Если во время лечения аторвастатином пациентка решит забеременеть, она должна прекратить прием препарата не позднее чем за месяц до планируемой беременности.
Статины могут наносить вред плоду. АторвастатинКРКА можно применять женщинам детородного возраста, только если вероятность беременности очень мала, а пациентка была проинформирована о потенциальном риске. Если женщина забеременела в период лечения, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода и отсутствие известной клинической пользы от продолжения приема препарата во время беременности. При нормальном протекании беременности уровне сывороточного холестерина и триглицеридов повышаются. Прием гиполипидемических лекарственных средств во время беременности не будет полезного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимые для нормального развития плода. Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения аторвастатина при беременности не проводилось. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции к статинов.
Период кормления грудью
Неизвестно, проникает аторвастатин в женское грудное молоко, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного препарата этого класса проникает в женское грудное молоко. Поскольку статины способны вызвать серьезные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которые нуждаются в лечении препаратом, не следует кормить грудью своих младенцев (см. Раздел «Противопоказания»).
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Нет сообщений о влиянии АторвастатинуКРКА на способность управлять автомобилем и использовать технические устройства. Но во время применения препарата некоторые пациенты могут испытывать головокружение, судороги мышц. Поэтому во время лечения следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона)
Рекомендованная начальная доза аторвастатина 10 мг или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, нуждающихся значительного снижения уровня ХС ЛПНП (более чем на 45%), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозирования диапазон препарата находится в пределах от 10 до 80 мг один раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любые часы и независимо от приема пищи. Начальное и поддерживающую дозы подбирают индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и / или после титрования дозы препарата следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10-17 лет)
Рекомендованная начальная доза аторвастатина 10 мг / сут; максимальная рекомендуемая доза - 20 мг / сут (дозы, превышающие 20 мг, в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально. Корректировка дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Доза аторвастатина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин КРКА следует применять как дополнение к другим гиполипидемических методов лечения (например аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны.
Одновременная гиполипидемическая терапия
АторвастатинКРКА можно применять с СЕКВЕСТРАНТЫ желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует вообще применять с осторожностью (см. Разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Дозирование для пациентов с нарушением функции почек
Заболевания почек не влияет ни на концентрации в плазме, ни на снижение уровня ХС ЛПНП при применении препарата следовательно, коррекция дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).
Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз
Следует избегать лечения пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, принимающих лопинавир + ритонавир и применять в самой необходимой дозе. Для пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол, или для пациентов с ВИЧ, принимающих комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата следует ограничить дозой в 20 мг, а также рекомендуется проводить необходимые клинические обследования для обеспечение применения малейшей необходимой дозы препарата. Для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения малейшей необходимой дозы препарата (см. Раздел «Особенности применения» и « взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).
Дети.
Сообщалось о дослидженнябезпечности и ефективностиаторвастатину у пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 6 месяцев у мальчиков-подростков и девушек после начала менструаций. Пациенты, которые получали лечение препаратом, должны вообще образный профиль нежелательных реакций в пациентов, получавших плацебо. Инфекционные заболевания были теми нежелательными явлениями, которые чаще всего наблюдались в обеих группах, независимо от оценки причинно-следственной связи. В этой группе пациентов не исследовались дозы большие 20 мг. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на длину менструального цикла у девушек (см. Разделы «Побочные реакции», «Способ применения и дозы»). Девочек-подростков следует проконсультировать по приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Применение в отдельных группах пациентов»).
Не сообщалось об исследовании пациентов подросткового возраста или пациентов моложе 10 лет.
Сообщалось об исследовании клинической ефективностиаторвастатину в дозах до 80 мг / сут в течение 1 года у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в который были включены 8 пациентов детского возраста (см. Раздел «Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия»).
Специфического лечения передозировки препаратом нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматично и при необходимости применять поддерживающие меры. За высокой степени связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса препарата с помощью гемодиализа.
В связи с тем, что клинические исследования проводятся в условиях, которые колеблются в широких пределах, частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдаемых во время клинических исследований лекарственного препарата, нельзя напрямую сравнивать с показателями, полученными в ходе клинических исследований другого препарата, и они могут не отражать показатели частоты наблюдается в клинической практике.
Согласно информации клинических исследований у пациентов, получавших лечение аторвастатином чаще наблюдались пять нежелательных реакции, которые приводили к прекращению применения препарата и случались с частотой выше ( > 2%), чем в группе плацебо, были: миалгия (0,7%) , диарея (0,5%), тошнота (0,4%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4%) и печеночных ферментов (0,4%).
Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 2% по сравнению с плацебо) независимо от причинности, у пациентов, получавших плацебо в исследованиях (n = 8755) были: назофарингит (8,3%), артралгия (6,9%), диарея (6 , 8%), боль в конечностях (6,0%) и инфекция мочевыводящих путей (5,7%).
В таблице 1 суммируется частота клинических нежелательных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у 2% пациентов или больше и с частотой, выше, чем в группах плацебо у пациентов, получавших лечение атарвастатином.
Клинические нежелательные реакции, возникавшие у 2% пациентов и более, получавших лечение любой дозой атарвастатина, и с частотой, выше, чем плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов).
К других нежелательных реакций, о которых сообщалось во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:
общие нарушения: недомогание, пирексия;
со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз,
Со стороны костно-мышечной системы: мышечно-скелетные боли, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, опухание суставов, тендинопатия (иногда затруднена разрывом сухожилия)
со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности КФК, гипергликемия;
со стороны нервной системы: кошмарные сновидения;
со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;
со стороны кожи и ее придатков: крапивница
со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения;
со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах
со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия;
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.
Нарушение функции нервной системы : головная боль, головокружение, парестезии, гипестезия, дисгевзия, амнезия, периферические нейропатии.
Нарушение функции желудочно-кишечного тракта : запор нечасто панкреатит, рвота.
Нарушение функции опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани : боль в суставах, боль в спине, миопатия, миозит, рабдомиолиз.
Общие нарушения: астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.
Нарушение метаболизма и питания: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.
Нарушение функции печени и желчного пузыря: чрезвычайно редки: печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и соединительной ткани : кожные высыпания, зуд, алопеция, ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Расстройства дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: боль в горле и гортани.
Расстройства системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.
Расстройства иммунной системы: аллергические реакции, анафилактический шок.
Расстройства органов зрения: затуманивание зрения.
Изменения результатов лабораторных анализов: отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности КФК крови, положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.
Побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований: инфекция мочевых путей, сахарный диабет, инсульт, повышение активности трансаминаз сыворотки крови (мало дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов), рост активности креатин-киназы сыворотки крови, сахарный диабет.
Опыт пострегистрационных применения препарата.
В течение пострегистрационных применения препарата Аторис ® были обнаружены нижеприведенные побочные реакции. Поскольку об этих реакции сообщается на добровольной основе от популяции неизвестного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.
К нежелательных реакций, связанных с лечением Аторис ® , зарегистрированных после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезная сыпь (в том числе экссудативная многоформная эритема, синдром Стивенса Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия и панкреатит.
Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. Раздел «Особенности применения»).
Поступали редкие пострегистрационных сообщение о когнитивные расстройства (например потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов. Отчеты целом не относились к категории серьезных нежелательных реакций и эти проявления были обратимыми после прекращения приема статинов, с разным временем до начала проявления симптома (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптома (медиана продолжительности составляла 3 недели).
При применении некоторых статинов были описаны такие нежелательные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время длительного лечения.
Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеприведенные побочные реакции .
Нарушение функции кровеносной и лимфатической системы : тромбоцитопения.
Нарушение функции иммунной системы : аллергические реакции, анафилактический шок (в том числе анафилактический шок).
Нарушение метаболизма и питания: увеличение массы тела.
Нарушение функции нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.
Желудочно-кишечного тракта: боли в животе.
Нарушение функции органов слуха и равновесия : шум в ушах.
Кожа и подкожная ткань: крапивница.
Нарушение функции опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани : артралгия, боль в спине.
Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.
Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности аланин-аминотрансферазы, повышение активности КФК крови.
Дети (10-17 лет)
Сообщалось, что во время контролируемого исследования у мужчин и у женщин после начала менструаций, профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе 10 мг до 20 мг в сутки был в целом подобным профиля плацебо (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Дети» ).
2 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 о С.
Хранить в недоступном для детей месте.
10 мг, 20 мг 10 таблеток в блистере, по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.
40 мг по 10 таблеток в блистере, по 1 или по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.
По рецепту.
КРКА, д.д., Ново место, Словения / KRKA, dd, Novo mesto, Slovenia.
Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.
Людям с нарушением зрения 