действующее вещество: bevacizumab;
1 флакон (4 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий) содержит 100 мг (25 мг / мл) бевацизумаба;
1 флакон (16 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий) содержит 400 мг (25 мг / мл) бевацизумаба;
вспомогательные вещества:
α, α-трегалозы дигидрат; натрия дигидрофосфат моногидрат, натрия фосфат безводный полисорбат 20; вода для инъекций.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачная или опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета.
Другие антинеопластичес средства. Моноклональные антитела.
код АТХ
L01Х С07.
Фармакодинамика.
Бевацизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, получают с помощью ДНК-технологии в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб связывается с фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), ключевым фактором образования и развития сосудов, и таким образом подавляет связывание VEGF с его рецепторами Flt-1 (VEGFR-1) и KDR (VEGFR-2) на поверхности эндотелиальных клеток .
Нейтрализация биологической активности фактора роста эндотелия сосудов приводит к снижению васкуляризации опухолей, нормализует непораженных опухолью сосуды, подавляет образование новых сосудов в опухоли, таким образом подавляя рост опухоли.
Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной и предстательной железы.
клиническая эффективность
* Первичная конечная точка - общая выживаемость.
** Первичная конечная точка - выживаемость без прогрессирования.
ВР - относительный риск.
IFL - иринотекан, 5-фторурацил, лейковорин.
FOLFOX4 - лейковорин, 5-фторурацил, оксалиплатин.
ХТ - химиотерапия.
мКРР - метастатическим колоректальным раком.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические данные по бевацизумаба полученные в 10 клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями. Во всех клинических исследованиях бевацизумаб назначался в виде внутривенной инфузии. Скорость инфузии базировалась на переносимости, при этом начальная продолжительность инфузии составляла 90 минут. Фармакокинетика бевацизумаба была линейной в диапазоне доз от 1 до 10 мг / кг.
распределение
Типичное значение центрального объема (V c ) составляет 2,73 л и 3,28 л у женщин и мужчин, соответственно, что соответствует уровню, описанному для IgG и других моноклональных антител. Периферический объем распределения (Vр) составляет 1,69 л и 2,35 л у женщин и мужчин, соответственно, при назначении бевацизумаба с другими противоопухолевыми средствами. После корректировки дозы с учетом веса у мужчин V c на 20% больше, чем у женщин.
Метаболизм
После однократного введения 125 I-бевацизумаба кроликам его метаболические характеристики были аналогичны характеристикам природной IgG молекулы, не связывается с VEGF. Метаболизм и выведение бевацизумаба соответствует метаболизма и выведению эндогенного IgG, то есть в основном осуществляется путем протеолитического катаболизма во всех клетках организма, включая эндотелиальные клетки, а не путем выведения почками и печенью. Связывания IgG с FcRn-рецепторами защищает его от клеточного метаболизма и обеспечивает длительный период полувыведения.
вывод
Клиренс бевацизумаба составляет в среднем 0,188 л / сут у женщин и 0,220 л / сутки у мужчин. После коррекции дозы с учетом массы тела клиренс бевацизумаба у мужчин выше на 17%, чем у женщин. Согласно двухкомпонентной модели, типичный период полувыведения составляет 18 дней у женщин и 20 дней у мужчин.
Низкий уровень альбумина и высокое опухолевое нагрузка в целом свидетельствуют о тяжести заболевания. Клиренс бевацизумаба примерно на 30% быстрее у пациентов с низким уровнем альбумина в сыворотке крови и на 7% быстрее у лиц с высокой опухолевой нагрузкой при сравнении с обычным пациентом со средним уровнем альбумина и средним значением опухолевого нагрузки.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Был выполнен анализ популяционной фармакокинетики с целью оценки влияния демографических характеристик. Полученные результаты продемонстрировали отсутствие существенной разницы в фармакокинетике бевацизумаба в зависимости от возраста.
Пациенты с почечной недостаточностью фармакокинетика бевацизумаба не изучалось в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек, так как почки не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.
Пациенты с печеночной недостаточностью фармакокинетика бевацизумаба не изучалось в клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции печени, так как печень не является основным органом метаболизма и выведения бевацизумаба.
Дети: фармакокинетика бевацизумаба изучалась у ограниченного числа детей. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии разницы между объемом распределения и клиренсом бевацизумаба у детей, подростков и взрослых с солидными опухолями.
Лечение метастатического колоректального рака :
Лечение метастатического рака молочной железы :
Лечение распространенного нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легких, за исключением преимущественно плоскоклеточного рака легких :
Лечение распространенного и / или метастатического почечно-клеточного рака :
Лечение распространенного (стадии ИИИ В, III С и IV по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO)) эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины у взрослых пациентов:
Лечение первого рецидива эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, чувствительного к лечению препаратами платины:
Лечение рецидивирующего эпителиального рака яичников, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины, резистентного к лечению препаратами платины:
Лечение персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки
Повышенная чувствительность к бевацизумаба или к любому другому компоненту препарата, препаратов на основе клеток яичников китайского хомячка или другим рекомбинантных человеческих или гуманизированных антител.
Беременность.
Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику бевацизумаба
Клинически значимая фармакокинетическая взаимодействие при одновременном применении химиотерапии на фармакокинетику препарата Авастин ® не отмечено на основе результатов популяционного фармакокинетического анализа. Не наблюдалось статистически значимой или клинически значимой разницы в клиренсе препарата Авастин ® у пациентов, получавших монотерапию препаратом Авастин ® по сравнению с пациентами, получавшими Авастин ® в комбинации с интерфероном альфа-2а или другими химиопрепаратами (иринотекан, 5-фторурацил-лейковорин, карбоплатин / паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин / гемцитабин).
Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов
Результаты исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не продемонстрировали существенного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN38.
Результаты одного исследования у пациентов с метастатическим колоректальным раком не продемонстрировали существенного влияния бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, на фармакокинетику оксалиплатина (определение проводилось по свободному и общим уровнем платины).
Результаты одного исследования у пациентов с раком почки не продемонстрировали существенного влияния бевацизумаба на фармакокинетику интерферона альфа-2а.
Потенциальное воздействие бевацизумаба на фармакокинетику цисплатина и гемцитабина исследовался у пациентов с неплоскоклитинним немелкоклеточным раком легких. Результаты исследования не продемонстрировали существенного влияния бевацизумаба на фармакокинетику цисплатина. В связи с высокой вариабельностью между пациентами и ограниченным количеством пациентов, результаты исследования не позволяют сделать обоснованные выводы о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина.
Комбинация бевацизумаба и сунитиниб малата
В двух клинических исследованиях метастатической почечно-клеточной карциномы о микроангиопатической гемолитической анемии сообщалось в 7 из 19 пациентов, получавших лечение бевацизумабом (10 мг / кг каждые 2 недели) в комбинации с сунитиниб малат (50 мг в день).
Микроангиопатической гемолитическая анемия - гемолитическая нарушения, проявляется фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. Кроме того, в некоторых из этих пациентов наблюдалась гипертензия (в том числе гипертензивные кризы), повышение уровня креатинина и неврологические симптомы. Все эти симптомы были обратными после прекращения лечения бевацизумабом и сунитиниб малат (см. Раздел «Особенности применения»).
Комбинация с терапией на основе платины или таксанов (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»)
Увеличение частоты тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекций с или без тяжелой нейтропении (в том числе летальные случаи) в основном наблюдалось у пациентов, получавших терапию на основе платины или таксанов при лечении немелкоклеточного рака легких и метастатического рака молочной железы.
лучевая терапия
Безопасность и эффективность одновременного применения лучевой терапии и препарата Авастин ® не установлены.
Моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста в сочетании со схемами химиотерапии, в состав которых входит бевацизумаб
Исследование взаимодействия не проводились. Моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста не следует назначать для лечения метастатического колоректального рака в комбинации со схемами химиотерапии, в состав которых входит бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований ИИИ фазы PACCE и CAIRO-2 у пациентов с метастатическим колоректальным раком свидетельствуют, что применение моноклональных антител к рецепторам эпидермального фактора роста панитумумаба и цетуксимаба, соответственно, в сочетании с бевацизумабом и химиотерапией, ассоциируется со снижением выживаемости без прогрессирования и / или общего выживания, а также с увеличением токсичности по сравнению с бевацизумабом плюс химиотерапия отдельно.
Для обеспечения улучшения отслеживания медицинских иммунобиологических препаратов торговое название и номер серии введенного лекарственного средства должны быть четко задокументированы (или указаны) в медицинской документации пациента.
Перфорации желудочно-кишечного тракта и свищи (см. Раздел «Побочные реакции»)
У пациентов, которые получают Авастин ® , существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Внутрибрюшное воспалительный процесс может быть фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов с метастатическим колоректальным раком, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении таких пациентов.
Предварительное облучение является фактором риска перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, получающих лечение препаратом Авастин ® по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки; все пациенты с перфорацией желудочно-кишечного тракта имели облучения в анамнезе. Лечение следует прекратить у пациентов, у которых развилась перфорация желудочно-кишечного тракта.
Гастроинтестинальная-вагинальные свищи в исследовании GOG-0240
Пациенты, получающие лечение препаратом Авастин ® по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, имеют повышенный риск развития свищей между влагалищем и любым отделом желудочно-кишечного тракта (Гастроинтестинальная-вагинальные свищи). Предварительное облучение является основным фактором риска развития гастроинтестинальных-вагинальных свищей; все пациенты с гастроинтестинальной-вагинальными свищами имели облучения в анамнезе. Рецидив рака в области, где проводилось предварительное облучение, является дополнительным важным фактором риска развития гастроинтестинальных-вагинальных свищей.
Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. Раздел «Побочные реакции»)
У пациентов, получающих лечение препаратом Авастин ® , повышенный риск возникновения свищей.
Лечение препаратом Авастин ® следует отменить у пациентов с трахеоезофагеальною свищем или свищем любой локализации 4-й степени.
Информация о продолжении применения препарата Авастин ® пациентам с другими свищами ограничено.
При появлении внутренней свищи, не проникает в желудочно-кишечный тракт, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Авастин ® .
Усложнение процесса заживления ран (см. Раздел «Побочные реакции»)
Авастин ® может негативно влиять на заживление ран. Сообщалось о серьезных осложнения процесса заживления ран, включая свищ анастомоза, с летальным исходом. Лечение бевацизумабом не следует начинать не менее чем через 28 дней после обширного хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При возникновении во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, лечения Авастин ® необходимо временно отменить до полного заживления раны. Лечение необходимо прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.
Редко сообщалось о возникновении некротизирующего фасциита, включая летальные исходы у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® . Это состояние обычно является вторичным к усложнению заживления ран, желудочно-кишечного перфорации или образования свища. Таким образом, Авастин ® следует отменить у пациентов, у которых развился некротический фасциит, и быстро назначить им соответствующее лечение.
Артериальная гипертензия (см. Раздел «Побочные реакции»)
У пациентов, получавших Авастин ® , наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев артериальной гипертензии зависит от дозы бевацизумаба. Авастин ® можно назначать только больным с предварительно компенсированной артериальной гипертензией. Нет данных о влиянии препарата Авастин ® у пациентов с неконтролируемой гипертензией на момент начала лечения. Во время терапии препаратом Авастин ® рекомендуется проводить мониторинг артериального давления.
В большинстве случаев нормализация артериального давления достигается при применении стандартного антигипертензивного лечения в зависимости от конкретной клинической ситуации. Не рекомендуется назначать диуретики пациентам, которые получают химиотерапию на основе цисплатина. Авастин ® следует отменить в случаях, когда артериальная гипертензия, выраженная с медицинской точки зрения, соответствующим образом не контролируется с помощью антигипертензивной терапии или в случае развития гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.
Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (см. Раздел «Побочные реакции»)
У пациентов, получавших Авастин ® , редко наблюдались случаи признаков и симптомов, которые свидетельствуют о синдроме обратной задней лейкоэнцефалопатии. Синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии является неврологической патологией, редко встречается, и проявляется между прочим следующими признаками и симптомами: судороги, головная боль, нарушение психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота, при наличии или без наличия гипертензии. Подтвердить диагноз синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии.
При развитии синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии следует проводить лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии, и прекратить терапию препаратом Авастин ® . Безопасность повторного курса терапии Авастин ® у таких пациентов не установлена.
Протеинурия (см. Раздел «Побочные реакции»)
Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Имеющиеся данные свидетельствуют, что протеинурия всех степеней (Общие Критерии нежелательных явлений Национального Института Рака США, версия 3.0) может быть связана с дозой. До начала и во время терапии препаратом Авастин ® рекомендуется проводить мониторинг протеинурии. Протеинурию 4 степени (нефротический синдром) наблюдали в до 1,4% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® . При развитии нефротического синдрома Авастин ® следует отменить.
Артериальная тромбоэмболия (см. Раздел «Побочные реакции»)
В клинических исследованиях частота развития артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда, была выше у пациентов, получавших Авастин ® в комбинации с химиотерапией, чем у пациентов, получавших только химиотерапию.
Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения Авастин ® . При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.
При развитии артериальной тромбоэмболии Авастин ® следует отменить.
Венозная тромбоэмболия (см. Раздел «Побочные реакции»)
Во время лечения Авастин ® наблюдается повышенный риск венозной тромбоэмболии, в том числе легочной эмболии.
Пациенты, получающие лечение препаратом Авастин ® в комбинации с паклитакселом и цисплатином по поводу персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, могут иметь повышенный риск развития венозных тромбоэмболических явлений.
Лечение препаратом Авастин ® следует прекратить при возникновении тромбоэмболии, угрожающей жизни (4 степени), в том числе легочной тромбоэмболии (Общие Критерии нежелательных явлений Национального Института Рака США, версия 3.0). У пациентов с тромбоэмболией степени ≤ 3 следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента (Общие Критерии нежелательных явлений Национального Института Рака США, версия 3.0).
Кровотечения (см. Раздел «Побочные реакции»)
У пациентов, которые получают Авастин ® , существует повышенный риск возникновения кровотечений, особенно связанных с опухолью. При возникновении кровотечения 3 или 4 степени время лечения Авастин ® следует отменить.
Пациенты с нелеченной метастазами в центральной нервной системе (ЦНС) не включались в клинические исследования препарата Авастин ® на основе результатов исследований визуализации, а также симптомов и признаков. Поэтому риск кровотечения в ЦНС у таких пациентов не изучали проспективное в рандомизированных клинических исследованиях. Рекомендуется мониторинг пациентов на предмет признаков и симптомов кровотечения в ЦНС. При появлении внутричерепного кровотечения лечения Авастин ® следует прекратить.
Нет информации относительно профиля по безопасности применения препарата Авастин ® у пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией и у пациентов, получающих полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии до начала лечения препаратом Авастин ® , поскольку такие пациенты были исключены из клинических исследований. Таким образом, следует соблюдать осторожность перед назначением Авастин ® у таких пациентов. Однако у пациентов с венозным тромбозом, получавших Авастин ® и варфарин одновременно в полной дозе в связи с возникновением венозного тромбоза, не наблюдалось повышения частоты развития кровотечения 3 и выше степени тяжести.
Легочное кровотечение / кровохарканье
Пациенты с немелкоклеточным раком легких, получавших Авастин ® , имеют повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях фатальных легочных кровотечений / кровохарканий. Пациентам, которые должны недавно кровотечения / кровохарканье (более 2,5 мл крови), не следует назначать Авастин ® .
Застойная сердечная недостаточность (см. Раздел «Побочные реакции»)
В клинических исследованиях сообщалось о застойную сердечную недостаточность. Наблюдалось как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и застойная сердечная недостаточность, которая потребовала терапии или госпитализации. Необходимо с осторожностью назначать Авастин ® пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеваниям, таким как ишемическая болезнь сердца или застойная сердечная недостаточность в анамнезе.
В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, предварительно получавших лечение антрациклинами, лучевую терапию на левую сторону грудной клетки, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.
У пациентов исследования AVF3694g, получавших антрациклины, и пациентов, ранее не получавших антрациклины, не наблюдалось повышения частоты застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести в группе лечения по схеме антрациклин + бевацизумаб по сравнению с монотерапией антрациклинами. Застойная сердечная недостаточность
3 степени или выше несколько чаще наблюдалась у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Такие же результаты отмечались у пациентов в других исследованиях метастатического рака молочной железы, не получавших сопутствующее лечение антрациклинами.
Нейтропения и инфекции (см. Раздел «Побочные реакции»)
При терапии препаратом Авастин ® в сочетании с некоторыми миелотоксическими режимами химиотерапии по сравнению только с химиотерапией наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с или без тяжелой нейтропении (включая случаи с летальным исходом). Указанные явления в основном наблюдались при применении препарата Авастин ® в комбинации с химиотерапией на основе платины или таксанов в лечении немелкоклеточного рака легких, метастатического рака молочной железы и в комбинации с паклитакселом и топотеканом в лечении персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки.
Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (см. Раздел «Побочные реакции»)
При терапии препаратом Авастин ® наблюдается повышенный риск развития инфузионных реакций и реакций гиперчувствительности. Как и при применении любых гуманизированных моноклональных антител, во время лечения Авастин ® рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента. При возникновении реакций инфузию следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Применение системной премедикации является необоснованным.
Остеонекроз челюстных костей (см. Раздел «Побочные реакции»)
Случаи остеонекроза челюстных костей зарегистрированы у пациентов с раком, получавших лечение препаратом Авастин ® . Большинство случаев возникали у пациентов, предварительно или одновременно с препаратом Авастин ® получали бисфосфонаты внутривенно, для которых установлен риск развития остеонекроза челюстных костей. Необходимо с осторожностью назначать Авастин ® при одновременном применении с бисфосфонатами внутривенно или при последовательном применении Авастин ® и бисфосфонатов.
Инвазивные стоматологические вмешательства является известным фактором риска возникновения остеонекроза челюстных костей. До начала лечения препаратом Авастин ® пациентам необходимо провести стоматологическое исследования ротовой полости и при необходимости провести профилактическое стоматологическое вмешательство. У пациентов, ранее получавших или получают бисфосфонаты внутривенно, по возможности следует избегать проведения инвазивных стоматологических вмешательств.
Со стороны органов зрения
Авастин ® не показан для введения в стекловидное тело.
О серьезных нарушениях со стороны органа зрения сообщалось при введении препарата Авастин ® для внутривенного применения в стекловидное тело при незарегистрированном показании к применению у пациентов с раком: инфекционный эндофтальмит; внутриглазной воспаления, в частности, стерильный эндофтальмит, увеит, воспаление стекловидного тела отслойка сетчатки; разрыв пигментного эпителия сетчатки; повышение внутриглазного давления; внутриглазное кровоизлияние, в частности, кровоизлияние в стекловидное тело, кровоизлияние в сетчатку; кровоизлияние в конъюнктиву. Некоторые из нарушений со стороны органов зрения были серьезными побочными реакциями разной степени тяжести потери зрения, включая постоянную слепоту.
Системные эффекты после введения препарата Авастин ® в стекловидное тело
Снижение концентрации циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов было продемонстрировано после введения ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов в стекловидное тело. После инъекции ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов в стекловидное тело сообщалось о системные реакции, в том числе кровотечения не из органа зрения и артериальные тромбоэмболии. Теоретически есть риск, что эти реакции связаны с ингибированием фактора роста эндотелия сосудов.
Угасание функции яичников / фертильность
Авастин ® может нарушать фертильность у женщин (см. Разделы «Применение в период беременности или кормления грудью», «Побочные реакции»). Поэтому перед началом лечения Авастин ® необходимо обсудить с пациентками детородного возраста стратегии сохранения фертильности.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины детородного возраста
Женщинам детородного возраста во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения следует применять надежные методы контрацепции.
беременность
Нет данных клинических исследований по применению препарата Авастин ® у беременных женщин. Исследования на животных репродуктивной токсичности, в том числе возможность возникновения врожденных пороков. Известно, что IgG проникают через плацентарный барьер, и Авастин ® может подавлять ангиогенез плода. В связи с этим есть подозрения, что Авастин ® вызывает серьезные пороки развития при применении во время беременности. В послерегистрационный период применения препарата наблюдали случаи аномалий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известной эмбриотоксическим действием (см. Раздел «Побочные реакции»). Авастин ® противопоказан при беременности.
кормление грудью
Неизвестно, бевацизумаб проникает (выводится) в грудное молоко. Поскольку IgG матери экскретируются с грудным молоком, а Авастин ® может нарушать рост и развитие младенца, женщинам следует рекомендовать прекращение кормления грудью в течение терапии препаратом Авастин ® и не кормить ребенка грудью как минимум в течение 6 месяцев после получения последней дозы препарата Авастин ® .
фертильность
Исследование токсичности при применении повторных доз на животных показали, что бевацизумаб может вредно влиять на фертильность у самок. В исследовании ИИИ фазы адъювантной лечения пациентов с раком ободочной кишки, в пиддослидженни с участием женщин пременопаузного периода наблюдалось увеличение частоты возникновения новых случаев угасание функции яичников в группе бевацизумаба по сравнению с контрольной группой. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у большинства пациентов. Долговременные эффекты лечения бевацизумабом на фертильность неизвестны.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Авастин ® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем. Такие симптомы как сонливость и обмороки наблюдались при применении препарата Авастин ® (см. «Побочные реакции»). Если пациенты испытывают симптомы, влияющие на их зрение, концентрацию или способность реагировать, не рекомендуется управлять автомобилем и работать с другими механизмами пока симптомы не пройдут.
Лечение препаратом Авастин ® можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.
Не рекомендуется снижать дозу бевацизумаба через побочные реакции. При необходимости лечения Авастин ® нужно полностью или временно прекратить (см. Раздел «Особенности применения»).
Стандартный режим дозирования
Метастатическим колоректальным раком
5 мг / кг или 10 мг / кг массы тела 1 раз в 2 недели или 7,5 мг / кг или 15 мг / кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.
Лечение препаратом Авастин ® рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Метастатическим раком молочной железы
10 мг / кг массы тела 1 раз в 2 недели или 15 мг / кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.
Распространенный Нерезектабельный, метастатическим или рецидивирующий немелкоклеточным раком легких, за исключением преимущественно плоскоклеточного рака легких
В комбинации с химиотерапией на основе производных платины в течение до 6 курсов лечения с последующим применением препарата Авастин ® в качестве монотерапии до появления признаков прогрессирования основного заболевания.
7,5 мг / кг или 15 мг / кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.
Клиническая пользу у пациентов с немелкоклеточным раком легких продемонстрирована при применении обеих доз 7,5 мг / кг и 15 мг / кг.
Распространенный и / или метастатическим почечно-клеточный рак
10 мг / кг массы тела 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии.
Эпителиальный рак яичников, фаллопиевой трубы и первичный рак брюшины
Первая линия лечения : в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение до 6 курсов лечения с последующим применением препарата Авастин ® в качестве монотерапии к прогрессированию основного заболевания или в течение максимально 15 месяцев или к развитию неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше.
Рекомендуемая доза Авастин ® составляет 15 мг / кг массы тела 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.
Лечение рецидива заболевания: Авастин ® назначается в комбинации с карбоплатином и гемцитабином течение от 6 до 10 курсов лечения с последующим применением препарата Авастин ® длительно в качестве монотерапии к прогрессированию заболевания. Рекомендуемая доза Авастин ® составляет 15 мг / кг массы тела 1 раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.
Лечение резистентного к действию препаратов платины рецидивирующего заболевания: Авастин ® применяют в сочетании с одним из следующих препаратов: паклитаксел, топотекан (при применении еженедельно) или пегилированного липосомальный доксорубицин. Рекомендуемая доза Авастин ® в таких случаях составляет 10 мг / кг массы тела один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии. Когда Авастин ® назначают в сочетании с топотеканом (в дни 1-5, каждые 3 недели), рекомендуемая доза Авастин ® составляет 15 мг / кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуемая продолжительность лечения - до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности.
Рак шейки матки
Авастин ® применяют в сочетании с одним из таких режимов химиотерапии паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан.
Рекомендуемая доза Авастин ® составляет 15 мг / кг массы тела, которую вводят один раз каждые 3 недели в виде внутривенной инфузии.
Лечение рекомендуется продолжать до прогрессирования основного заболевания или развития неприемлемой токсичности.
особые популяции
Больные пожилого возраста : у больных пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции почек безопасность и эффективность бевацизумаба не изучали у пациентов с нарушением функции почек.
Нарушение функции печени безопасность и эффективность бевацизумаба не изучали у пациентов с нарушением функции печени.
применение детям
Безопасность и эффективность бевацизумаба для детей и подростков не установлены. Авастин ® не принято для применения пациентам в возрасте до 18 лет. Бевацизумаб не применялся соответствующим образом детям при зарегистрированных показаниях. Имеющиеся на сегодня данные описаны в разделах «Иммунологические и биологические свойства. Фармакокинетика »,« Побочные реакции », однако невозможно сделать рекомендаций по применению препарата детям.
Авастин ® не следует применять детям в возрасте от 3 до 18 лет с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой высокой степени в связи с отсутствием эффективности.
способ введения
Начальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, то второе введение можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие введения можно проводить в течение 30 минут.
Вводить препарат Авастин ® внутривенно струйно или болюсно нельзя!
Предостережения относительно применения и введения препарата Авастин ®
Авастин ® должен готовиться к применению медицинскими специалистами в асептических условиях для обеспечения стерильности приготовленного раствора.
Авастин ® в виде инфузий нельзя вводить или разводить с растворами глюкозы. Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций.
Необходимое количество бевацизумаба следует отобрать и развести до необходимого для введения объема 9 мг / мл (0,9%) раствором хлорида натрия. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна быть в пределах 1,4-16,5 мг / мл. В большинстве случаев необходимое количество препарата Авастин ® можно развести 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций до общего объема 100 мл.
Перед применением раствор необходимо осматривать на предмет механических включений и изменения цвета.
Авастин ® предназначен только для одноразового применения, поскольку препарат не содержит консерванта. Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Не наблюдалось несовместимости между препаратом Авастин ® и пакетами из поливинилхлорида или полиолефина, а также системами для инфузии.
Химическая и физическая стабильность приготовленного раствора сохраняется в течение 48 часов при температуре от 2 до 30 в С в 9 мг / мл (0,9%) растворе натрия хлорида для инъекций. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу. Если препарат не использован сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора является ответственностью пользователя, и хранить готовый раствор можно в течение не более 24 часов при температуре от 2 до 8 в С при условии, если разведение проводят в контролируемых и валидизированных асептических условиях.
Дети.
Безопасность препарата Авастин ® у детей и подростков не установлена.
При назначении препарата в максимальной дозе 20 мг / кг массы тела каждые
2 недели в нескольких пациентов была зарегистрирована мигрень тяжелой степени. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.
Общий профиль безопасности препарата Авастин ® базируется на данных применения в более
5200 пациентов с различными злокачественными опухолями, получавших лечение преимущественно препаратом Авастин ® в комбинации с химиотерапией в клинических исследованиях.
Наиболее серьезными побочными реакциями были: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияние, включая легочные кровотечения / кровохарканье, что чаще встречается у пациентов с немелкоклеточным раком легких, артериальная тромбоэмболия (см. Раздел «Особенности применения»).
В клинических исследованиях у пациентов, получавших Авастин ® , наиболее часто наблюдались повышение артериального давления, слабость или астения, диарея и боли в животе.
Анализ данных по клинической безопасности свидетельствует, что повышение артериального давления и развитие протеинурии при терапии препаратом Авастин ® , вероятно, имеют дозозависимый характер.
Побочные реакции, перечисленные в этом разделе, делятся по частоте на такие категории: очень часто (≥1 / 10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Группы по частоте для каждой нежелательной реакции определяли по самой частотой возникновения, которая наблюдалась при применении по любому из показаний. В каждой группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Некоторые из побочных эффектов являются, обычно наблюдают в связи с химиотерапией; однако, Авастин ® может усилить эти реакции при применении в комбинации с химиотерапевтическими препаратами. Примеры нежелательных реакций включают в себя синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии в случае применения с пегилированным липосомальной доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную нейропатии при применении с паклитакселом или оксалиплатином, и нарушения со стороны ногтей или алопеции при применении с паклитакселом.
Ниже приведены побочные реакции, которые ассоциируются с применением препарата Авастин ® в сочетании с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению.
Нежелательные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период наблюдения, включенные в группы по частоте, где это применимо. Подробная информация о реакции, задокументированы в послерегистрационный период наблюдения, приведенная ниже в соответствующем разделе.
Нежелательные реакции по частоте
Ниже перечислены все нежелательные реакции с их частотой, которые были определены как имеющие причинно-следственная связь с применением препарата Авастин ® , который был установлен:
Инфекции и инвазии: часто: сепсис, абсцесс b, d , воспаление подкожной клетчатки, инфекции, инфекции мочевыводящих путей; редко: некротизирующий фасциит a .
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения b , тромбоцитопения распространены анемия, лимфопения.
Со стороны иммунной системы: часто: повышенная чувствительность, инфузионные реакции a, b, d .
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто: анорексия; распространены: обезвоживание.
Со стороны нервной системы: очень часто: периферическая сенсорная нейропатия b , дизартрия, головная боль, дизгевзия; : нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость. Редко: синдром обратной задней энцефалопатии a , b , d ; очень редко: гипертензивная энцефалопатия a .
Со стороны органа зрения: очень часто: нарушения со стороны глаз, повышенное слезотечение.
Со стороны сердца: часто: застойная сердечная недостаточность b , d , наджелудочковая тахикардия.
Сосудистые нарушения: очень часто: гипертензия b , d , тромбоэмболия (венозная) b , d ; распространены: тромбоэмболия (артериальная) b, d , кровотечение b, d , тромбоз глубоких вен частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатия a , b .
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: одышка, ринит распространены: легочное кровотечение / кровохарканье b , d , тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение из носа, гипоксия, дисфония a ; частота неизвестна: легочная гипертензия a , перфорация носовой перегородки a .
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: ректальное кровотечение, стоматит, запор, диарея, тошнота, рвота, боль в животе распространены: перфорация желудочно-кишечного тракта b, d , перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальные свищ d, e , желудочно-кишечные расстройства, прокталгия; частота неизвестна: желудочно-кишечные язвы a .
Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна: перфорация желчного пузыря a, b .
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто: осложнения заживления раны b , d , эксфолиативный дерматит, сухость кожи, нарушение окраски кожи; распространены: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей очень распространены: артралгия распространены: свищ b, d , миалгия, мышечная слабость, боль в спине частота неизвестна: остеонекрозе челюсти a, b , остеонекрозе с локализацией вне нижней челюстью a , f .
Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто: протеинурия b, d .
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень часто: недостаточность яичников b, c, d ; распространены: боль в области таза.
Врожденные, семейные и генетические расстройства : частота неизвестна: аномалии плода a , b .
Обследование : очень часто: снижение массы тела.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто: астения, слабость, гипертермия, боль, воспаление слизистой оболочки; распространены: заторможенность.
В случае, когда в клинических исследованиях отмечали нежелательные реакции на применение препарата всех степеней и степени 3-5, сообщали о высоком частоту нежелательных явлений, наблюдали у пациентов. Данные являются нескорректированный о разнице во времени на лечение.
a См. также подраздел «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период» ниже.
b Сроки отражают группу явлений, которые описывают медицинское понятие, а не один только состояние или срок преимущественного использования при MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинских терминов может включать в себя одинаковую базовую патофизиологии (например, артериальные тромбоэмболические реакции, включающие в себя нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).
c На основе пиддослидження, которое проводили в рамках NSABP C-08 (Национальной программы по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки) с участием 295 пациентов.
d См. также подраздел «Отдельные серьезные побочные явления» ниже.
e ректовагинальные свищи являются наиболее распространенными свищами в категории «Гастроинтестинальная-вагинальные свищи».
f Наблюдали только у детей.
Тяжелые побочные реакции по частоте
Тяжелые реакции определяют как нежелательные явления с разницей в частоте не менее 2% по сравнению с контрольной группой в клинических исследованиях и с тяжестью степени 3-5 по классификации Национального института рака (NCI-CTCAE). Сюда также включены нежелательные реакции, которые рассматриваются владельцем регистрационного удостоверения как такие, что являются клинически значимыми или тяжелыми. Эти клинически значимые нежелательные реакции были зарегистрированы в клинических исследованиях, но реакции степени 3-5 не достигали порога, который составляет не менее разницу 2% по сравнению с контрольной группой. Приведенные ниже данные также включают в себя клинически значимые нежелательные реакции, которые наблюдали только в период послерегистрационного применения препарата, поэтому, частота и степени реакций с NCI-CTCAE неизвестны. Поэтому эти клинически значимые реакции были включены в группу «частота неизвестна».
Инфекции и инвазии: часто: сепсис, воспаление подкожной клетчатки, абсцесс a , b , инфекции, инфекции мочевыводящих путей; частота неизвестна: некротизирующий фасциит c .
Со стороны крови и лимфатической систем и: очень часто: фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения a , тромбоцитопения распространены анемия, лимфопения.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна: повышенная чувствительность, инфузионные реакции a, b, c .
Со стороны обмена веществ и питания: часто: обезвоживание.
Со стороны нервной системы: очень часто: периферическая сенсорная нейропатия a ; : нарушение мозгового кровообращения, обморок, сонливость, головная боль частота неизвестна: синдром обратной задней энцефалопатии a , b , c , гипертензивная энцефалопатия c .
Со стороны сердца: часто: застойная сердечная недостаточность a , b , наджелудочковая тахикардия.
Сосудистые нарушения: очень часто: гипертензия a , b ; распространены: тромбоэмболия (артериальная) a , b , кровотечение a , b , тромбоэмболия (венозная) a , b , тромбоз глубоких вен частота неизвестна: почечная тромботическая микроангиопатия b , c .
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: легочное кровотечение / кровохарканье a , b , тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение из носа, одышка, гипоксия; частота неизвестна: легочная гипертензия c , перфорация носовой перегородки c .
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея, тошнота, рвота, боль в животе распространены: перфорация кишечника, илеус, непроходимость кишечника, ректовагинальные свищ c , d , желудочно-кишечные расстройства, стоматит; частота неизвестна: перфорация желудочно-кишечного тракта a, b , желудочно-кишечные язвы c , ректальные кровотечения, прокталгия.
Со стороны печени и желчевыводящих путей : частота неизвестна: перфорация желчного пузыря b, c .
Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто: осложнения заживления раны a, b , синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей : часто: свищ a , b , миалгия, артралгия, мышечная слабость, боль в спине частота неизвестна: остеонекрозе челюсти b, c .
Со стороны почек и мочевыводящих путей : часто: протеинурия a, b .
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : часто: боль в области таза; частота неизвестна: недостаточность яичников a, b .
Врожденные, семейные и генетические расстройства : частота неизвестна: аномалии плода a , с .
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата : очень часто: астения, слабость, распространены: боль, заторможенность, воспаление слизистой оболочки.
a Сроки отражают группу явлений, которые описывают медицинское понятие, а не один только состояние или срок преимущественного использования при MedDRA (Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности). Эта группа медицинских терминов может включать в себя одинаковую базовую патофизиологии (например, артериальные тромбоэмболические реакции, включающие в себя нарушения мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные тромбоэмболические реакции).
b См. также подраздел «Отдельные серьезные побочные явления» ниже.
c См. также подраздел «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период» ниже.
d ректовагинальные свищи являются наиболее распространенными свищами в категории «Гастроинтестинальная-вагинальные свищи».
Отдельные серьезные побочные реакции
Перфорации и свищи желудочно-кишечного тракта (см. Раздел «Особенности применения»)
Лечение препаратом Авастин ® ассоциировалось с тяжелыми случаями перфорации желудочно-кишечного тракта.
В клинических исследованиях перфорации желудочно-кишечного тракта наблюдались менее чем у 1% пациентов с метастатическим раком молочной железы или неплоскоклитинним немелкоклеточным раком легких, до 2% пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком или пациентов с раком яичников, получавших лечение первой линии, и к 2,7% пациентов с метастатическим колоректальным раком (включая Гастроинтестинальная свищ и абсцесс). Исходя из данных, полученных в ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, случаи перфорации желудочно-кишечного тракта (всех степеней) были зарегистрированы в 3,2% пациентов, то есть у всех пациентов, которые имели в анамнезе предварительное облучение в области таза.
Возникновение этих явлений варьировало от признаков свободного газа при рентгенографии брюшной полости, который исчезал без лечения, к перфорации кишечника с абсцессом брюшной полости с летальным исходом. В некоторых случаях наблюдалось внутрибрюшное воспаление, которое возникало в результате язвенной болезни желудка, некроза опухоли, дивертикулита или колита, ассоциированного с химиотерапией.
Летальный исход наблюдали примерно в трети случаев серьезных перфораций желудочно-кишечного тракта, составляет 0,2% -1% всех пациентов, получавших Авастин ® .
В клинических исследованиях применения препарата Авастин ® случаи желудочно-кишечного свища (всех степеней) были зарегистрированы с частотой до 2% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичников, но также наблюдались с меньшей частотой у пациентов с другими типами рака.
В исследовании с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота возникновения гастроинтестинальных-вагинальных свищей составила 8,3% у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® , и 0,9% у пациентов контрольной группы, то есть у всех пациентов, которые имели в анамнезе предварительное облучение в области таза. Частота возникновения гастроинтестинальных-вагинальных свищей в группе, получавшей Авастин ® + химиотерапию, была выше у пациентов с рецидивом в области предварительного облучения (16,7%) по сравнению с пациентами, у которых рецидив наблюдался за пределами участка предварительного облучения (3,6% ). Соответствующие частоты в контрольной группе пациентов, получавших только химиотерапию, составили 1,1% по сравнению с 0,8%, соответственно. Пациенты, у которых развились Гастроинтестинальная-влагалищные свищи, могут также иметь кишечную непроходимость и требуют хирургического вмешательства наряду с выводом стом.
Свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом (см. Раздел «Особенности применения»)
Лечение препаратом Авастин ® было связано с серьезными случаями образования свищей, включая случаи с летальным исходом.
Исходя из данных, полученных в ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, у 1,8% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® , и у 1,4% пациентов контрольной группы сообщалось о свищи влагалища, мочевого пузыря или женских половых путей, не связанные с желудочно-кишечным трактом.
Нечасто (от ≥ 0,1% до <1%) сообщалось о свищи, при которых в процесс вовлекались другие участки тела, если не принимать во внимание желудочно-кишечный тракт (например, бронхоплевральных свищи и свищи желчевыводящих путей) при различных показаниях к применению . О случаях свищи также сообщалось в послерегистрационный период.
О свищи сообщали в разное время в течение лечения: чем через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала лечения Авастин ® , большинство реакций возникало в течение первых 6 месяцев терапии.
Заживление ран (см. Раздел «Особенности применения»)
Поскольку Авастин ® может негативно влиять на заживление ран, пациенты, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28 дней, были исключены из клинических исследований ИИИ фазы.
В клинических исследованиях метастатического колоректального рака не наблюдалось увеличение риска послеоперационных кровотечений или нарушений заживления раны у пациентов, которым проводилось большое оперативное вмешательство в течение последних 28-60 дней до начала лечения препаратом Авастин ® . Увеличение частоты послеоперационного кровотечения или осложнения заживления раны в течение 60 дней после большого оперативного вмешательства наблюдалось, если пациенты получали лечение препаратом Авастин ® во время хирургического вмешательства. Частота указанных серьезных побочных явлений варьировала между 10% (4/40) и 20% (3/15).
Сообщалось о серьезных осложнения заживления ран, включая анастомотичних осложнения, некоторые из них имели летальный исход.
В исследованиях местно рецидивирующего и метастатического рака молочной железы осложнения, связанные с заживлением раны 3-5 степени наблюдались в 1,2% пациентов, получавших Авастин ® по сравнению с 0,9% больных контрольных групп.
В клинических исследованиях рака яичников осложнения, связанные с заживлением раны 3-5 степени наблюдались в 1,2% пациентов в группе лечения бевацизумабом по сравнению с 0,1% в контрольной группе.
Артериальная гипертензия (см. Раздел «Особенности применения»)
Увеличение частоты возникновения артериальной гипертензии (всех степеней) до 42,1% наблюдалось у пациентов, получавших Авастин ® в клинических исследованиях по сравнению с 14% в группе сравнения. Артериальная гипертензия 3 и 4 степени (которая требовала назначения пероральной антигипертензивной терапии) у пациентов, получавших Авастин ® , варьировала от 0,4% до 17,9%. Артериальная гипертензия 4 степени (гипертонический криз) наблюдалась до 1% больных, получавших Авастин ® и химиотерапию, по сравнению с 0,2% пациентов, получавших только химиотерапию.
В целом артериальная гипертензия адекватно контролировалась с помощью пероральных антигипертензивных средств, таких как ингибиторы АПФ, диуретики и блокаторы кальциевых каналов. Артериальная гипертензия редко приводила к отмене лечения Авастин ® или госпитализации.
Очень редко сообщалось о случаях гипертензивной энцефалопатии, некоторые из них были фатальными. Риск возникновения артериальной гипертензии, ассоциированной с применением препарата Авастин ® , а не коррелировал с начальными характеристиками пациентов, основным заболеванием или сопутствующей терапией.
Синдром обратной задней энцефалопатии (см. Раздел «Особенности применения»)
У пациентов, получавших Авастин ® , редко наблюдались случаи признаков и симптомов, которые свидетельствуют о синдроме обратной задней энцефалопатии. Синдром обратной задней энцефалопатии является неврологической патологией, редко встречается, и проявятся между прочим следующими признаками и симптомами: судороги, головная боль, нарушение психического состояния, нарушения зрения, корковая слепота, при наличии или без наличия гипертензии. Клинические проявления синдрома обратной задней энцефалопатии часто являются неспецифическими и поэтому подтвердить диагноз синдрома обратной задней энцефалопатии можно с помощью методов визуализации головного мозга, при этом предпочтение отдается магнитно-резонансной томографии.
При развитии синдрома обратной задней энцефалопатии рекомендуется раннее распознавание и быстрое лечение специфических симптомов, включая контроль артериальной гипертензии (при наличии тяжелой неконтролируемой гипертензии), и прекращения терапии препаратом Авастин ® . Симптомы обычно исчезают или уменьшаются в течение ближайших дней после прекращения лечения, хотя у некоторых пациентов могут наблюдаться некоторые неврологические последствия. Безопасность повторного назначения препарата Авастин ® у пациентов с синдромом обратной задней энцефалопатии в анамнезе, неизвестна.
В клинических исследованиях зарегистрированы 8 случаев синдрома обратной задней энцефалопатии. В двух из восьми случаев не было получено рентгенологическое подтверждение методом магнитно-резонансной томографии.
Протеинурия (см. Раздел «Особенности применения»)
В клинических исследованиях о протеинурию сообщалось в 0,7% -38% пациентов, получавших Авастин ® .
По степени тяжести протеинурия варьировала от клинически бессимптомного транзиторного выявления следов белка в моче до нефротического синдрома, при этом в большинстве случаев сообщалось о протеинурию 1 степени. Протеинурия 3 степени наблюдалась в 8,1% пациентов. Протеинурия 4 степени (нефротический синдром) наблюдалась в 1,4% пациентов, получавших лечение. До начала терапии препаратом Авастин ® рекомендуется проводить анализ мочи на предмет протеинурии. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче
≥ 2 г / 24 часа приводил к отмене терапии препаратом Авастин ® к снижению белка в моче до уровня
Кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»)
В клинических исследованиях общая частота возникновения кровотечений 3-5 степени по классификации Национального института рака (NCI-CTC) при приеме препарата Авастин ® по всем показаниям составляла 0,4% -6,9% по сравнению с 4,5% пациентов в контрольной группе получения химиотерапии.
Исходя из данных, полученных в ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, случаи кровотечения
3-5 степени были зарегистрированы у 8,3% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 4,6% пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.
Чаще всего кровотечения, которые наблюдались в клинических исследованиях, были связаны с опухолью, были небольшими слизисто-кожными (например, носовое кровотечение).
Кровотечения, ассоциированные с опухолью (см. Раздел «Особенности применения»)
Значительные или массивные легочные кровотечения / кровохарканье в исследованиях наблюдались преимущественно у пациентов с немелкоклеточным раком легких. Возможными факторами риска легочных кровотечений / кровохарканий является плоскоклеточная гистология клеток, лечение противоревматическими / противовоспалительными препаратами, антикоагулянтами, предшествующая лучевая терапия, терапия препаратом Авастин ® , атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли, образование каверны опухолей до или во время лечения. При этом статистически достоверная связь с кровотечением при применении препарата Авастин ® доказана только при плоскоклеточный гистологии клеток. Пациенты с немелкоклеточным раком легкого с известной подавляющим плоскоклеточный гистологической картиной или смешанным клеточным типом с преимущественно плоскоклеточный гистологической картине были исключены из последующих исследований ИИИ фазы, в то время как пациенты с неизвестной гистологической картиной опухоли были включены в исследование.
У пациентов с немелкоклеточным раком легких, за исключением преимущественно плоскоклеточного гистологической картины, явления всех степеней тяжести наблюдались с частотой до 9% при лечении препаратом Авастин ® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 5% больных, получавших только химиотерапию. Явления 3-5 степени наблюдались в 2,3% больных, получавших препарат Авастин ® в комбинации с химиотерапией по сравнению с <1% больных, получавших только химиотерапию. Значительные или массивные легочные кровотечения / кровохарканье могут возникать внезапно, и до двух третей серьезных легочных кровотечений приводили к летальному исходу.
У пациентов с колоректальным раком регистрировались кровотечения желудочно-кишечного тракта, связанные с опухолью, в том числе ректальные кровотечения и молотый.
Опухоль-ассоциированные кровотечения также наблюдались редко при других типах опухолей и локализации, и включали случаи кровотечений в ЦНС у пациентов с метастазами в ЦНС (см. Раздел «Особенности применения»).
Частота кровотечений в ЦНС у пациентов с нелеченной метастазами в ЦНС, которые получали бевацизумаб, проспективное не изучали в рандомизированных клинических исследованиях. В исследовательском ретроспективном анализе данных 13 завершенных рандомизированных исследований у пациентов с различными типами опухолей у 3 из 91 (3,3%) больных с метастазами в головной мозг, развились кровотечения в ЦНС (все 4 степени) при лечении бевацизумабом сравнению с 1 случаем (5 степени) среди 96 пациентов (1%), которые не получали бевацизумаб. В двух следующих исследованиях, которые продолжаются, у пациентов с леченными метастазами в головной мозг (примерно в 800 пациентов), было сообщено об одном случае кровотечения в ЦНС
2 степени тяжести среди 83 человек, которые получали бевацизумаб (1,2%) по данным промежуточного анализа безопасности.
Во всех клинических исследованиях препарата Авастин ® кровотечения слизистых оболочек и кожи наблюдались до 50% больных, получавших Авастин ® . Чаще наблюдались носовые кровотечения 1 степени за NCI-CTC, продолжительностью менее 5 мин., Которые прекращались без медицинского вмешательства и не нуждались изменения режима лечения Авастин ® . Данные по клинической безопасности свидетельствуют, что частота незначительных кровотечений слизистых оболочек и кожи (например, носовые кровотечения) может зависеть от дозы.
Также менее частыми были случаи незначительных кровотечений кожи и слизистых оболочек другой локализации, такие как кровотечения десен или вагинальные кровотечения.
Тромбоэмболия (см. Раздел «Особенности применения»)
артериальная тромбоэмболия
Увеличение частоты возникновения артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда и другие, наблюдалось у пациентов, получавших Авастин ® при различных показаниях.
В клинических исследованиях общая частота артериальных тромбоэмболических реакций варьировала от 3,8% в группах лечения по схеме, включавшей Авастин ® , до 1,7% в контрольных группах химиотерапии. Фатальные последствия были уведомлены в 0,8% пациентов, получавших Авастин ® в комбинации с химиотерапией, поровну с 0,5% больных, получавших только химиотерапию. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку) был зарегистрирован до 2,3% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® , по сравнению с 0,5% больных, получавших только химиотерапию: инфаркт миокарда был уведомлен в 1,4% пациентов, получавших Авастин ® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0,7% пациентов, получавших только химиотерапию.
В одно клиническое исследование оценки препарата Авастин ®в комбинации с 5-фторурацилом /
фолиевой кислотой (AVF2192g), были включены пациенты с метастатическим колоректальным раком, не были кандидатами для лечения иринотеканом. В этом исследовании артериальная тромбоэмболия наблюдалась в 11% (11/100) пациентов по сравнению с 5,8% (6/104) пациентов в контрольной группе химиотерапии.
венозная тромбоэмболия
Частота венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях была сопоставима у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® в комбинации с химиотерапией и пациентов контрольной группы, получавших только химиотерапию. Венозная тромбоэмболия включает легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и тромбофлебит.
В клинических исследованиях различных показаний для применения общая частота венозной тромбоэмболии варьировала от 2,8 до 17,3% в группе лечения, включающей Авастин ® , по сравнению с 3,2 до 15,6% в контрольных группах.
Венозные тромбоэмболии 3-5 степени были зарегистрированы в до 7,8% пациентов, получавших химиотерапию + бевацизумаб по сравнению с 4,9% больных, получавших только химиотерапию (по всем показаниям, за исключением персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки).
Исходя из данных, полученных в ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, явления венозной тромбоэмболии 3-5 степени были зарегистрированы в до 15,6% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® в сочетании с паклитакселом и цисплатином, по сравнению с 7,0% пациентов, получавших лечение паклитакселом и цисплатином.
У пациентов, у которых возникали венозные тромбоэмболии, может наблюдаться повышенный риск рецидива при лечении препаратом Авастин ® и химиотерапией по сравнению только с химиотерапией.
Застойная сердечная недостаточность
До сих пор в клинических исследованиях применения препарата Авастин ® застойная сердечная недостаточность возникала при применении препарата Авастин ® по всем показаниям при раке, но в основном при метастатическом раке молочной железы. В четырех исследованиях ИИИ фазы (AVF2119g, E2100, B017708 и AVF3694g) у пациентов с метастатическим раком молочной железы застойная сердечная недостаточность 3 степени или выше наблюдалась в 3,5% пациентов, получавших Авастин ® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с 0, 9% в контрольных группах. У пациентов исследования AVF3694g, получавших антрациклины одновременно с бевацизумабом, частота возникновения застойной сердечной недостаточности 3 степени или выше в группах получения бевацизумаба и контрольных группах, соответственно, была сопоставима с таковой в других исследованиях метастатического рака молочной железы 2,9% в группе антрациклин + бевацизумаб и 0% пациентов в группе антрациклин + плацебо. Кроме того, в исследовании AVF3694g частота возникновения застойной сердечной недостаточности всех степеней тяжести была сходной в группах лечения по схеме антрациклин + Авастин ® (6,2%) и антрациклин + плацебо (6,0%).
У большинства пациентов, у которых развилась застойная сердечная недостаточность в исследованиях метастатического рака молочной железы, наблюдалось улучшение симптомов и / или функции левого желудочка после соответствующего медикаментозного лечения.
Из большинства клинических исследований препарата Авастин ® пациенты с существующей застойной сердечной недостаточностью II-IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией были исключены. Так нет информации относительно риска застойной сердечной недостаточности у этих пациентов.
Предшествующая терапия антрациклинами и / или предыдущая лучевая терапия на область грудной клетки могут быть возможными факторами риска развития застойной сердечной недостаточности.
Повышение частоты застойной сердечной недостаточности наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, которые получали бевацизумаб с кумулятивной дозой доксорубицина, которая превышала 300 мг / м 2 . В этом клиническом исследовании ИИИ фазы сравнивался ритуксимаб / циклофосфамид / доксорубицин /
винкристин / преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб и R-CHOP без бевацизумаба. В то время как частота возникновения застойной сердечной недостаточности в обеих группах была выше, чем ранее наблюдалась при терапии доксорубицином, частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше в группе R-CHOP + бевацизумаб. Эти результаты свидетельствуют, что пациентов, получающих кумулятивную дозу доксорубицина, превышающей 300 мг / м 2 при применении в комбинации с бевацизумабом, следует тщательно наблюдать с соответствующим обследованием сердца.
Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период»)
В некоторых клинических исследованиях о возникновении анафилактических реакций и реакций по анафилактическом типа сообщалось чаще у пациентов, получавших Авастин ® в комбинации с химиотерапией, по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Частота возникновения этих реакций в некоторых клинических исследованиях применения препарата Авастин ® является распространенной (до 5% пациентов, получавших бевацизумаб).
инфекции
Исходя из данных, полученных в ходе клинического исследования с участием пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, случаи инфекций
3-5 степени были зарегистрированы в до 24% пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 13% пациентов, получавших лечение паклитакселом и топотеканом.
Угасание функции яичников / фертильность (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»)
В исследовании ИИИ фазы NSABP C-08 применение препарата Авастин ® в адъювантной терапии пациентов с раком ободочной кишки, частота возникновения новых случаев угасание функции яичников, которые определялись как аменорея в течение 3 месяцев или более, уровень фолликулостимулирующего гормона ≥30 мМЕ / мл и отрицательные результаты теста на беременность с помощью определения β-ХГ, изучалась в 295 женщин в пременопаузе. О новых случаях угасание функции яичников сообщалось в 2,6% пациентов в группе mFOLFOX-6 по сравнению с 39% пациентов в группе mFOLFOX-6 + бевацизумаб. После отмены лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась в 86,2% женщин. Долговременные эффекты лечения бевацизумабом на фертильность неизвестны.
Со стороны лабораторных показателей
Уменьшение количества нейтрофилов, лейкоцитов и наличие белка в моче может ассоциироваться с лечением Авастин ® .
В клинических исследованиях отклонения лабораторных показателей 3-го и 4-й степени наблюдалось с разницей менее 2% у больных, получавших лечение препаратом Авастин ® , по сравнению с больными контрольных групп: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, снижение числа лейкоцитов, увеличение международного нормализованного соотношения (МОС).
Клинические исследования показали связано с применением препарата Авастин ® преходящее повышение уровня креатинина в сыворотке крови (в 1,5-1,9 раза выше начального уровня), как с так и без протеинурии. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови, что наблюдали, а не ассоциировалось с более высокой частотой клинических проявлений нарушения функции почек у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® .
Пациенты пожилого возраста
В рандомизированных клинических исследованиях возраст 65 лет ассоциировался с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии, включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда. У пациентов старше 65 лет также с более высокой частотой наблюдались лейкопения 3-4-й степени и тромбоцитопения, а также нейтропения (всех степеней тяжести), диарея, тошнота, головная боль и слабость по сравнению с пациентами в возрасте ≤65 лет, получавших лечения Авастин ® (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В одном клиническом исследовании частота возникновения артериальной гипертензии ≥3-й степени тяжести была вдвое выше у пациентов старше
65 лет, чем у пациентов в возрасте ≤65 лет. В исследовании с участием пациентов с рецидивирующим раком яичников, резистентным к действию препаратов платины, также были зарегистрированы случаи алопеции, воспаление слизистых оболочек, периферической сенсорной нейропатии, протеинурии и артериальной гипертензии, которые наблюдались с частотой минимум на 5% выше в группе лечения бевацизумабом с химиотерапией по пациентов в возрасте ≥ 65 лет, получавших бевацизумаб, по сравнению с пациентами в возрасте
Частота развития других побочных реакций, в том числе перфорации желудочно-кишечного тракта, осложнения заживления ран, протеинурия, застойная сердечная недостаточность и кровотечения у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), которые получали Авастин ® , была сопоставимой с таковой у пациентов в возрасте ≤65 лет.
дети
Безопасность препарата Авастин ® для детей и подростков не установлена. Авастин ® не одобрен для применения у пациентов в возрасте до 18 лет. Опубликованы данные о том, что у пациентов в возрасте до 18 лет, которые получали лечение препаратом Авастин ® , наблюдали случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюстью.
Побочные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период
Инфекции и инвазии : редко - некротизирующий фасциит, конечно вторичный к усложнению заживления ран, желудочно-кишечного перфорации и образование свища (см. Раздел «Особенности применения»).
Со стороны иммунной системы : реакции повышенной чувствительности, инфузионные реакции (частота неизвестна) с возможными сопутствующими проявлениями: одышка / затрудненное дыхание, приливы / покраснение / сыпь, артериальная гипотензия или АГ, десатурация кислорода, боль в грудной клетке, озноб, тошнота / рвота (см. раздел «Особенности применения»).
Неврологические расстройства : очень редко: гипертензивная энцефалопатия редко: синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»).
Сосудистые расстройства : почечная тромботическая микроангиопатия, что может клинически проявляться протеинурией (частота возникновения неизвестна) с или без сопутствующего применения сунитиниб (см. Разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : часто: дисфония; частота возникновения неизвестна: перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.
Расстройства пищеварительной системы: частота возникновения неизвестна: перфорация желчного пузыря.
Желудочно-кишечные расстройства : частота возникновения неизвестна: язва желудочно-кишечного тракта.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: о случаях остеонекроза челюстных костей сообщалось у пациентов, получавших лечение препаратом Авастин ® , большинство из которых возникали у пациентов с известными факторами риска остеонекроза челюстных костей, в частности у пациентов, получавших бисфосфонаты и / или с патологией десен в анамнезе, которым требовалось инвазивное стоматологическое вмешательство (см. раздел «Особенности применения»). Случаи остеонекроза с локализацией вне нижней челюстью наблюдали у детей, получавших лечение препаратом Авастин ® .
Врожденные, наследственные и генетические расстройства: наблюдались случаи патологий плода у женщин, получавших лечение бевацизумабом в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапевтическими препаратами с известной эмбриотоксическим действием (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
2 года.
Хранить при температуре от 2 до 8 в С в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.
Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. При разведении бевацизумаба 5% раствором глюкозы наблюдался профиль деградации препарата Авастин ® , зависящий от концентрации.
По 100 мг / 4 мл или 400 мг / 16 мл во флаконе. 1 флакон в картонной коробке.
По рецепту.
Дженентек Инк., США для Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария
Рош Диагностикс ГмбХ, Германия для Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария
1 ГНА Вэй, юг Сан-Франциско CA 94080, США
Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцария
Вурмисвег CH-4303 Кайсераугст, Швейцария
Сандхоферштрассе 116, 68305 Маннхайм, Германия
Людям с нарушением зрения 