действующие вещества: efavirenz, emtricitabine, tenofovir desoproxil fumarate;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 600 мг эфавиренза, 200 мг эмтрицитабина и 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата;
Вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, Опадрай II белый 85F18422 (полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171)).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства : таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, капсулоподобной формы, с обеих сторон таблетки - маркировка «123».
Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код АТХ J05A R06.
Фармакологические .
Механизм действия. Эфавиренц - это ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) ВИЧ-1. Эфавиренц неконкурентным путем ингибирует обратной транскриптазы вируса ВИЧ-1 и не ингибирует значительной мере обратной транскриптазы ВИЧ-2 или полимеразы клеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) - α, β, γ и δ. Эмтрицитабин является нуклеозидными аналогом цитидина. Тенофовир дизопроксила фумарат превращается иn vиvo в тенофовир, аналог нуклеозидного фосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата.
Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабину трифосфата и тенофовир дифосфата соответственно. Исследования in vitro и показали, что и эмтрицитабин, и тенофовир могут полностью фосфорилюватися, когда объединяются вместе в клетках. Эмтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентным путем подавляют обратной транскриптазы вируса ВИЧ-1, что приводит к разрушению цепочек вирусной ДНК.
Эмтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат слабы ингибиторами полимеразы ДНК у млекопитающих, кроме того, не было свидетельств митохондриальной токсичности как in vitro и , так и иn vиvo .
Антивирусная активность in vitro и. Эфавиренц показал антивирусную активность в отношении наиболее нефилогенетичних изолятов В (подтипы A, AE, AG, C, D, F, G, J и N), но его антивирусная активность снижена по группе В вирусов. Эмтрицитабин проявляет антивирусную активность в отношении типов A, B, C, D, T, F и G ВИЧ-1. Тенофовир проявляет антивирусную активность в отношении типов A, B, C, D, T, F, G и O ВИЧ-1. Эмтрицитабин и тенофовир показали специфическую активность против штаммов ВИЧ-2 и антивирусную активность против вируса гепатита В (ВГВ).
В комбинированных исследованиях in vitro и изучения антивирусной активности при одновременном применении эфавиренза и эмтрицитабину, эфавиренза и тенофовир, а также эмтрицитабину и тенофовир наблюдались дополнительные синергические антивирусные эффекты.
Резистентность . Резистентность к эфавиренца может определяться in vitro и и проявляться как замещение одной или нескольких аминокислот в обратной транскриптазы ВИЧ-1, в том числе L100, V108И, V179D и Y181C. K103N - чаще замещения обратной транскриптазы в вирусных изолятах пациентов с рецидивом вирусной нагрузки во время клинических исследований эфавиренза. Замещение также наблюдали в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225 обратной транскриптазы, однако с меньшей частотой и часто только в комбинации с К103N. Профили перекрестной резистентности для эфавиренза, нефирапину и делавидрину in vitro и показали, что замещение К103N приводит к потере чувствительности ко всем трем ННИОТ.
Возможна перекрестная резистентность между Эфавиренц и НИОТ низкая, поскольку в них различные связующие позиции на целевом энзимы, а также различные механизмы действия. Возможна перекрестная резистентность между Эфавиренц и ингибиторами протеазы низкая, поскольку целевые энзимы разные.
Резистентность к эмтрицитабину или тенофовир наблюдалась in vitro и , а также в некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов в связи с замещениями M184V, М184И в обратной транскриптазы при применении эмтрицитабину или замещением К65R в обратной транскриптазы при применении тенофовир. Других путей развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовир не выявлено. Эмтрицитабин-резистентные вирусы с мутациями M184V / И имели перекрестную резистентность к ламивудина, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовир и зидовудина. Мутация K65R могла также быть селективной для абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим препаратам, а также к ламивудина, эмтрицитабину и тенофовир. Тенофовир дизопроксила фумарат нельзя назначать пациентам, у которых есть мутации К65R вируса ВИЧ-1. Обе мутации К65R и М184V / И хранили полную чувствительность к эфавиренза.
У пациентов с ВИЧ-1 с мутациями, ассоциированными с тремя или более аналогами тимидина (ТАМ), включающих M41L или L210W аминокислотные замещения в обратной транскриптазы, наблюдалось снижение чувствительности к тенофовир дизопроксила фумарата.
Резистентность иn vиvo (у пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты) . В настоящее время очень мало данных о резистентности у пациентов, получавших лечение препаратом Атрипла. Однако в 144-недельном открытом рандомизированном исследовании (GS-01-934) с участием пациентов, ранее не получавших лечение противовирусными препаратами, при применении эфавиренза, эмтрицитабину и тенофовир дизопроксила фумарата в индивидуальных формах выпуска (или эфавиренз + фиксированная комбинация эмтрицитабину и тенофовир дизопроксила фумарата с 96 до 144 недели), проводилось генотипирование изолятов ВИЧ-1 (из плазмы крови) у всех пациентов с подтвержденными уровнями РНК ВИЧ> 400 копий / мл на 144 недели или при раннем прекращении участия в исследовании. На 144 недели:
Генотипически резистентность к эфавиренза, преимущественно мутация К103N, возникала в 13 из 19 (68%) пациентов группы эфавиренз + эмтрицитабин + тенофовир дизопроксила фумарат, и в 21 из 29 (72%) пациентов группы эфавиренз + ламивудин / зидовудин.
Следует ознакомиться с инструкциями на препараты по информации о in vivo резистентность.
Пациенты с коинфекцией ВИЧ и ВГВ. Очень малый клинический опыт по пациентов с коинфекцией ВИЧ и ВГВ указывает на то, что лечение эмтрицитабином или тенофовир дизопроксила фумаратом при проведении КАРТ для контроля ВИЧ инфекции также приводит к снижению уровней ДНК ВГВ (3 log 10 снижение или снижение на 4 - 5 log 10 соответственно ).
Фармакокинетика.
Для определения фармакокинетики эфавиренза, эмтрицитабину и тенофовир дизопроксила фумарата использовали их индивидуальные формы выпуска отдельно применяли ВИЧ-инфицированным пациентам. Биоэквивалентность 1 таблетки (покрытой оболочкой) Атрипла и 1 таблетки (покрытой оболочкой 600 мг) эфавиренза плюс 1 твердая капсула (200 мг) эмтрицитабину плюс 1 таблетка (покрытой оболочкой 245 мг) тенофовир дизопроксила (эквивалентно 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата) была подтверждена при применении разовой дозы натощак у здоровых добровольцев в исследовании GS-US-177-010.
Всасывания . У ВИЧ-инфицированных пациентов максимальная концентрация эфавиренза в плазме крови достигается через 5:00, а концентрации равновесного состояния достигается через 6-7 дней. В 35 пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, равновесная максимальная концентрация (Cmax) составила 12,9 ± 3,7 мкмоль (29%) [среднее значение ± стандартное отклонение (SD) (коэффициент вариабельности (% CV )], а значение Cmиn в равновесном состоянии составляло 5,6 ± 3,2 мкмоль (57%), значение AUC достигало 184 ± 73 мкмоль • ч (40%).
Эмтрицитабин быстро всасывается с достижением максимальной концентрации в плазме крови через 1-2 часа после приема препарата. После многократного приема внутрь эмтрицитабину в 20 ВИЧ-инфицированных пациентов показатель Cmax равновесного состояния составлял 1,8 ± 0,7 мкг / мл (среднее ± SD) (39% CV), показатель Cmиn равновесного состояния составлял 0,09 ± 0,07 мкг / мл (80%) и значение AUC составляло 10,0 ± 3,1 мкг • ч / мл (31%) в течение 24-часового интервала между приемом препарата.
После приема тенофовира дизопроксила фумарата в однократной дозе 300 мг ВИЧ-инфицированными пациентами натощак, максимальные концентрации тенофовир достигались в течение 1:00, а значение Cmax и AUC (среднее ± SD) (% CV) составляли 296 ± 90 нг / мл (30%) и 2287 ± 685 нг • ч / мл (30%) соответственно. Пероральная биодоступность тенофовир с тенофовир дизопроксила фумарата при применении натощак составляла примерно 25%.
Влияние приема пищи. Препарат Атрипла рекомендуется применять на пустой желудок, так как пища может усиливать экспозицию эфавиренца, что может приводить к повышению частоты развития побочных реакций. Ожидается, что экспозиция тенофовир (AUC) будет примерно на 30% ниже после приема препарата Атрипла на пустой желудок, чем при индивидуальном приеме тенофовир дизопроксила фумарата во время еды.
Распределение. Эфавиренц активно связывается (> 99%) с белками плазмы крови, преимущественно альбуминами. In vitro и связывания эмтрицитабину с белками плазмы крови составляет <4% и не зависит от концентрации в диапазоне 0,02-200 мкг / мл. После введения объем распределения эмтрицитабину составляет 1,4 л / кг. После приема внутрь эмтрицитабин широко распределяется во всех тканях тела. Среднее соотношение концентрации в плазме крови и крови составляет примерно 1,0, а среднее соотношение концентрации в сперме к плазменной концентрации составляет примерно 4,0.
In vitro и связывания тенофовир с белками плазмы крови и сыворотки крови человека составляет соответственно <0,7% и 7,2% при диапазоне концентраций тенофовира 0,01 - 25 мкг / мл. После введения объем распределения тенофовир составляет примерно 800 мл / кг. После приема тенофовир активно распределяется во всех тканях организма.
Вывод . Эфавиренц имеет относительно длинный период полувыведения - минимально 52 часа после приема разовой дозы и 40-55 часов после многократного применения. Примерно 14-34% дозы радиоактивно меченого эфавиренза выводится с мочой, и менее 1% выводится с мочой как в неизмененном эфавиренз.
После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабину составляет примерно 10:00. Эмтрицитабин выводится преимущественно почками, с почти полным выводом дозы с мочой (примерно 86%) и калом (примерно 14%). 13% дозы эмтрицитабину выводится с мочой в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабину составляет около 307 мл / мин.
После приема период полувыведения тенофовир составляет примерно 12-18 часов. Тенофовир главным образом выводится почками, как фильтрационной, так и активной тубулярной транспортной системой, причем примерно 70-80% дозы выводится с мочой в неизмененном виде после введения. Видимый клиренс тенофовир составляет примерно 307 мл / мин. Почечный клиренс составляет примерно 210 мл / мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это свидетельствует о важности активной канальцевой секреции в выводе тенофовир.
Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека-1 (ВИЧ-1), пациентам старше 18 лет с уровнем вирусологической супрессии РНК ВИЧ-1 <50 копий / мл при текущей антиретровирусной терапии продолжительностью более трех месяцев.
В анамнезе пациента не должно быть вирусологической неэффективности при проведении предварительной антиретровирусной терапии, а также перед началом первого курса антиретровирусного лечения должно быть подтверждено отсутствие штаммов вирусов с мутациями, характеризуются выраженной резистентностью к компонентам препарата Атрипла.
Исследование взаимодействий препарата Атрипла с другими препаратами не проводились. Поскольку в состав препарата входят эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат, могут возникать взаимодействия, которые наблюдались при индивидуальном применении этих лекарственных средств. Исследование взаимодействий этих компонентов проводились с участием взрослых пациентов.
Поскольку препарат Атрипла является комбинированным препаратом, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими такие же действующие вещества - эмтрицитабин или тенофовир дизопроксила фумарат. Препарат Атрипла не следует применять с препаратами, содержащими эфавиренз, за исключением случаев, когда необходима коррекция дозы (например, при применении рифампицин). Через аналогичность эмтрицитабину препарат Атрипла не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина (например, ламивудин). Также препарат не следует применять одновременно с Адефовир дипивоксилом.
Эфавиренц in vivo индуцирует CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. Препараты, являющиеся субстратами этих ферментов, могут иметь более низкие концентрации в плазме крови при одновременном применении с Эфавиренц. Эфавиренц может быть индуктором CYP2C19 и CYP2C9; также наблюдалась ингибирование in vitro, а совокупное влияние при одновременном применении субстратов этих ферментов не выяснен.
Экспозиция эфавиренца может усиливаться при одновременном применении с препаратами (например, ритонавиром) или пищей (например, грейпфрутовый сок), ингибирующих активность CYP3A4 или CYP2B6. Препараты, ингибирующие такие ферменты, могут приводить к снижению концентрации эфавиренза в плазме крови.
Травяные смеси или препараты (например, экстракт гинкго билоба или зверобоя), которые индуцируют эти энзимы, могут привести к снижению концентрации в плазме крови при одновременном применении с Эфавиренц. Одновременное применение зверобоя противопоказано. Одновременное применение экстракта гингко билоба не рекомендуется.
In vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий продемонстрировали низкий потенциал CYP450-опосредованных взаимодействий с участием эмтрицитабину и тенофовир дизопроксила фумарата и других лекарственных средств.
Взаимодействие с тестом на каннабиноиды . Эфавиренц не связывается с каннабиноидных рецепторами. У добровольцев, не инфицирован ВИЧ, которые получали эфавиренз, были получены ложноположительные результаты теста на определение каннабиноидов в моче. Ложноположительные результаты наблюдались только при применении теста Microgenics Cedia DAU Multi-Level THC в скрининговом исследовании и не наблюдалось в других тестах на каннабиноиды, включая тесты для подтверждения положительных результатов.
Противопоказания одновременного применения.
Препарат Атрипла не следует применять одновременно с терфенадин, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилергоновин), поскольку ингибирования их метаболизма может приводить развития до серьезных, угрожающих жизни реакций.
Вориконазол. Одновременное применение стандартной дозы эфавиренза и вориконазола противопоказано. Поскольку Атрипла является комбинированным препаратом с фиксированной дозой, дозу эфавиренца изменить невозможно; поэтому нельзя применять одновременно вориконазол и Атрипла.
Зверобой (Hypericum perforatum). Одновременное применение препарата Атрипла и растительных препаратов, содержащих зверобой, противопоказано. Уровне эфавиренза в плазме крови могут снижаться при одновременном применении зверобоя вследствие индукции последнее препарат-симбионтов ферментов и / или транспортных белков. Если пациент уже применяет препарат зверобоя, его следует отменить, проверить уровни вируса и, если возможно, уровне эфавиренца, поскольку возможно их повышение после отмены препарата зверобоя. Индуцирующее действие зверобоя может храниться минимум 2 недели после прекращения лечения.
Одновременное применение не рекомендуется.
Атазанавир / ритонавир. Недостаточно данных для разработки рекомендаций по дозированию атазанавира / ритонавира в комбинации с препаратом Атрипла. Поэтому одновременное применение атазанавира / ритонавира и препарата Атрипла Не рекомендуется. Диданозин. Одновременное применение диданозина и препарата Атрипла Не рекомендуется.
Препараты, которые выводятся почками. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, одновременное применение Атрипла с препаратами, ослабляют функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию (например, цидофовир), может повышать сывороточные концентрации эмтрицитабину, тенофовир и / или препаратов, применяемых одновременно.
Следует избегать назначения препарата Атрипла во время или вскоре после применения нефротоксических препаратов. Некоторые примеры включают (но не ограничиваются) аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2.
Другие взаимодействия. Взаимодействия между компонентами препарата Атрипла и ингибиторами протеазы, антиретровирусными средствами (отличными от ингибиторов протеазы) и другими препаратами, не относящихся к антиретровирусных, представлены в таблице 5 ниже (повышение обозначено как "", снижение как «¯», без изменений как «« »). 90% ДИ указано в скобках (если есть такие данные).
Таблица 1. Взаимодействие между отдельными компонентами препарата Атрипла и другими лекарственными средствами.
Исследования, проводившиеся с другими препаратами. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий когда эфавиренз применяли вместе с азитромицином, цетиризином, фозампренавиром / ритонавиром, лоразепамом, нелфинавиром, зидовудином, антацидами, содержащие гидроксид магния / алюминия, фамотидином или флуконазолом. Возможность взаимодействия с Эфавиренц или другими азольными противогрибковыми средствами (например, кетоконазол) не изучалась.
Не выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении эмтрицитабину со ставудином, зидовудином или фамцикловиром, а также клинически значимого взаимодействия при одновременном приеме тенофовир дизопроксила фумарата с эмтрицитабином, нелфинавиром или рибавирином.
Одновременное применение с другими лекарственными средствами.
Поскольку препарат Атрипла является комбинированным препаратом, его не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими такие же действующие вещества - эмтрицитабин или тенофовир дизопроксила фумарат. Препарат Атрипла не следует применять с препаратами, содержащими эфавиренз, за исключением случаев, когда необходима коррекция дозы (например, при применении рифампицин). В виду аналогичности эмтрицитабину препарат Атрипла не следует применять одновременно с другими аналогами цитидина (например, ламивудин). Также препарат не следует применять одновременно с Адефовир дипивоксилом.
Одновременное применение препарата Атрипла и диданозин Не рекомендуется, поскольку экспозиция диданозин значительно усиливается после применения с тенофовир дизипроксил фумаратом, что может повышать риск развития побочных реакций, ассоциированных с диданозин. Редко сообщалось о развитии панкреатита и лактацидоза, иногда с летальным исходом.
Нет данных о безопасности и эффективности применения препарата Атрипла в комбинации с другими противовирусными препаратами.
Одновременное применение с экстрактом гинкго билоба не рекомендуется (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).
Переход от схемы противовирусного лечения, включающего ингибитор протеазы.
Имеющиеся данные указывают на то, что у пациентов при переходе от схемы противовирусного лечения, которая включает ингибитор протеазы, к применению препарата Атрипла может снижаться ответ на терапию. Состояние таких пациентов следует внимательно наблюдать по повышению вирусной нагрузки и (поскольку профиль безопасности применения эфавиренза и ингибиторов протеазы отличается) побочных реакций.
Оппортунистические инфекции.
У пациентов, получающих препарат Атрипла или любую другую противовирусную терапию, могут развиваться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции. По этой причине врач должен проводить тщательное клиническое наблюдение состояния пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями.
Передача ВИЧ.
Пациенту следует объяснить, что противовирусные препараты, в том числе Атрипла, не защищают от риска передачи ВИЧ другим людям при половом контакте или через кровь. Следует продолжать придерживаться соответствующих мер безопасности.
Влияние приема пищи.
Применение препарата Атрипла во время приема пищи может усиливать экспозицию эфавиренза и приводить к росту частоты побочных реакций. Препарат рекомендуется применять на пустой желудок, желательно перед сном.
Заболевания печени.
Фармакокинетика, безопасность и эффективность препарата Атрипла у пациентов с серьезными заболеваниями печени не установлены. Препарат Атрипла противопоказан пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести и не рекомендован пациентам с нарушениями функции печени средней степени тяжести. Поскольку эфавиренз метаболизируется системой цитохрома P450 (CYP450), следует с осторожностью применять препарат Атрипла пациентам с нарушениями функции печени легкой степени тяжести. Состояние таких пациентов нужно тщательно наблюдать относительно появления побочных эффектов эфавиренза, особенно симптомов со стороны нервной системы. С периодическими интервалами следует проводить лабораторные анализы для оценки течения заболевания печени.
У пациентов с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, в ходе комбинированной противовирусной терапии повышается частота патологических изменений функции печени состояние таких пациентов следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При признаках ухудшения течения заболевания печени или стойкого повышения уровня трансаминаз сыворотки крови (в> 5 раз верхней границы нормы), следует сопоставить преимущества продолжения лечения Атрипла и потенциальные риски выраженной печеночной токсичности. Относительно таких пациентов следует рассмотреть вопрос о временном прекращении или отмене лечения.
У пациентов, получающих лечение другими препаратами, ассоциированные с развитием печеночной токсичности рекомендуется контролировать уровень печеночных ферментов.
Со стороны печени.
В постмаркетинговом периоде сообщалось о печеночной недостаточности у пациентов с отсутствием в анамнезе заболеваний печени или известных факторов риска. У всех пациентов (независимо от наличия нарушения функции печени или факторов риска) следует рассмотреть вопрос о мониторинге уровня печеночных ферментов.
Пациенты с ВИЧ и ко-инфекцией вируса гепатита В (ВГВ) или С (ВГС).
Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную противовирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.
Врач должен руководствоваться текущими рекомендациями по лечению ВИЧ для проведения оптимальной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с коинфекцией ВГВ.
В случае одновременной противовирусной терапии гепатита В или С следует ознакомиться с соответствующими инструкциями на препараты, применяемые.
Безопасность и эффективное применение препарата Атрипла для лечения хронической инфекции ВГВ не исследовали. В исследованиях фармакодинамики эмтрицитабин и тенофовир отдельно и в комбинации продемонстрировали активность против ВГВ.
Небольшой клинический опыт свидетельствует об активности против ВГВ в эмтрицитабину и тенофовир дизопроксила фумарата при их применении в комбинированной противовирусной терапии для контроля ВИЧ инфекции. Отмена препарата Атрипла у пациентов с ВИЧ и ВГВ может приводить к резкому тяжелого обострения гепатита. Пациенты с ВИЧ и ВГВ, прекративших лечение препаратом Атрипла, должны быть под тщательным клиническим и лабораторным наблюдением в течение по крайней мере 4 месяцев после окончания терапии. При необходимости лечения гепатита В может быть восстановлено. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом прекращения лечения не рекомендуется, поскольку посттерапевтичне обострения гепатита может приводить к декомпенсации функции печени.
Симптомы со стороны психики.
О побочных реакциях со стороны психики сообщалось у пациентов, получавших лечение Эфавиренц. Пациенты с психиатрическими расстройствами в анамнезе имеют более высокий риск развития серьезных побочных реакций со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе. В постмаркетинговом периоде сообщалось о тяжелой депрессии, летальный исход через суицид, бред и психозоподибну поведение. Необходимо информировать пациентов о том, что в случае появления симптомов тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей они должны немедленно обратиться к врачу, чтобы установить, связаны ли эти симптомы с приемом эфавиренза, и если это подтвердится, определить, преобладает пользу от продолжения лечение над риском.
Симптомы со стороны нервной системы.
О симптомах, включая (но не ограничиваясь) головокружение, бессонница, сонливость, ухудшение концентрации внимания и патологические сны, часто сообщалось у пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг в клинических исследованиях. Головокружение часто возникало в клинических исследованиях применения эмтрицитабину и тенофовир дизопроксила фумарата. О головной боли сообщалось в ходе исследований эмтрицитабину. Симптомы со стороны нервной системы, ассоциированные с применением эфавиренза, обычно возникали в первые 1-2 дня и исчезали, как правило, после первых 2-4 недель лечения. Пациентов следует проинформировать, что такие симптомы, часто возникают, вероятно, исчезнут при продолжении лечения и не предусматривают последующего развития каких-либо симптомов со стороны психики, возникающих менее часто.
Судороги.
При применении эфавиренза конвульсии наблюдались у пациентов с судорогами в анамнезе. Пациенты, получающие одновременно антиконвульсанты, которые метаболизируются преимущественно печенью (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), могут потребовать периодического мониторинга их уровней в плазме. При исследовании взаимодействия лекарственных препаратов плазменные концентрации карбамазепина снижались при одновременном применении карбамазепина с Эфавиренц. Меры предосторожности должны быть приняты для всех пациентов с судорогами в анамнезе.
Нарушение функции почек.
Препарат Атрипла не рекомендуется пациентам с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл / мин). У пациентов с такими состояниями при применении комбинированных таблеток невозможно откорректировать дозу эмтрицитабину и тенофовир дизопроксила фумарата. Следует избегать применения препарата Атрипла, если одновременно назначен или недавно проводилось лечение нефротоксическим препаратом. Перед началом лечения Атрипла у всех пациентов рекомендуется определять клиренс креатинина, а функцию почек (клиренс креатинина и фосфат сыворотки крови) проверять 1 раз в 4 недели в течение первого года терапии, затем - 1 раз в 3 месяца.
Влияние на кости.
Патологические изменения костной ткани (редко приводят к переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатии. Если есть подозрения на патологические изменения костной ткани, следует провести соответствующие консультации.
Со стороны кожи.
При отдельном применении компонентов препарата Атрипла сообщалось о высыпания легкой и средней степени тяжести. Высыпания, связанное с применением эфавиренза, обычно исчезало при продолжении лечения. Применение соответствующих антигистаминных и / или кортикостероидов может улучшать переносимость и ускорять исчезновение высыпания. Тяжелая форма высыпания, ассоциированная с образованием пузырей, влажной десквамации или язв, наблюдалась более чем 1% пациентов при лечении Эфавиренц. Мультиформная эритема или синдром Стивенса-Джонсона наблюдались с частотой 0,1%. Препарат Атрипла следует отменить у пациентов с тяжелой формой высыпания, характеризуется пузырями, десквамацией, впечатлением слизистых оболочек или лихорадкой. Опыт применения эфавиренза пациентам, которым был отменен другой препарат класса ННИОТ, ограничен. Препарат Атрипла не рекомендуется применять у пациентов с опасными для жизни реакциями со стороны кожи (например, синдром Стивенса-Джонсона), которые возникали в период применения ННИОТ.
Лактацидоз.
О лактацидоз, как правило связан с печеночным стеатозом, сообщалось при применении нуклеозидных аналогов. Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы со стороны пищеварительного тракта (тошнота, рвота, боль в животе), неспецифическое недомогание, отсутствие аппетита, снижение массы тела, респираторные симптомы (быстрое и / или глубокое дыхание) и неврологические симптомы (в том числе моторная слабость ). При лактацидоз показатель летальности является высоким и может быть связан с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью. Как правило, лактацидоз возникает через несколько месяцев лечения.
Лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить при симптоматической гиперлактатемии и метаболическом / лактатном ацидозе, прогрессирующей гепатомегалии или быстром росте уровней аминотрансферазы.
Следует с осторожностью назначать нуклеозидные аналоги пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска развития заболевания печени или печеночного стеатоза (включая определенные лекарственные средства и алкоголь). У пациентов с ко-инфекцией вирусом гепатита С, которые получают альфа-интерферон и рибавирин, риск может быть особенно высоким. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с повышенным риском.
Липодистрофия.
У пациентов с ВИЧ комбинированная противовирусная терапия сопровождается перераспределением жировой ткани (липодистрофией). В настоящее время отдаленные последствия таких реакций неизвестны; механизм изучен не полностью. Связь между висцеральным липоматозом и применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы гипотетический. Высокий риск липодистрофии связан с индивидуальными факторами (например, старший возраст), а также с медикаментозными факторами, такими как большая продолжительность антиретровирусного лечения и ассоциированные метаболические нарушения. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует рассмотреть вопрос об определении уровней липидов сыворотки крови и глюкозы крови натощак. При нарушении обмена липидов следует провести лечение по клиническим показаниям.
Митохондриальная дисфункция.
Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов in vitro и и иn vиvo были причиной различных митохондриальных повреждений. Сообщалось о нарушении функции митохондрий у ВИЧ-отрицательных детей, на которых воздействовали нуклеозидные аналоги иn utero и / или в постнатальном периоде. Наблюдались следующие основные побочные реакции: гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения метаболизма (гиперлактатемия, гиперлипаземией). Эти явления часто носят временный характер. Сообщалось о некоторых поздние неврологические нарушения (артериальная гипертензия, судороги, патологическое поведение). До сих пор точно неизвестно, являются неврологические нарушения временными или постоянными. В отношении каждого ребенка (даже ВИЧ-отрицательной), на которую влияли in utero нуклеотидные и нуклеозидные аналоги, следует проводить дальнейшее клиническое и лабораторное наблюдение, а в случае появления соответствующих признаков или симптомов - провести полное обследование относительно возможного митохондриальной дисфункции. Эти данные не влияют на действующие национальные рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у беременных женщин для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.
Синдром иммунной реактивации.
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ), воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены могут возникать чаще и быть причиной возникновения серьезных клинических состояний или обострение симптомов. В основном такие реакции наблюдаются в течение первых несколько недель или месяцев проведения КАРТ. Важным примером является ЦМВ ретинит, генерализованные и / или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Любые симптомы воспаления должны быть в случае необходимости оценены и назначено соответствующее лечение.
Также сообщалось о аутоиммунные нарушения (например, базедова болезнь) при иммунной реактивации; однако период времени до возникновения нарушения был разным и такие реакции могут возникать много месяцев после начала лечения.
Остеонекроз.
Хотя и считается, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдали преимущественно у пациентов с выраженными проявлениями ВИЧ-инфекции и / или в случае длительного КАРТ. Пациентам следует сообщить о необходимости обратиться к врачу при возникновении ломоты и боли в суставах, ощущение скованности или затруднении движения в суставах.
Пациенты с мутациями ВИЧ-1.
Следует избегать применения препарата Атрипла в пациентам с мутациями K65R, M184V / I или K103N ВИЧ-1.
Пожилой возраст.
Применение препарата Атрипла не изучали у пациентов в возрасте от 65 лет. Более вероятно, что у пожилых людей функция печени или почек является ослабленной, поэтому следует с осторожностью проводить лечение препаратом Атрипла у таких пациентов.
Вспомогательные вещества.
Данный препарат содержит 1 ммоль (23,6 мг) натрия в 1 дозе, следует учитывать у пациентов, придерживающихся диеты с контролем потребления натрия.
Женщины репродуктивного возраста. Женщины, которые получают препарат Атрипла, не должны планировать беременность. У женщин репродуктивного возраста перед началом лечения следует выполнить тест на беременность.
Контрацепция у мужчин и женщин. Всегда следует использовать барьерный метод в сочетании с другими средствами контрацепции (например, оральными или другими гормональными контрацептивами) во время лечения Атрипла. Поскольку эфавиренз имеет длительный период полувыведения, рекомендуется применять соответствующие методы контрацепции в течение 12 недель после отмены препарата.
Беременность.
Эфавиренц. По состоянию на июль 2010 года в Реестр беременностей с экспозицией антиретровирусных препаратов поступило 718 сообщений о экспозицию эфавиренза (компонент в схеме лечения) в I триместре беременности с последующим рождением 604 живых детей. У одного ребенка был дефект нервной трубки, а частота и характер других врожденных патологий были подобны таких показателей у детей с экспозицией схем лечения, к которым не входил эфавиренц, а также у ВИЧ-отрицательных детей группы контроля. Частота дефекта нервной трубки в общей популяции составляет 0,5-1 случай на 1000 живых новорожденных. В ретроспективных сообщениях было 6 случаев, согласовывались с дефектом нервной трубки, включая менингомиелоцеле; все эти случаи касались матерей, которые в I триместре беременности получали схему лечения, включающей эфавиренз. Причинная взаимосвязь между такими явлениями и применением эфавиренза не установлен, а общее количество беременных женщин, получавших лечение Эфавиренц неизвестна.
Поскольку дефект нервной трубки возникает в течение первых 4 недель фетального развития (до закрытия нервной трубки), потенциальный риск касается женщин, которые применяют эфавиренз течение первого триместра беременности.
При введении эфавиренца обезьянам наблюдались мальформации у плода.
Эмтрицитабин и тенофовир дизопроксила фумарат. Имеющиеся данные о беременных женщин (300-1000 исходов беременности) указывают на отсутствие мальформаций или фетальной / неонатальной токсичности, связанной с эмтрицитабином и тенофовир дизопроксила фумаратом. Исследования на животных с применением этих препаратов не выявили репродуктивной токсичности.
Препарат Атрипла не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения Эфавиренц / эмтрицитабином / тенофовир дизопроксила фумаратом.
Кормления грудью. Эмтрицитабин и тенофовир проникают в грудное молоко. Недостаточно информации о эффектов эмтрицитабину и тенофовир у новорожденных / детей. Исследования на крысах показали, что эфавиренз проникает в молоко; концентрации эфавиренза были гораздо выше, чем на уровне в материнской плазме крови. Риск для новорожденного ребенка исключить нельзя, поэтому препарат Атрипла не следует применять в период кормления грудью.
Согласно общепринятым правилом, ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется кормить детей грудью для исключения передачи ВИЧ ребенку.
Фертильность. Нет данных о влиянии препарата Атрипла у людей. Исследования на животных не показали вредного влияния эфавиренца, эмтрицитабину или тенофовир дизопроксила фумарата на фертильность.
Исследования о влиянии препарата на способность управлять автомобилем и при выполнении работы с механизмами не проводились. Однако сообщалось о случаях головокружение во время приема эфавиренза, эмтрицитабину и тенофовир дизопроксила фумарата. Эфавиренц может также вызывать ухудшение концентрации внимания и / или сонливость. Пациенты должны знать, что в случае возникновения этих симптомов они должны избегать потенциально опасных занятий, например, управление автомобилем или работы с механизмами.
Терапию должен проводить врач с опытом лечения ВИЧ инфекции.
Способ применения.
Препарат Атрипла применять 1 раз в сутки.
Таблетки следует глотать целиком, запивая водой.
Дозировки.
Взрослые .
Рекомендуемая доза Атрипла составляет 1 таблетку (перорально) 1 раз в сутки. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Атрипла и с момента надлежащего времени приема прошло не более 12:00, пациенту следует как можно скорее принять препарат и в дальнейшем продолжать придерживаться обычного расписания приема препарата. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата, и с момента надлежащего времени приема прошло более 12:00, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но в дальнейшем продолжить прием препарата в обычном установленном режиме.
Если в течение 1:00 после приема препарата Атрипла у пациента возникла рвота, ему следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникло у пациента более чем через 1:00 после приема препарата, принимать еще 1 таблетку нет необходимости.
Препарат Атрипла рекомендуется принимать на пустой желудок, так как пища может усиливать экспозицию эфавиренца, что может приводить к повышению частоты побочных реакций. Для улучшения переносимости эфавиренза (включая побочные реакции со стороны нервной системы) препарат рекомендуется принимать перед сном.
Если показано прекратить применение одного из компонентов препарата Атрипла или необходимо модифицировать дозу, следует перейти на лечение индивидуальными формами выпуска эфавиренза, эмтрицитабину и тенофовир дизопроксила фумарата. Следует ознакомиться с инструкциями на эти препараты.
При отмене препарата Атрипла следует помнить о длительный период полувыведения эфавиренза и длительный внутриклеточный период полувыведения эмтрицитабину и тенофовир. Через индивидуальные вариации таких показателей и проблемы развития резистентности следует руководствоваться указаниями по лечению ВИЧ, принимая во внимание причины отмены препарата.
Коррекция дозы. Если препарат Атрипла применять одновременно с рифампицином пациентам с массой тела ≥50 кг, следует рассмотреть вопрос о дополнительной дозу эфавиренза 200 мг / сутки (всего 800 мг).
Отдельные группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста . Препарат Атрипла следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста.
Пациенты с нарушениями функции почек . Препарат Атрипла не рекомендуется пациентам с нарушениями функции почек средней или тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <50 мл / мин). Для пациентов с такими состояниями необходимо корректировать дозу эмтрицитабину и тенофовир дизопроксила фумарата, что невозможно при применении комбинированных таблеток.
Пациенты с нарушениями функции печени . Пациенты с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью-Туркота) могут применять препарат Атрипла в обычной рекомендуемой дозе. Состояние пациентов следует тщательно наблюдать по развитию побочных реакций, особенно симптомов со стороны нервной системы, связанных с применением эфавиренза.
После отмены препарата Атрипла у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ и ВГВ следует тщательно наблюдать состояние относительно симптомов обострения гепатита).
Безопасность и эффективность применения препарата Атрипла детям до 18 лет не установлена, поэтому его применение не рекомендуется этой группе пациентов.
У пациентов, которые нечаянно применяли эфавиренз в дозе 600 мг 2 раза в сутки, усиливались симптомы со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдалось непроизвольное сокращение мышц.
В случае передозировки следует наблюдать состояние пациента относительно признаков токсичности и при необходимости провести стандартное поддерживающее лечение.
Может быть целесообразным назначение активированного угля для вывода неабсорбированного эфавиренза. Специфического антидота эфавиренза нет. Поскольку эфавиренз активно связывается с белками крови, маловероятно, что при диализе значительное количество препарата будет выведена из крови.
При проведении гемодиализа из организма может быть выведено до 30% эмтрицитабину и примерно 10% тенофовир. Неизвестно о возможности вывода эмтрицитабину или тенофовир при проведении перитонеального диализа.
Краткая характеристика профиля безопасности.
Комбинация эфавиренза, эмтрицитабину и тенофовир дизопроксила фумарата изучалась в 460 пациентов, которые применяли или таблетки комбинированного препарата Атрипла с фиксированной дозой (исследование AI266073), или компоненты препарата (исследования GS-01-934). Побочные реакции были, как правило, подобными реакции, которые наблюдались в предыдущих исследованиях с применением отдельных компонентов. Чаще всего сообщалось о следующих побочных реакциях, которые рассматривались как возможно или вероятно связанные с применением препарата Атрипла у пациентов в течение 48 недель исследования AI266073: психиатрические нарушения (16%), нарушения со стороны нервной системы (13%) и нарушения со стороны ЖКТ ( 7%).
Сообщалось о тяжелых реакциях кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема нейропсихиатрические побочные реакции (включая тяжелую депрессию, летальный исход в результате суицида, психозоподибна поведение, судороги) тяжелые реакции со стороны печени панкреатит и лактацидоз (иногда летальный).
Также редко сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности и почечной проксимальную тубулопатию (включая синдром Фанкони), что иногда сопровождалось патологическими изменениями костной ткани (нечасто переломами). Рекомендовано проводить мониторинг функции почек у пациентов, получающих лечение препаратом Атрипла.
Прекращение лечения Атрипла у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ и ВГВ может приводить к резкому тяжелого обострения гепатита.
Применение препарата Атрипла во время еды может повышать экспозицию эфавиренза и частоту развития побочных реакций.
Таблица побочных реакций.
Побочные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований и постмаркетингового периода применения препарата Атрипла и отдельных компонентов этого препарата при КАРТ, указанные в таблице 6 (по классам систем органов, частоте и компонентами препарата Атрипла, в которых возникали побочные реакции). В каждой группе частоты побочных реакций указаны в порядке убывания серьезности. Частота определена как: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100) или редко (от ≥1 / 10000 до < 1/1000).
Побочные реакции, ассоциированные с применением препарата Атрипла .
Побочные реакции, которые рассматривались как возможно или вероятно связанные с применением препарата Атрипла в исследовании AI266073 (в течение 48 недель n = 203) и не ассоциированные с применением одного из индивидуальных компонентов препарата, включают: часто - анорексия; нечасто - сухость во рту, бессвязная речь, усиление аппетита, ослабление либидо, миалгия.
Таблица 2. Побочные реакции, ассоциированные с препаратом Атрипла (по компоненту, повлекший побочной реакции).
1 При применении эмтрицитабину у детей анемия возникала часто, изменение цвета кожи (усиление пигментации) - очень часто.
2 Эта побочная реакция может возникать вследствие почечной проксимальной тубулопатии. При отсутствии такого положения не рассматривается как причинно связана с применением тенофовир дизопроксила фумарата.
3 см. ниже подраздел «Описание отдельных побочных реакций».
4 Эта побочная реакция идентифицирована в ходе постмаркетингового наблюдения при применении эфавиренза, эмтрицитабину или тенофовир дизопроксила фумарата. Частота установлена методом статистического подсчета, исходя из общего количества пациентов, получавших эфавиренз в клинических исследованиях (n = 3969) или эмтрицитабин в рандомизированных клинических исследованиях (n = 1563) или тенофовир дизопроксила фумарат в рандомизированных клинических исследованиях и расширенной программе (n = 7319).
Описание отдельных побочных реакций.
Высыпания. В клинических исследованиях применения эфавиренза высыпания характеризовалось, как правило, макулопапулезная сыпь кожи легкой и средней степени тяжести, и возникало в течение первых двух недель после начала лечения Эфавиренц. У большинства пациентов высыпания исчезало в течение одного месяца при продолжении терапии Эфавиренц. Применение препарата Атрипла можно восстановить у пациентов, прекративших терапию из-за возникновения высыпания. При возобновлении лечения Атрипла рекомендуется применять соответствующие антигистаминные средства и / или кортикостероиды.
Психиатрические симптомы. У пациентов с нарушениями со стороны психики в анамнезе более высокий риск развития серьезных психиатрических побочных реакций (указаны в таблице 6).
Симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы наблюдаются часто при применении эфавиренза (компонент препарата Атрипла). В контролируемых клинических исследованиях эфавиренза симптомы со стороны нервной системы (умеренной и тяжелой степени тяжести) возникали у 19% пациентов (тяжелой степени тяжести - у 2%), а 2% пациентов прекратили лечение из-за развития таких симптомов. Симптомы возникали, как правило, в течение первых 1-2 дней лечения Эфавиренц и исчезали после первых 2-4 недель лечения. Реакции могут возникать чаще при приеме препарата Атрипла с пищей, возможно, вследствие роста уровней эфавиренца в плазме крови. Прием препарата перед сном улучшает переносимость таких симптомов.
Печеночная недостаточность при применении препарата эфавиренц . Согласно постмаркетинговый опытом, печеночная недостаточность, в том числе случаи у пациентов без заболевания печени в анамнезе или других факторов риска, иногда характеризовалась фульминантная течением, в некоторых случаях прогрессируя к необходимости трансплантации или летальному исходу.
Нарушение функции почек. Поскольку препарат Атрипла может приводить к поражению почек, рекомендуется проводить мониторинг функции почек.
Взаимодействие с диданозином. Одновременное применение препарата Атрипла и диданозину Не рекомендуется, поскольку это приводит к усилению на 40-60% системной экспозиции диданозину, что в свою очередь повышает риск развития побочных эффектов диданозина. Редко сообщалось о панкреатит и лактацидоз, иногда с летальным исходом.
Лактацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом. О лактацидоз, обычно ассоциируемый с печеночным стеатозом, сообщалось при применении нуклеозидных аналогов. Лечение нуклеозидными аналогом следует прекратить в случае симптоматической гиперлактатемии и метаболического / лактат-ацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого роста уровней аминотрансфераз.
Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения . КАРТ ассоциированная с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия.
Катя ассоциированная с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю периферического и лицевого жировой ткани, увеличение количества внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и накопления дорсоцервикальнои жировой ткани ( «бычий горб»).
Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом (на момент начала КАРТ) могут развиваться воспалительные реакции в бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций. Также сообщалось о аутоиммунные нарушения (например, базедова болезнь) однако период времени до возникновения нарушения был разным и такие реакции могут возникать много месяцев после начала лечения.
Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим ВИЧ-заболеванием или при длительном применении КАРТ. Частота такого нарушения неизвестна.
3 года.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Не нужны какие-либо специальные условия хранения.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 30 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности, запаянном защитной мембраной и закрытом пластмассовой крышкой с устройством, предотвращающим случайное открытие флакона детьми. 1 флакон в картонной коробке.
По рецепту.
Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды.
Ваардервег 39, 2031 БН Харлем, Нидерланды.
Людям с нарушением зрения 