действующее вещество : дутастерид;
1 капсула содержит дутастерида 0,5 мг
Вспомогательные вещества: каприловой / каприновой кислоты монодиглицериды, бутилгидрокситолуол (Е 321) оболочка капсулы: желатин, глицерин, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), триглицериды средней цепи и лецитин.
Капсулы мягкие желатиновые.
Основные физико-химические свойства: бледно-желтые непрозрачные продолговатые мягкие желатиновые капсулы с маркировкой GX CE2.
Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Ингибиторы тестостерон-5a-редуктазы. Код АТХ G04C B02.
Фармакологические. Дутастерид - двойной ингибитор 5a-редуктазы, тормозит как тип 1, так и тип 2 изоферментов 5a-редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в 5a-дигидротестостерон. Дигидротестостерон - андроген, который, в первую очередь, отвечает за гиперплазию ткани предстательной железы. Максимальное уменьшение дигидротестостерона на фоне приема Аводарта зависит от дозы и наблюдается в первые 1-2 недели. После 1-го и 2-й недели применения Аводарта в суточной дозе 0,5 мг средняя концентрация дигидротестостерона уменьшается на 85 и 90% соответственно.
У больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, получавших 0,5 мг дутастерида в сутки, среднее снижение уровня дигидротестостерона составляло 94% через 1 год и 93% - через 2 года лечения, средний уровень тестостерона повышался на 19% через 1 и через 2 года .
Фармакокинетика. Дутастерид применяют внутрь в виде раствора в мягких желатиновых капсулах. После приема разовой дозы 0,5 мг максимальная концентрация препарата в сыворотке крови достигается через 1-3 часа. Биодоступность составляет 60% в случае применения путем двухчасовой инфузии. Биодоступность не зависит от приема пищи.
Дутастерид после однократного или многократного приема имеет большой объем распределения (от 300 до 500 л). Процент связывания с белками - более 99,5%.
При применении в дозе 0,5 мг 65% постоянной устойчивой концентрации дутастерида в сыворотке крови достигается через 1 месяц лечения и примерно 90% - через 3 месяца. Стойка постоянная концентрация дутастерида приблизительно 40 нг / мл в сыворотке крови после 6 месяцев лечения в суточной дозе 0,5 мг. Как и в сыворотке крови, устойчивая концентрация дутастерида в семенной жидкости достигается через 6 месяцев. После 52 недель лечения средняя концентрация дутастерида в семенной жидкости составляет 3,4 нг / мл (в пределах 0,4-14 нг / мл). Процент распределения дутастерида из сыворотки к семенной жидкости - примерно 11,5%.
In vitro дутастерид метаболизируется ферментами CYP3A4 цитохрома Р450 человека до двух моногидроксильних метаболитов.
По данным спектрометрического анализа в сыворотке человека оказывается неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4'-гидроксидутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гидроксидутастерид) и 2 малых метаболиты (6,4'-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид).
Дутастерид интенсивно метаболизируется. После приема дутастерида в дозе 0,5 мг / сутки от 1 до 15,4% (в среднем 5,4%) дозы выводится с калом в неизмененном виде дутастерида. Остальные дозы выводится в виде метаболитов.
В моче обнаруживаются лишь следы неизмененного дутастерида (менее 0,1% дозы). Конечный период полувыведения дутастерида составляет 3-5 недель. Остатки дутастерида в сыворотке крови могут быть обнаружены через 4-6 месяцев после окончания лечения.
По данным исследования фармакокинетики и фармакодинамики, изменять дозу дутастерида согласно возрасту пациента не требуется.
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Однако при приеме 0,5 мг дутастерида с мочой у человека выводится менее 0,1% дозы, поэтому изменять дозу пациентам с почечной недостаточностью не требуется.
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Безопасность и клинические исследования.
сердечная недостаточность
В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы в 4844 мужчин (исследование CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (собирательное понятие) в группе комбинированной терапии (14/1610, 0,9%) была выше, чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623, 0,2%) или тамсулозином (10/1611, 0,6%).
В отдельном 4-летнем клиническом сравнительном исследовании плацебо с химиопрофилактикой дутастеридом с участием 8231 человека в возрасте от 50 до 75 лет с предварительно отрицательным результатом биопсии относительно рака простаты и исходным уровнем PSA между 2,5 нг / мл и 10,0 нг / мл у мужчин от 50 до 60 лет или 3 нг / мл и 10,0 нг / мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследования REDUCE) было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг один раз в день ( 30/4105, 0,7%), выше по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо (16/4126, 0,4%). В ретроспективном анализе этого исследования показана высокая частота сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и альфа-блокатор одновременно (12/1152, 1,0%), по сравнению с субъектами, которые принимали дутастерид без альфа-блокатора (18/2953 , 0,6%), плацебо и альфа-блокатор (1/1399, <0,1%) или плацебо без альфа-блокатора (15/2727, 0,6%). Причинной связи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было. (См. Раздел «Особенности применения»)
Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли
В 4-летнем сравнительном дослижденни плацебо и дутастерида с участием 8231 человека в возрасте от 50 до 75 лет с предварительно отрицательным результатом биопсии относительно рака простаты и исходным уровнем PSA между 2,5 нг / мл и 10,0 нг / мл у мужчин от 50 до 60 лет или 3 нг / мл и 10,0 нг / мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследования REDUCE) 6706 субъектам была проведена игольная биопсия простаты (обязательное по первоначальному протоколу), данные которого были использованы для анализа дифференцирования по шкале Глисона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70%), выявленных с помощью биопсии, в обеих группах лечения, имели высокий уровень дифференцировки (5 - 6 баллов по шкале Глисона).
В группе дутастерида зарегистрировано более высокую частоту (n = 29, 0,9%) низкодифференцированные рака простаты (8-10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0,6%) (р = 0,15 ). В 1-2-й годы исследования количество пациентов с раком предстательной железы с дифференцированием 8 - 10 баллов по шкале Глисона в была одинаковой в группе дутастерида (n = 17, 0,5%) и в группе плацебо (n = 18 0, 5%). В 3 - 4-й годы исследования большее количество случаев рака предстательной железы дифференцированием 8 - 10 баллов по шкале Глисона была диагностирована в группе дутастерида (n = 12, 0,5%) по сравнению с группой плацебо (n = 1,
В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Combat), где первичным протоколом не было предусмотрено обязательное биопсию, и все диагнозы рака простаты были установлены на биопсии по показаниям, частота рака предстательной железы дифференцированием 8 - 10 баллов по шкале Глисона была (n = 8, 0,5%) - в группе дутастерида, (n = 11, 0,7%) - в группе тамсулозина и (n = 5, 0,3%) - в группе комбинированной терапии.
Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированные рака предстательной железы остается невыясненным.
Рак грудной железы у мужчин
Два случай-контролируемые эпидемиологические исследования, одно проведено в США (n = 339 случаев рака молочной железы и n = 6780 в группе контроля), а другое в Великобритании (n = 398 случаев рака молочной железы и n = 3930 в группе контроля), не показали никакого увеличения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили связи с раком молочной железы (относительный риск при применении ³ 1 года до установления диагноза рака молочной железы по сравнению с применением
Причинная связь между случаями рака грудной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлено.
Лечение симптомов средней и тяжелой степени доброкачественной гиперплазии предстательной железы уменьшение риска возникновения острой задержки мочи и при необходимости хирургического вмешательства у больных с симптомами средней и тяжелой степени доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Аводарт противопоказан больным с повышенной чувствительностью к дутастерида, других ингибиторов 5a-редуктазы, сои, арахиса или других компонентов препарата.
Аводарт не применяют для лечения женщин и детей (см. Раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»).
Аводарт противопоказан больным с тяжелой печеночной недостаточностью.
Поскольку дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4, концентрация дутастерида в сыворотке крови может увеличиваться при наличии ингибиторов CYP3A4. Долгосрочное назначения дутастерида с препаратами, которые являются сильными ингибиторами фермента CYP3A4 (таким как ритонавир, индинавир, нефезадон, итраконазол, кетоконазол перорально), может приводить к увеличению концентрации дутастерида. По данным исследования клиренс дутастерида снижается при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 верапамилом (37%) и дилтиаземом (44%). Вместе с тем, клиренс дутастерида не уменьшается при применении амлодипина, другим антагонистом кальциевых каналов.
Уменьшение клиренса и соответствующее увеличение влияния дутастерида при наличии ингибиторов CYP3A4 не имеет большого клинического значения в связи с широким спектром безопасности препарата.
In vitro дутастерид не метаболизируется CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 и CYP2D6-изоферментами системы цитохрома Р450 у человека.
Дутастерид не ингибируется изоферменты системы цитохрома Р450 у человека in vitro но не индуцирует изоферменты CYP1A, CYP2B и CYP3A системы цитохрома Р450 крыс и собак in vivo .
Исследования in vitro показали, что дутастерид невытесняющем варфарин, аценокумарол, фенпрокумол, диазепам или фенитоин из связи с белками плазмы, как и эти компоненты не замещают дутастерид. Изучалось взаимодействие дутастерида с тамсулозином, теразоцином, варфарином, дигоксином и холестирамином. Клинически значимого взаимодействия не выявлено.
Хотя специфических исследований по изучению взаимодействия с другими препаратами не проводилось, около 90% всех пациентов во время клинических исследований дутастерида получали и другие лекарственные средства. Никаких клинически значимых побочных реакций не было отмечено при одновременном применении дутастерида с антигиперлипидемичнимы препаратами, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, кортикостероидами, диуретиками, НПВП, ингибиторами фосфодиэстеразы типа V и хинолиновыми антибиотиками.
Особенности применения.
Дутастерид может абсорбироваться через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Если жидкость из капсулы попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой с мылом.
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучен. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется и период полувыведения 3-5 недель, препарат следует с осторожностью назначать пациентам с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (см раздел «Дозы и способ применения» и «Фармакологические свойства»).
Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
Комбинированную терапию можно назначать после тщательной оценки пользы / риска в связи с потенциальным повышением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность) и после рассмотрения альтернативных вариантов терапии, включая монотерапии.
По данным 4-летних клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности (собирательный термин для всех сообщений, преимущественно первичной сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше среди пациентов, лечившихся комбинацией Аводарта с альфа-блокаторами, главным образом тамсулозином по сравнению с пациентами, которые не получали такой комбинации. По данным этих двух исследований частота сердечной недостаточности была низкой (≤ 1%) и вариабельной в пределах этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений ни в одном из исследований. Причинной связи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было ( «Фармакологические свойства»).
Проведен мета-анализ 12 рандомизированных плацебо - контролируемых или сравнительных клинических исследований (n = 18802), в котором оценивали риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой). Не было установлено устойчивого статистически значимого увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95% ДИ 0,71, 1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95% ДИ 0,77, 1,30) или инсульта (RR 1,20; 95% ДИ 0,88, 1,64).
Влияние на простатоспецифический антиген (PSA)
Концентрация простатспецифического антигена (PSA) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы.
Аводарт способен снижать уровень сывороточного PSA у больных в среднем на 50% через 6 месяцев лечения.
Пациенты, принимающие Аводарт, должны иметь новый исходный уровень PSA, установленный через 6 месяцев после лечения этим препаратом. Впоследствии этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтверждено увеличение уровня PSA от низкого уровня при применении Аводарта может быть свидетельством наличия рака предстательной железы или несоблюдение режима лечения Аводартом и требует тщательного изучения, даже если показатели PSA находятся в пределах нормы у мужчин, не лечились ингибиторами 5a-редуктазы. При интерпретации показателей PSA у больных, которые лечатся Аводартом, следует учитывать предыдущие показатели PSA для сравнения.
Применение Аводарта не влияет на уровень PSA для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.
Общий уровень сывороточного PSA возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения.
Соотношение же свободного PSA и общего уровня PSA остается постоянным даже при лечении Аводартом. Поэтому, если для больного, принимает Аводарт, врач решит использовать как определение рака предстательной железы процент свободного PSA, корректировки его значение проводить не нужно.
Перед началом курса лечения дутастеридом и периодически во время лечения нужно проводить пальцевое ректальное обследование пациента, а также использовать другие методы выявления рака предстательной железы.
Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисоном (низко-дифференцированные)
В ходе 4-х летнего клинического исследования с участием> 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предварительным отрицательными результатами биопсии относительно рака предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2,5 нг / мл и 10,0 нг / мл (исследования REDUCE) в 1517 был диагностирован рак предстательной железы. Частота случаев рака предстательной железы (8-10 по шкале Глисона) в группе больных, лечившихся Аводартом (n = 29, 09%), была выше по сравнению с группой, получавшей плацебо (n = 19, 06%). Увеличение частоты случаев рака предстательной железы по шкале Глисона 5-6 и 7-10 не наблюдалось. Причинной взаимосвязи между применением Аводарта и высокими стадиями рака предстательной железы установлено не было. Клиническое значение числовой диспропорции неизвестно. Мужчины, которые лечатся Аводартом, должны регулярно проверяться в связи с риском рака предстательной железы, включая определение PSA.
В дополнительном последовательном 2-летнем исследовании с пациентами, которые принимали участие в исследовании с применением дутастерида в качестве химического профилактики (исследования REDUCE), была установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастерида [n = 14, 1,2%]) и группа плацебо [n = 7, 0,7%]) с отсутствием новых идентифицированных случаев рака предстательной железы дифференцированием 8-10 баллов по шкале Глисона.
Длительное последовательное (до 18 лет) наблюдения пациентов с клинического исследования по применением другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерида) в качестве химического профилактики не показало статистически значимой разницы между группами финастерида и плацебо в частотах общей выживаемости (HR 1,02, 95% ДИ 0 , 97-1,08) или выживание после диагностирования рака предстательной железы (HR 1,01, 95% ДИ 0,85-1,20).
Рак грудной железы
Сообщалось о редких случаях рака грудной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Пациенты должны немедленно сообщать о любых изменениях в ткани молочной железы, например выделения из соска или припухлость.
негерметичные капсулы
Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, ее следует немедленно смыть водой с мылом.
печеночная недостаточность
Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Через активный метаболизм дутастерида и 3-5- недельный период его полувыведения лечения дутастеридом пациентов с легкой или средней печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Фармакологические свойства»).
Применение в период беременности или кормления грудью.
Фертильность.
Изучение влияния дутастерида в дозе 0,5 мг / день на характеристики эякулята у 27 здоровых добровольцев в возрасте 18-52 года (n = 27 в группе дутастерида, n = 23 в группе плацебо) в течение 52 недель лечения и 24 недель последующего наблюдения показало уменьшение общей количества сперматозоидов, объема эякулята и подвижности сперматозоидов на 23%, 26% и 18% по сравнению с изменениями в плацебо-группе. Концентрация спермы и ее морфология остались без изменений. Через 24 недели последующего наблюдения средний процент изменений в общем количестве сперматозоидов в группе дутастерида остался на 23% ниже исходного уровня. Тогда как средние значения для всех параметров семья на всех промежутках времени оставались в пределах нормы и не отвечали определенным критериям клинически значимых изменений (30%), у двух пациентов из группы дутастерида наблюдалось уменьшение количества сперматозоидов более чем на 90% по сравнению с исходным уровнем на 52-й неделе лечения и частичным восстановлением их количества через 24 недели последующего наблюдения. Клиническая значимость влияния дутастерида на характеристики семья для индивидуальной фертильности пациентов не известна.
Беременность.
Дутастерид противопоказан для лечения женщин. Применение дутастерида для лечения женщин не изучали, поскольку по данным доклинического изучения было предположено, что подавление уровня циркулирующего дигидротестостерона может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола, вынашивает женщина.
Кормление грудью .
Неизвестно, проникает дутастерид в грудное молоко женщины.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Учитывая фармакокинетические и фармакодинамические свойства дутастерид не влияет на способность управлять автомобилем и другими механизмами.
Аводарт можно назначать самостоятельно или в комбинации с альфа-блокаторами тамсулозином (0,4 мг).
Взрослые мужчины (включая пациентов пожилого возраста)
Рекомендуемая доза Аводарта есть 1 капсула (0,5 мг) в сутки для перорального приема. Капсулу проглатывать целиком, не открывать и не разжевывая, поскольку при контакте с содержанием капсулы возможно раздражение слизистой оболочки рта и глотки.
Аводарт можно принимать независимо от приема пищи.
Несмотря на то, что облегчение от приема препарата может наблюдаться на ранней стадии, для объективной оценки эффективности действия препарата лечение следует продолжать не менее 6 месяцев.
почечная недостаточность
Фармакокинетика дутастерида у больных с почечной недостаточностью не изучалась, поэтому следует с осторожностью назначать больным с тяжелой почечной недостаточностью.
Фармакокинетика дутастерида у больных с печеночной недостаточностью не изучалась, поэтому с осторожностью следует применять при легкой и умеренной печеночной недостаточности. Больным с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан.
Дети.
Применение противопоказано.
По данным клинических исследований, у добровольцев разовые дозы дутастерида до 40 мг / сут (в 80 раз выше терапевтические) в течение 7 дней не вызывали беспокойства с точки зрения безопасности их применения. Во время клинических исследований применяли дозы дутастерида по 5 мг / сут в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг / сут.
Специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки проводится симптоматическая и поддерживающая терапия.
монотерапия Аводартом
По данным 3 плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы с дутастеридом сравнению с плацебо наблюдались нижеприведенные побочные реакции, по определению исследователей были связаны с применением препарата (с частотой возникновения ≥ 1%).
Таблица 1
* Побочные реакции, связанные с нарушением сексуальной функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапии и комбинацию из тамсулозином). Эти побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на их продолжительность неизвестен.
По данным следующих двухлетних открытых клинических исследований профиль побочных эффектов препарата не изменился.
Комбинированная терапия (Аводарт + тамсулозин)
По данным клинического исследования CombAT (комбинация Аводарта с тамсулозином) для сравнения комбинации Аводарта 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг 1 раз в день и монотерапии в течение 4 лет наблюдались такие побочные реакции, по определению исследователей были связаны с применением препарата (с кумулятивной частотой возникновения ≥ 1%).
Таблица 2
a комбинация - дутастерид 0,5 мг 1 раз в день плюс тамсулозин 0,4 мг 1 раз в день.
b Побочные реакции, связанные с нарушением сексуальной функции, ассоциируются с лечением дутастеридом (включая монотерапии и комбинацию из тамсулозином). Эти побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на их продолжительность неизвестен.
c Включая болезненность грудной железы и ее гипертрофию.
d Срок сердечная недостаточность включая застойную сердечную недостаточность, левожелудочковая недостаточность, острая левожелудочковая недостаточность, кардиогенный шок, острую сердечную недостаточность, правожелудочковая недостаточность, острую правожелудочковая недостаточность, застойную кардиомиопатию, сердечно-легочную недостаточность, желудочковая недостаточность.
Данные постмаркетинговых исследований
иммунная система
Очень редко: аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивница, локализованный отек и ангионевротический отек.
нарушения психики
Очень редко депрессивное настроение.
Кожа и подкожная ткань
Редко алопеция (главным образом потеря волос на теле), гипертрихоз.
Репродуктивная система и расстройства грудной железы
Очень редко тестикулярный боль и отек.
Сообщалось о случаях рака грудной железы у мужчин в клинических и постмаркетинговых исследованиях (см. Раздел «Особенности применения»).
4 года.
Хранить при температуре не выше 30 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.
По 10 капсул в блистере с поливинилхлорид / алюминиевой фольги, по 3 или 9 блистеров в картонной коробке.
По рецепту.
ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А., Польша /
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals SA, Poland.
ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз С.А.
189, ул. Грюнвальдская, 60-322 Познань, Польша.
GlaxoSmithKline Pharmaceuticals SA
189, Grunwaldzka Street, 60-322 Poznan, Poland.
Людям с нарушением зрения 