действующее вещество: бендамустин;
1 флакон содержит 25 мг или 100 мг бендамустину гидрохлорида
вспомогательные вещества : маннит (Е 421).
1 мл восстановленного концентрата содержит 2,5 мг бендамустину гидрохлорида.
Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизированный порошок.
Антинеопластичес средства. Алкилирующие соединения. Бендамустин. Код АТХ L01A A09.
Фармакодинамика.
Бендамустину гидрохлорид - алкилирующее противоопухолевое лекарственное средство. Антинеопластическую и цитотоксический эффект бендамустину гидрохлорида преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК в результате алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Противоопухолевое действие бендамустину гидрохлорида доказана несколькими исследованиями in vitro на различных клеточных линиях опухолей человека (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легких, карцинома яичников и различные типы лейкемии) и исследованиями in vivo на различных экспериментальных моделях раковых опухолей у животных и человека (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкемия и мелкоклеточный рак легких).
Бендамустину гидрохлорид оказывает профиль активности на клеточных линиях опухолей человека, который отличается от такового в других алкилирующих средств. Действующее вещество не демонстрирует или демонстрирует лишь незначительно перекрестную резистентность в человеческих клеточных линиях опухоли с различными механизмами резистентности по крайней мере частично из-за сравнительно персистентные взаимодействие с ДНК. Кроме того бендамустин обнаруживает лишь частичную перекрестную резистентность с антрациклинами, алкилирующими средствами и ритуксимабом. Однако количество проанализированных пациентов невелика.
Фармакокинетика.
распределение
Период полувыведения в бета-фазе t 1 / 2ß после 30-минутной инфузии в дозе 120 мг / м 2 поверхности тела составляет 28,2 минуты.
После 30-минутной инфузии центральный объем распределения составляет 19,3 л. После болюсного введения в равновесном состоянии объем распределения составляет 15,8-20,5 л.
Более 95% активного вещества связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином).
метаболизм
Основным путем клиренса бендамустину является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустину. В образовании N-десметилбендамустину и гамма-гидрокси-бендамустину в печени задействован изофермент (CYP) 1A2 цитохрома P450. Другим основным путем метаболизма бендамустину является конъюгация с глутатионом.
Исследования in vitro показали, что бендамустин не ингибируется ферменты CYP 1A4, CYP 2C9 / 10, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4.
вывод
Средний общий клиренс после 30-минутной инфузии в дозе 120 мг / м 2 поверхности тела составляет 639,4 мл / мин. Примерно 20% введенной дозы выводится с мочой в течение 24 часов. Экскретироваться с мочой в неизмененном бендамустин и его метаболиты распределены в порядке уменьшения их количества следующим образом: моногидроксибендамустин> бендамустин> дигидроксибендамустин> окисленный метаболит> N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.
печеночная недостаточность
У пациентов с 30-70% опухолевым поражением печени и незначительной печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови <1,2 мг / дл) фармакокинетическая поведение препарата не меняется. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек не было выявлено достоверных различий в показателях C max (максимальная концентрация в плазме крови), t max (время достижения максимальной концентрации), AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени), t 1 / 2ß (период полувыведения в бета-фазе), объема распределения и клиренса. AUC и общий клиренс бендамустину обратно пропорциональны уровню билирубина в сыворотке крови.
почечная недостаточность
По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек у пациентов с клиренсом креатинина> 10 мл / мин (в т. Ч. У пациентов, находящихся на диализе) достоверных различий в показателях C max , t max , AUC, t 1 / 2ß , объема распределения и клиренса не обнаружено.
Пациенты пожилого возраста
В фармакокинетических исследованиях участвовали пациенты в возрасте до 84 лет. Очевидно, возрастной фактор не влияет на фармакокинетику бендамустину.
Терапия первой линии хронической лимфоцитарной лейкемии (стадия B или C по классификации Бине), когда не приемлема комбинированная химиотерапия с применением флударабина.
Монотерапия индолентных неходжкинских лимфом при прогрессировании болезни или через 6 месяцев после лечения ритуксимабом или терапии, которая включала ритуксимаб.
Терапия первой линии в комбинации с преднизоном множественной миеломы (II стадия с прогрессированием или III стадия по классификации Дьюри-Сальмона) у пациентов старше 65 лет, которым нельзя провести трансплантацию аутологичных стволовых клеток и в которых было обнаружено клиническую невропатии при диагностировании, что исключает возможность применением талидомида или бортезомиба.
При работе с препаратом Бендамустин-Виста следует избегать вдыхания, контакта с кожей или слизистыми оболочками (необходимо пользоваться перчатками и защитной одеждой) Загрязненные участки тела следует тщательно промыть водой с мылом, глаза промыть физиологическим раствором. При возможности рекомендуется работать на специальных безопасных рабочих местах (с ламинарным потоком воздуха). Беременные женщины не допускаются к работе с цитостатиками.
При применении комбинации бендамустину гидрохлорида с миелосупрессивными средствами действие бендамустину гидрохлорида и / или одновременно применяемых препаратов, действующих на костный мозг, может потенцироваться. Любая терапия, при которой ухудшается общее состояние пациента или подавляется функция костного мозга, может усиливать токсичность бендамустину гидрохлорида.
Комбинация бендамустину гидрохлорида с циклоспорином или такролимусом может привести к чрезмерной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.
Цитостатики могут влиять на выработку антител после вакцинации живой противовирусной вакциной и повышать риск инфекции, что может привести к летальному исходу. Риск повышается у пациентов, у которых иммунитет уже ослаблен из-за основное заболевание.
Метаболизм бендамустину связан с изоферментом цитохрома P450 (CYP) 1А2. Итак, существует возможность взаимодействия с ингибиторами CYP1A2, например с флувоксамином, ципрофлоксацином, ацикловиром и циметидином.
миелосупрессия
У пациентов, принимающих бендамустину гидрохлорид, может развиться миелосупрессия. Поэтому уровень лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов нужно контролировать не менее 1 раза в неделю. Перед началом следующего цикла терапии рекомендованы следующие показатели: количество лейкоцитов и / или тромбоцитов> 4000 / мкл или ˃ 100000 / мкл соответственно.
инфекции
Имеются сообщения о развитии инфекций, в т. Ч. Пневмонии и сепсиса. Редко инфекция сопровождалась госпитализацией, септическим шоком и смертью. После лечения бендамустину гидрохлорид больше подвержены инфекциям пациенты с нейтропенией и / или лимфопенией. Пациентам с миелосупрессией после лечения бендамустину гидрохлорид следует обратиться к врачу, если у них возникают признаки инфекции, в том числе лихорадка или респираторные симптомы.
Сообщалось о ре активацию вируса гепатита В что приводит к возникновению гепатита, в т.ч. с летальным исходом. Поэтому перед применением бендамустину нужно принять соответствующие превентивные меры для предупреждения возникновения гепатита В: периодически контролировать функцию печени и определять маркеры гепатита В; проводить соответствующее лечение и / или превентивное лечение.
Во время лечения бендамустином отмечались случаи инфаркта миокарда и сердечной недостаточности с летальным исходом. Пациенты с заболеваниями сердца или с наличием заболеваний сердца в анамнезе должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Имеются сообщения о возникновении вторичных опухолей, включая миелодисплатичний синдром, миелопролиферативные расстройства, острую миелоидной лейкемией и карциному бронхов. Связь с бендамустином ни определялся.
Со стороны кожи
Имеются сообщения о реакции со стороны кожи: сыпь, токсичные кожные реакции и буллезная сыпь. Некоторые реакции возникали при применении комбинации бендамустину гидрохлорида с другими противоопухолевыми средствами, хотя прямая связь не доказана. Кожные реакции могут прогрессировать, а степень их тяжести может усиливаться в ходе дальнейшего лечения. Если кожные реакции ухудшаются, препарат Бендамустин-Виста следует временно прекратить. При возникновении тяжелых кожных реакций, вероятно связанных с применением бендамустину гидрохлорида, лечение следует отменить.
сердечные расстройства
Во время лечения бендамустину гидрохлорид следует постоянно контролировать концентрацию калия в крови. Если K + <3,5 мэкв / л, следует назначить дополнительный прием калия и сделать ЭКГ.
Тошнота, рвота
Для симптоматического лечения тошноты и рвоты можно назначать противорвотные средства.
Синдром лизиса опухоли
При проведении исследований сообщалось о синдроме лизиса опухоли, связанный с лечением бендамустину гидрохлорид. Как правило, он возникает в течение 48 часов после приема первой дозы бендамустину гидрохлорида и, если не оказать медицинскую помощь, может привести к острой почечной недостаточности и смерти. Мерами считаются тщательный контроль степени обезвоживания и биохимического анализа крови, в частности уровней калия и мочевой кислоты. Можно рассмотреть применение аллопуринола течение первых одного-двух недель лечения бендамустину гидрохлорид, хотя это не считается обязательным. Кроме того, при одновременном применении бендамустину гидрохлорида и аллопуринола было зарегистрировано несколько случаев появления синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
анафилаксия
При проведении исследований часто возникали инфузионные реакции на бендамустину гидрохлорид. Обычно симптомы незначительные и проявляются лихорадкой, ознобом, зудом и кожными высыпаниями. Редко возникали анафилактические и анафилактоидные реакции. После первого цикла лечения следует опросить пациентов о наличии симптомов, которые указывают на инфузионные реакции. Пациентам, у которых возникали инфузионные реакции, следует рассмотреть применение мер по предупреждению тяжелых реакций, например назначить антигистаминные средства, антипиретики и кортикостероиды.
Пациентам, у которых возникали реакции аллергического типа 3 степени или тяжелее, препарат обычно не назначается повторно.
контрацепция
Бендамустину гидрохлорид имеет тератогенные и мутагенные свойства.
Женщинам нельзя беременеть во время лечения. Пациенты мужского пола должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения и 6 месяцев после его окончания. Следует проконсультироваться по консервации спермы до начала лечения бендамустину гидрохлорид из-за возможного необратимое бесплодие.
экстравазальная введение
При случайном экстравазальная введении следует немедленно прекратить инъекцию. Перед удалением иглы необходимо аспирировать препарат, попал в ткани вне сосуда. После этого пораженный участок необходимо охладить. Руку следует держать в приподнятом положении. Дополнительное лечение, например применение кортикостероидов, не дает видимой пользы.
Применение в период беременности или кормления грудью .
беременность
Данные о применении бендамустину гидрохлорида беременным женщинам ограничены. Доклинические исследования показали, что бендамустину гидрохлорид демонстрирует эмбрио- / фетолетальну, тератогенным и генотоксическое действие. Во время беременности Бендамустин-Виста можно применять только по жизненным показаниям. Следует проинформировать женщину о риске для будущего ребенка. Если лечение бендамустину гидрохлорид во время беременности абсолютно необходимо или если беременность наступает во время лечения, пациентку следует проинформировать о риске для будущего ребенка и проводить постоянный контроль. Следует рассмотреть возможность генетической консультации.
кормление грудью
Неизвестно, проникает бендамустину гидрохлорид в грудное молоко. Итак, Бендамустин-Виста противопоказан в период кормления грудью. Во время лечения с применением препарата Бендамустин-Виста кормления грудью необходимо прекратить.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились. Однако сообщалось о нарушении координации движений, периферической нейропатии и бессонница во время лечения бендамустину гидрохлорид. Пациентов следует проинформировать, что в случае возникновения указанных симптомов они должны избегать потенциально опасной деятельности, например, управление автомобилем и работе с механизмами.
Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий растворяют в воде для инъекций, разводят раствором хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%), после чего осуществляют инфузию. Следует применять асептические методы работы. После приготовления препарат применять сразу.
восстановление
Во флакон с препаратом Бендамустин-Виста, содержащий 25 мг бендамустину гидрохлорида, добавляют 10 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают.
Во флакон с препаратом Бендамустин-Виста, содержащий 100 мг бендамустину гидрохлорида, добавляют 40 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают.
Восстановленный концентрат содержит 2,5 мг бендамустину гидрохлорида на 1 мл и представляет собой прозрачный бесцветный раствор.
Разведение
Сразу после получения прозрачного раствора (обычно через 5-10 минут) общую рекомендованную дозу препарата Бендамустин-Виста разводят 0,9% раствором натрия хлорида, при этом конечный объем раствора должен быть около 500 мл.
Бендамустин-Виста растворяют только в 0,9% растворе натрия хлорида, нельзя применять другие растворы для инъекций.
применение
Раствор вводят путем инфузии в течение 30-60 минут.
Флаконы предназначены только для одноразового использования.
Инфузию следует проводить под наблюдением врача, имеющего квалификацию и опыт работы со средствами для химиотерапии.
Препарат не следует применять, если наблюдаются какие-либо видимые признаки повреждения или дефекта флакона. После растворения и разведения препарат следует визуально проверить на наличие механических включений или изменения цвета. Раствор можно использовать, только если он прозрачный и не содержит посторонних частиц.
Неиспользованный препарат или отходы материалов следует утилизировать согласно требованиям местного законодательства.
Нарушение функции костного мозга связано с повышенной гематологической токсичности, вызванной химиотерапией. Нельзя начинать лечение, если уровень лейкоцитов и / или тромбоцитов ˂ 3000 / мкл или ˂75 000 / мкл, соответственно.
Монотерапия при хронической лимфоцитарной лейкемии
100 мг бендамустину гидрохлорида на 1 м² площади поверхности тела в 1-й и на 2-й день каждые 4 недели.
Монотерапия индолентных неходжкинских лимфом, плохо поддающиеся лечению ритуксимабом
120 мг бендамустину гидрохлорида на 1 м² площади поверхности тела в 1-й и на 2-й день каждые 3 недели.
множественная миелома
120 - 150 мг бендамустину гидрохлорида на 1 м² площади поверхности тела в 1-й и на 2-й день, 60 мг преднизона на 1 м² площади поверхности тела в или перорально с 1-го по 4-й день каждые 4 недели.
Лечение следует прекратить, если уровень лейкоцитов и / или тромбоцитов ˂ 3000 / мкл или ˂ 75000 / мкл соответственно. Лечение можно продолжить после повышения уровня лейкоцитов в> 4000 / мкл, а тромбоцитов до> 100000 / мкл.
Максимальное снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов наблюдается через 14 - 20 дней, восстановление происходит через 3 - 5 недель. Во время интервалов между курсами лечения рекомендуется осуществлять постоянный контроль лейкоцитарной формулы крови.
В случае негематологической токсичности снижение дозы должно базироваться на тяжелом степени общей токсичности в предыдущем цикле. Если определена степень токсичности 3, рекомендуется 50% уменьшение дозы если степень токсичности 4, рекомендуется прервать лечение.
Если пациент нуждается в корректировке дозы, индивидуально рассчитанную уменьшенную дозу нужно принять в 1-й и на 2-й день цикла лечения.
Особые группы пациентов
Согласно данным фармакокинетики, нет необходимости в коррекции дозы пациентам с незначительной печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови <1,2 мг / дл). Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови 1,2-3,0 мг / дл) рекомендуется снижение дозы на 30%.
Нет данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови превышает 3,0 мг / дл).
Согласно данным фармакокинетики, нет необходимости в коррекции дозы пациентам с клиренсом креатинина> 10 мл / мин. Опыт лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен.
Нет оснований считать, что пациенты пожилого возраста нуждаются в коррекции дозы.
Дети . Бендамустин-Виста не назначают детям из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения препарата.
Поскольку дозолимитирующим побочным эффектом бендамустину гидрохлорида обычно миелосупрессия, после передозировки предпочтительными явлениями, вероятно, будут гематологические побочные эффекты, связанные с лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. При передозировке можно ожидать увеличения частоты и выраженности негематологических побочных эффектов, которые наблюдались после болюсного введения средства в терапевтической дозе.
При передозировке возможно возникновение следующих негематологических побочных эффектов: тошнота, рвота, диарея, сухость во рту, изменение вкуса, нарушение ритма сердца, изменения со стороны кожи, стоматит, нейропатия, реакции со стороны центральной нервной системы, повышение показателей функциональных почечных и печеночных проб, нарушение функции легких, алопеция, местное раздражение и тромбофлебит.
После применения 30-минутной инфузии бендамустину гидрохлорида 1 раз в 3 недели очень переносимая доза (МПД) составила 280 мг / м. Отмечались дозолимитирующим сердечно-сосудистые события 2-й степени по общим критериям терминологии по нежелательных явлений, которые сопровождались ишемическими изменениями на ЭКГ.
В одном из исследований было показано, что при 30-минутной инфузии бендамустину гидрохлорида в 1-й и на 2-й день каждые 3 недели МПД составляет 180 мг / м 2 . Дозолимитирующим токсичность проявлялась тромбоцитопения 4 степени. При указанном режиме лечения кардиотоксичность ни была дозолимитирующим.
Лечение.
Специфического антидота не существует. Для коррекции гематологических побочных явлений может возникнуть потребность в трансплантации костного мозга, трансфузионной терапии (тромбоциты, концентрированные эритроциты) или применении гематологических факторов роста.
Бендамустину гидрохлорид и его метаболиты слабо диализуються.
Наиболее распространенными побочными реакциями на бендамустину гидрохлорид является гематологические реакции (лейкопения, тромбоцитопения), кожная токсичность (аллергические реакции), системные симптомы (лихорадка), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота).
Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100), редко (от ≥1 / 10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).
Описание некоторых побочных реакций
Имеются сообщения о нескольких случаях появления синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз у пациентов, принимавших бендамустин в комбинации с аллопуринолом или в комбинации с аллопуринолом и ритуксимабом.
Может отмечаться снижение соотношения CD4 / CD8. Было выявлено снижение количества лимфоцитов. У пациентов со сниженным иммунитетом может повыситься риск инфекции (например опоясывающего лишая).
Есть отдельные сообщения о развитии некроза после случайного экстраваскулярные ввода, а также возникновения токсический эпидермальный некролиз, синдрома лизиса опухоли и анафилаксии.
Сообщалось о вторичные опухоли, в т.ч. о миелодиспластический синдром, миелопролиферативные нарушения, острую миелоидной лейкемией и бронхиальной карциному. Прямая связь с лечением бендамустином не доказан.
Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».
Особые предостережения относительно утилизации и других видов обращения с препаратом
Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий растворяют в воде для инъекций, разводят раствором хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%), после чего осуществляют инфузию. Следует применять асептические методы работы.
Во флакон с Бендамустином-Виста, содержащий 25 мг бендамустину гидрохлорида, добавляют 10 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают.
Во флакон с Бендамустином-Виста, содержащий 100 мг бендамустину гидрохлорида, добавляют 40 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают.
Восстановленный концентрат содержит 2,5 мг бендамустину гидрохлорида мл и представляет собой прозрачный бесцветный раствор.
Сразу после получения прозрачного раствора (обычно через 5-10 минут) общую рекомендованную дозу Бендамустину-Виста разводят 0,9% раствором натрия хлорида, при этом конечный объем раствора должен быть около 500 мл.
Препарат не следует применять, если наблюдаются какие-либо видимые признаки повреждения или дефекта флакона. После растворения и разведения препарат следует визуально проверить на наличие механических включений или изменения цвета. Раствор можно использовать только если он прозрачный и не содержит посторонних частиц.
2 года.
Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.
По 25 мг или 100 мг порошка в стеклянных флаконах янтарного цвета. Флаконы закупоренные резиновыми пробками, которые обжаты алюминиевыми колпачками с полипропиленовыми дисками. По 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Синдан Фарма С.Р.Л.
бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.
Людям с нарушением зрения 