действующее вещество: atorvastatin;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит аторвастатина кальция пропиленгликоля сольвата 11 мг, 22 мг, 44 мг или 88 мг, что эквивалентно аторвастатина 10 мг, 20 мг, 40 мг или 80 мг
вспомогательные вещества: кальция ацетат, натрия кроскармеллоза, натрия карбонат безводный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (Е 171).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 10 мгтаблеткибилого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «АРО» с одной стороны и «А10» с другой;
таблетки по 20 мг таблеткибилого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «АРО» с одной стороны и «АTV20» с другой;
таблетки по 40 мг таблеткибилого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «АРО» с одной стороны и «АTV40» с другой;
таблетки по 80 мг таблеткибилого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «АРО» с одной стороны и «АTV80» с другой.
Липидомодификацийни средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Аторвастатин. Код АТС C10A A05.
Фармакодинамика.
Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ограничивает скорость фермента, который отвечает за преобразование 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А в мевалонат, прекурсор стеринов, включая холестерин. Триглицериды и холестерин в печени сочетаются в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и высвобождаются в плазму для доставки в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП и катаболизируются первично через рецептор с высокой степенью аффинности к ЛПНП (рецептор ЛПНП).
Аторвастатин снижает концентрации холестерина в плазме крови и липопротеинов в сыворотке крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазы, а затем биосинтез холестерина в печени, а также повышает количество печеночных рецепторов ЛПНП на клеточной поверхности для усиленного захвата и катаболизма ЛПНП.
Аторвастатин снижает продукцию ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин приводит к полному и устойчивого повышения активности рецептора ЛПНП вместе с подавляющим изменением в качестве циркуляционных частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективен в снижении уровня Х-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которых лечение гиполипидемическими средствами было неэффективным.
Аторвастатин продемонстрировал снижение концентраций общего холестерина (30-46%), Х-ЛПНП (41-61%), аполипопротеина B (34-50%) и триглицеридов (14-33%), несмотря на то, что он приводил к неустойчивому повышение уровней Х-ЛПВП и аполипопротеина А1 в исследовании доза-ответ. Эти результаты соответствуют результатам, которые были получены у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.
Было доказано, что снижение уровня общего холестерина, Х-ЛПНП и аполипопротеина B сокращает риск развития и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.
Фармакокинетика.
абсорбция
После приема аторвастатин быстро абсорбируется; максимальные концентрации в плазме крови (C max ) достигается в течение 1-2 часов. Степень абсорбции повышается пропорционально дозе аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток по сравнению с раствором составляет 95 и 99% соответственно. Биодоступность аторвастатина составляет приблизительно 14%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочного тракта и биотрансформацией во время первичного прохождения через печень. Прием пищи уменьшает скорость и степень всасывания препарата примерно на 25% и 9% соответственно, что подтверждается уровнем максимальной концентрации и AUC, снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от времени применения. Концентрация аторвастатина в плазме крови после приема препарата вечером ниже, чем после приема утром (превышает максимальную концентрацию и уровень AUC примерно на 30%). Несмотря на это, снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от времени приема препарата.
распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 л. Связывания аторвастатина с белками плазмы крови составляет ³ 98%. Если значение соотношения эритроциты / плазма крови составляет приблизительно 0,25, это указывает на низкий уровень пенетрации препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что аторвастатин способен проникать в женское грудное молоко (см. Разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Особенности применения»).
метаболизм
Аторвастатин метаболизируется с участием цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) в орто и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. В условиях in vitro ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы орто и парагидроксилированных метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатина. Примерно 70% ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет циркулирующих активных метаболитов.
экскреция
Аторвастатин в основном выводится с желчью после печеночного и / или внепеченочного метаболизма. Однако лекарственное средство не подвергается значительной энтерогепатической рециркуляции. Период полувыведения аторвастатина из плазмы крови у людей составляет примерно 14 часов. Период полувыведения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 20-30 часов участием активных метаболитив.Писля приема препарата с мочой выделяется менее 2% дозы.
популяции пациентов
Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина у здоровых добровольцев пожилого возраста были выше, чем в исследуемых добровольцев молодого возраста. Имеющиеся данные свидетельствуют о большей степенью снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми (см. Раздел «Особенности применения»).
Дети. Сведения о фармакокинетике аторвастатина у детей отсутствуют.
Пол. Концентрации аторвастатина у женщин отличаются от этих показателей у мужчин (женщины: C max примерно на 20% выше, а AUC примерно на 10% ниже). Однако, нет клинически значимой различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина.
Нарушение функции почек. Заболевания почек не оказывают влияния на концентрации аторвастатина в плазме крови или снижение Х-ЛПНП, а, следовательно, коррекция дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).
Гемодиализ. Несмотря на то, что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатина, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.
Печеночная недостаточность. Концентрации аторвастатина в плазме заметно повышены у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Значения показателей C max и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлд-Пью. У пациентов с заболеванием печени класса по шкале Чайлд-Пью значения показателей C max и AUC повышаются примерно в 16 раз и 11 раз соответственно (см. Раздел «Противопоказания»).
Предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний
Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Атотекс показан для:
Для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат Атотекс показан для:
Для пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Атотекс показан для:
гиперлипидемия
a) холестерин ЛПНП остается ³ 190 мг / дл или
б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг / дл и:
Препарат противопоказан при беременности, кормления грудью и женщинам репродуктивного возраста, не использующие подходящие методы контрацепции.
Влияние на аторвастатин лекарственных средств, которые принимают одновременно
Аторвастатин метаболизируется с помощью CYP3A4 и является субстратом для транспортных белков, например печеночного переносчика OATP1B1. Одновременный прием лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками, может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии.Цей риск также может увеличиться при одновременном приеме аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут привести к миопатии, такими как циклоспорин , фибраты, никотиновая кислота или ингибиторы CYP3A4 (например эритромицин, азольные противогрибковые препараты).
ингибиторы CYP3A4
Известно, что мощные ингибиторы CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина (см. Таблицу 1 и подробную информацию, приведенную ниже). Вслед за возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдин, стирипентолом, кетоконазол, вориконазолом, итраконазолом, Посаконазол и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавир, атазанавиром, индинавиром, дарунавир и т.д.). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. Таблицу 1).
Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследование взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть целесообразность назначения меньших максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента, после начала лечения ингибитором или после коррекции дозы.
индукторы CYP3A4
Одновременный прием аторвастатина со стимуляторами CYP3A4 (например с эфавирензом, рифампином, зверобоем) может привести к неустойчивому снижение концентраций аторвастатина в плазме крови. Благодаря механизму двойного взаимодействия рифампина (стимулирование CYP3A4 и ингибирования печеночного переносчика OATP1B1) одновременный прием аторвастатина и рифампина рекомендован, поскольку применение аторвастатина через большой промежуток времени после рифампина связывается со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампина на концентрации аторвастатина в клетках печени неизвестен, и при невозможности избежать одновременного приема следует внимательно наблюдать за эффективностью лечения пациента.
ингибиторы переноса
Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) могут увеличивать системное влияние аторвастатина (см. Таблицу 1) .Ефект ингибирования печеночных переносчиков на концентрации аторвастатина в клетках печени невидомий.Якщо невозможно избежать одновременного приема, рекомендуется снизить дозу и вести клиническое наблюдение эффективности лечения (см. Таблицу 1).
Гемфиброзил / производные фибровой кислоты
Иногда осложнения со стороны мышц, включая рабдомиолиз связывают с монотерапией фибратами. Риск возникновения этих явлений увеличивается при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если нельзя избежать одновременного приема, следует применять низкие дозы аторвастатина, которые дают возможность достичь терапевтических целей, а за пациентом необходимо внимательно наблюдать.
эзетимиб
Монотерапии эзетимиба связывают с осложнениями со стороны мышц, включая рабдомиолиз. Поэтому риск возникновения этих явлений может увеличиваться при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Рекомендовано должное клиническое наблюдение таких пациентов.
колестипол
Концентрации в плазме крови аторвастатина и его активных метаболитов были меньше (ок. На 25%), когда колестипол принимали одновременно с аторвастатином. Однако липидные эффекты были большими, когда аторвастатин и колестипол принимали одновременно, чем тогда, когда один из лекарственных средств принимали отдельно.
Фузидова кислота
Исследование взаимодействия с аторвастатином и фузидовою кислотой не проводились. Как и в случаях с другими статинами, при послерегистрационного одновременного применения аторвастатина и фузидовои кислоты наблюдались об осложнениях со стороны мышц, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия неизвестно. Пациенты следует внимательно наблюдать, и может оказаться целесообразным временном прекращении приема аторвастатина.
Влияние аторвастатина на лекарственные средства, которые принимают одновременно
дигоксин
При одновременном длительном применении дигоксина и 10 мг аторвастатина, немного растут значение плато концентрации дигоксина. Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под соответствующим наблюдением.
пероральные контрацептивы
Одновременный прием аторвастатина и пероральных контрацептивов приводил к увеличению концентрации в плазме норэтиндрона и этинилэстрадиола. Это следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщин, принимающих Атотекс.
варфарин
Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином.
Влияние лекарственных средств, которые принимают одновременно, на фармакокинетику аторвастатина.
Таблица 1.
* AUC - площадь под фармакокинетической кривой. Данные, представленные как кратная смена, представляют собой простое отношение показателей для одновременного приема и приема только аторвастатина (т.е. 1-кратный = без изменений). Данные, представленные как изменение в%, представляют собой процентную разницу относительно приема только аторвастатина (то есть 0% = без изменений).
** Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повысить концентрации в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются с помощью CYP3A4. Потребление 240 мл грейпфрутового сока также приводит к уменьшению AUC активного ортогидроксиметаболиту на 20,4%. Большое количество грейпфрутового сока (более 1,2 л ежедневно в течение 5 дней) увеличивала AUC аторвастатина в 2,5 раза, а также AUC активных веществ (аторвастатин и метаболиты).
^ Общая эквивалентная активность аторвастатина.
Повышение обозначено как "↑", снижение - как "↓".
Таблица 2.
Влияние аторвастатина на фармакокинетику лекарственных средств, которые принимают одновременно
* AUC - площадь под фармакокинетической кривой. Данные, представленные как изменение в%, представляют собой процентную разницу относительно приема только аторвастатина (то есть 0% = без изменений).
** Одновременный прием многократных доз аторвастатина и феназона дал небольшой или такой, который не определяется, влияние на клиренс феназона.
Влияние на печень . Во время лечения Атотексом может наблюдаться повышение активности ферментов печени. Такое повышение бывает в большинстве случаев незначительным и не имеет клинического значения, однако рекомендуется контролировать активность ферментов печени перед началом лечения и регулярно во время лечения. Если наблюдается превышение нормальных уровней АСТ и / или АЛТ более чем в 3 раза, лечение аторвастатином следует прекратить. Поступали редкие пострегистрационных сообщения о случаях летального и нелетального печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и / или гипербилирубинемией или желтухой при применении аторвастатина следует немедленно прекратить. Если не определено альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечение препаратом.
Атотекс следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим значительные количества алкоголя и / или имеют в анамнезе заболевания печени.
Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки. В ходе ретроспективного анализа подтипов инсульта среди пациентов, которые не страдали ишемической болезнью сердца (ИБС) и пережили недавно инсульт или транзиторное нарушение мозгового кровообращения (ТПМК), было больше случаев геморрагического инсульта у пациентов, которые начали принимать аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Повышенный риск имели пациенты, у которых уже был геморрагический инсульт или лакунарной инфаркт в начале участия в исследовании. Для пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе соотношение рисков и пользы от приема аторвастатина в дозе 80 мг не определено, поэтому, прежде чем начать лечение, следует внимательно рассмотреть потенциальный риск геморрагического инсульта.
Влияние на эндокринную систему. Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина. Статины влияют на синтез холестерина и теоретически могут замедлить выработку надпочечниками полового стероидного гормона. Следует соблюдать осторожность, если статины назначают одновременно с препаратами, которые могут уменьшать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.
Влияние на скелетные мышцы . Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска для развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.
Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатии, которая определяется как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей КФК более чем в 10 раз выше верхней границы нормы.
Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) - аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень КФК в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующее миопатии без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика. Возможность развития миопатии следует рассматривать в любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и / или значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры, или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема аторвастатина. Лечение следует прекратить в случае повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатии.
Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревир, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. В случае необходимости применения комбинированной терапии аторвастатина с вышеприведенными препаратами необходимо тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно контролировать состояние пациентов в отношении любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в начальных месяцев терапии и в течение какого- либо из периодов титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеуказанными лекарственными препаратами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.
Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Терапию аторвастатином следует временно прекратить или полностью остановить у любого пациента с острым, серьезным состоянием, указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства, а также неконтролируемые судороги).
До начала лечения. Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КФК при:
Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.
Повышение уровня препарата в плазме крови, возможно, в частности, в случае взаимодействия и применения особым популяциям пациентов, в том числе пациентам с наследственными болезнями.
В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КФК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.
Определение уровня КФК. Уровень КФК не следует измерять после интенсивной физической нагрузки или при наличии другой возможной причины повышения уровня КФК, поскольку это затрудняет интерпретацию результата. Если уровни КФК значительно повышены перед началом лечения (> 5 раз ВМН), анализ следует повторить через 5-7 дней для подтверждения результатов.
Во время лечения. Пациенты должны немедленно сообщать о боли в мышцах, судороги или слабость, особенно если одновременно появляется недомогание или повышение температуры тела.
Одновременное применение с другими лекарственными препаратами. Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, Посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и тому подобное. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, эритромицином, ниацина и эзетимиба также риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (не взаимодействуют с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.
Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски от одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.
Не рекомендуется одновременно назначать аторвастатин и фузидову кислоту, поэтому стоит временно отменить аторвастатин на период лечения фузидовою кислотой.
Интерстициальная болезнь легких. Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.
Ограничение применения. Аторвастатин исследовали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста
Женщины репродуктивного возраста во время курса лечения должны пользоваться соответствующими средствами контрацепции.
беременность
Аторвастатин противопоказан при беременности. Безопасность применения препарата беременным женщинам в настоящее время не установлена. Контролируемые клинические исследования применения аторвастатина с участием беременных женщин не проводились. Имеются сообщения о редких случаях врожденных аномалий после внутриутробной экспозиции ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Опыты на животных токсическое действие препарата на репродуктивную систему.
Прием аторвастатина беременной женщиной может снизить у плода уровне мевалоната, что является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз - это хронический процесс, и обычно отмены гиполипидемических лекарственных средств во время беременности должно незначительно влиять на долгосрочный риск, связанный с развитием первичной гиперхолестеринемии.
По этим причинам аторвастатин не следует применять беременным женщинам или женщинам, планирующим беременность. Лечение аторвастатином необходимо приостановить на период беременности или до установления факта, что женщина не беременна.
Период кормления грудью
Неизвестно, выводится аторвастатин или его метаболиты в грудное молоко. За возможного развития серьезных нежелательных реакций у младенцев женщины, принимающих аторвастатин, не должны кормить детей грудью. Аторвастатин противопоказан к применению в период лактации.
фертильность
В опытах на животных аторвастатин не влияет на фертильность самцов или самок животных.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Аторвастатин в незначительной степени влияет на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами.
Гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb, по классификации Фредриксона).
Рекомендованная начальная доза аторвастатина составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, нуждающихся значительному снижению уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45%), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз аторвастатина находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любые часы и независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающие дозы аторвастатина должны быть подобраны индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и / или после титрования дозы аторвастатина следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10-17 лет). Рекомендованная начальная доза аторвастатина составляет 10 мг 1 раз в сутки максимальная рекомендуемая доза - 20 мг 1 раз в сутки (дозы, превышающие 20 мг, в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной цели лечения. Корректировка дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.
Доза Атотексу для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Аторвастатин следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемических методов лечения (например, аферез ЛПНП), или если гиполипидемические методы лечения не доступны.
Одновременная гиполипидемическая терапия.
Атотекс можно использовать с СЕКВЕСТРАНТЫ желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует вообще использовать с осторожностью (см. Разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Дозирование для пациентов с нарушением функции почек.
Заболевания почек не влияет ни на концентрации в плазме, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина; следовательно, коррекция дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек ненужное (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).
Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз.
Следует избегать лечения аторвастатином у пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир). Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, принимающих лопинавир + ритонавир и применять в самой необходимой дозе. У пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол или у пациентов с ВИЧ, принимающих в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу аторвастатина следует ограничить дозой в 20 мг, а также рекомендуется проводить необходимые клинические обследования для обеспечение применения малейшей необходимой дозы аторвастатина. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения малейшей необходимой дозы аторвастатина (см. Раздел «Особенности применения» и « взаимодействие с другими лекарственными средствами »).
Дети.
По данным, которые были получены в исследованиях с участием пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получавших аторвастатин в дозе не более 20 мг, не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на длину менструального цикла у девушек . Профиль нежелательных реакций был подобен пациентов, получавших плацебо (см. Раздел «Побочные реакции»). Девочек-подростков следует проконсультировать по приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения Атотексом (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Применение в отдельных группах пациентов»).
Аторвастатин не исследовали в контролируемых клинических исследованиях, которые включали пациентов подросткового возраста или пациентов моложе 10 лет.
Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг / сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. Раздел «Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия»).
Специфического лечения при передозировке Атотексу не существует. В случае передозировки пациенту следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. За высокой степени связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать значительного усиления клиренса препарата с помощью гемодиализа.
Ниже указано побочные реакции, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях и постмаркетинговых наблюдениях.
Инфекции и инвазии: назофарингит, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилактический шок (в том числе анафилактический шок).
Со стороны метаболизма и питания: гипергликемия, гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.
Со стороны психики: бессонница, кошмарные сновидения.
Со стороны нервной системы : головная боль, головокружение, парестезии, гипестезия, дисгевзия, амнезия, периферические нейропатии.
Со стороны органов зрения : нечеткость зрения, нарушение зрения.
Со стороны органов слуха и равновесия: звон и шум в ушах, потеря слуха.
Со стороны сосудов: увеличение частоты нелетального геморрагического инсульта.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: боль в горле и гортани, носовое кровотечение.
Со стороны пищеварительной системы: запор, метеоризм, диспепсия, желудочно-кишечный дискомфорт, тошнота, диарея, рвота, боль в верхней и нижней участках живота, отрыжка, панкреатит.
Гепатобилиарной системы: гепатит, холестаз, летальная и нелетальная печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница, кожные высыпания, зуд, алопеция, ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая экссудативную мультиформную эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы: скелетно-мышечная боль, миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, боль в спине, боль в шее, слабость мышц, миопатия, миозит, рабдомиолиз , тендонопатия (иногда затруднена разрывом сухожилия), иммунологически опосредованная некротическая миопатия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.
Общие нарушения: недомогание, пирексия, астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.
Лабораторные показатели: отклонение функциональных проб печени, повышение уровня КФК в крови, наличие лейкоцитов в моче.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, аторвастатин вызвал повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдали в 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение должно дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов. В 2,5% пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали повышение активности КФК сыворотки, более чем в 3 раза превышала верхнюю границу нормы. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. В 0,4% пациентов, получавших аторвастатин, отмечали уровне, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.
Дети (10-17 лет)
У пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались побочные реакции, подобные тем, которые наблюдались у пациентов, получавших плацебо (см. Раздел «Дети» раздела «Способ применения и дозы»).
Со стороны нервной системы: головная боль.
Со стороны пищеварительной системы: боль в животе.
Лабораторные показатели: повышенный уровень щелочной фосфатазы, АЛТ и КФК в крови.
При применении некоторых статинов были описаны такие нежелательные явления: расстройство половой функции; депрессия исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время длительного лечения; когнитивные расстройства (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания) сахарный диабет (частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль / л, индекс массы тела> 30 кг / м 2 , повышение уровня триглицеридов, гипертензия в анамнезе)).
Для таблеток в блистере - 2 года. Для таблеток в банке - 18 месяцев.
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 25 ° С.
По 10 таблеток в блистере, по 3 или 6 блистеров в картонной коробке.
По 30, 60 или 100 таблеток в полиэтиленовой банке с полипропиленовой крышкой с осушителем, по 1 банке в картонной коробке.
По рецепту.
Апотекс Инк. / Apotex Inc.
Производство нерасфасованного продукта, разрешение на выпуск серии:
150 Сигнет Драйв, Торонто, Онтарио, Канада, M9L 1T9 / 150 Signet Drive, Toronto, Ontario, Canada, M9L 1T9.
Производство по полному циклу:
Этобикоке сайт, 50 Стейнвей БЛВД, Этобикоке, Онтарио, Канада, M9W 6Y3 / Etobicoke site, 50 Steinway BLVD, Etobicoke, Ontario, Canada, M9W 6Y3.
Людям с нарушением зрения 