действующее вещество: бендамустин;
1 флакон содержит 25 мг или 100 мг бендамустину гидрохлорида
вспомогательные вещества: маннитол (Е 421).
Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: порошок белого цвета, микрокристаллический.
Противоопухолевый препарат, алкилирующие соединение.
Код АТХ L01A A09.
Фармакологические. Бендамустину гидрохлорид является алкилирующих противоопухолевым препаратом из бифункциональных алкилирующие активностью. Антинеопластическую и цитотоксический эффект бендамустину гидрохлорида связан преимущественно с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК в результате алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез.
Антинеопластическую эффект бендамустину гидрохлорида был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro и на различных клеточных линиях опухолей (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легких, рак яичников и различные виды лейкоза) и иn vиvo на различных экспериментальных моделях опухолей животных и человека (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легких).
Профиль активности бендамустину гидрохлорида проявлялся в клетках опухоли человека и отличался от такового в других алкилирующих средств.
Бендамустину гидрохлорид не демонстрирует или демонстрирует лишь незначительно перекрестную резистентность в человеческих клеточных линиях опухолей с различными механизмами устойчивости, по меньшей мере частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше. Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилирующими средствами или ритуксимабом. Оценивали небольшое количество пациентов.
Фармакокинетика.
распределение
Продолжительность периода полувыведения в 1-й фазе (t 1/2 ) после внутривенной 30-минутной инфузии бендамустину в дозе 120 мг / м 2 поверхности тела составляла 28,2 мин. После инфузии препарата в течение 30 мин центральный объем распределения составлял 19,3 л. После болюсного введения средства в равновесном состоянии объем распределения составлял 15,8 - 20,5 л.
Более 95% активного вещества связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином).
метаболизм
Бендамустину гидрохлорид метаболизируется в печени. Основным путем выведения бендамустину гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустину. В образовании N-десметилбендамустину и метаболита гамма-гидроксибендамустину в печени задействован изофермент СYР 1А2 цитохрома Р450. Другие значительные пути метаболизма бендамустину включают связывание с глутатионом. In vitro ибендамустин не ингибируется СYР 1А4, СYР 2С9 / 10 СYР 2D6, СYР 2Е1 и СYР ЗА4.
экскреция
Среднее значение общего клиренса после 30-минутной инфузии препарата 12 лицам в дозе 120 мг / м 2составило 639,4 мл / мин. Около 20% введенной дозы экскретировалось с мочой в течение 24 часов.
Экскретироваться с мочой в неизмененном бендамустин и его метаболиты распределены в порядке уменьшения их количества следующим образом: моногидроксибендамустин> бендамустин> дигидроксибендамустин> окисленный метаболит> N-десметилбендамустин.
С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.
Фармакокинетика при нарушении функции печени
У пациентов с 30-70% опухолевым / метастатическим поражением органа и незначительным снижением функции печени (сывороточный билирубин <1,2 мг / дл) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек не отмечалось значимых различий в показателях: максимальная концентрация бендамустину в плазме крови (С mах ), время достижения максимальной концентрации в крови (t mах ), площадь под фармакокинетической кривой (АUС), продолжительность периода полувыведения в бета-фазе (t 1 / 2β ), объем распределения, клиренса и экскреции.
Фармакокинетика при нарушении функции почек
У пациентов с клиренсом креатинина> 10 мл / мин (в том числе у пациентов, находящихся на диализе) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек не отмечалось значимых различий в показателях: С mах , t mах , АUС, в t 1 / 2β объем распределения и экскреции.
Пациенты пожилого возраста
В фармакокинетических исследованиях участвовали пациенты в возрасте до 84 лет. Bиковий фактор не оказывает существенного влияния на фармакокинетику бендамустину гидрохлорида.
Binet), когда не приемлема комбинированная терапия с флударабином.
через 6 месяцев после лечения ритуксимабом или терапии, которая включала ритуксимаб. - Терапия первой линии в комбинации с преднизоном множественной миеломы (по классификации
Дьюри-Сальмона - II стадия с прогрессированием или III стадии) у пациентов в возрасте от 65 лет,
для которых неприемлема трансплантация стволовых клеток и в которых имеется клиническая
нейропатия на момент установления диагноза, когда не приемлемо применение талидомида
или бортезомиду.
Гиперчувствительность к бендамустину гидрохлорида и / или маннитола; период кормления грудью тяжелая печеночная недостаточность (уровень билирубина> 3,0 мг / дл) желтуха тяжелое угнетение костного мозга и выраженные изменения количества форменных элементов в крови (уменьшение количества лейкоцитов до
Не выполнялись исследования in vivo .
При одновременном применении БендамусВиста с миелосупрессивными средствами действие и / или препаратов, влияющих на костный мозг, может потенцироваться. Проведение любого лечения, ослабляет общее состояние пациента или подавляет функцию костного мозга, может усиливать токсические эффекты препарата БендамусВиста.
Одновременное применение препарата БендамусВиста с циклоспорином или такролимусом может приводить к значительной иммуносупрессии с риском развития лимфопролиферации.
Цитостатики могут уменьшать выработку антител после вакцинации живыми вакцинами и повышать риск возникновения инфекции, что может привести к летальному исходу. Риск повышается у пациентов с ослабленной иммунной системой в результате основного заболевания.
Бендамустин метаболизируется изоферментом СYР 1А2 цитохрома Р450 (см. Раздел «Фармакокинетика»). Таким образом, существует потенциальная взаимодействие с ингибиторами СYР 1А2, такими как флувоксамин, ципрофлоксацин, ацикловир, циметидин.
миелосупрессия
У пациентов, принимающих бендамустин, может развиться миелосупрессия, поэтому необходимо контролировать уровень лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов менее 1 раз в неделю. Курс лечения БендамусВиста можно продолжать при таких показателях: лейкоциты> 4х10 9 / л и тромбоцитов> 100 х10 9 / л.
инфекции
Сообщалось о развитии инфекций, включая пневмонию и сепсис. Редко инфекция приводила к госпитализации, септического шока и летального исхода. Пациенты с нейтропенией и / или лейкопения, вызванной применением бендамустину, более чувствительны к развитию инфекций. Пациентам с развитием миелосупрессии в результате применения бендамустину гидрохлорида необходимо обратиться к врачу, если отмечаются проявления инфекции, в частности лихорадка или респираторные симптомы.
Может возникать цитомегаловирусная инфекция и реактивация вируса герпеса.
Сообщалось о реактивации вируса гепатита В, что приводит к возникновению гепатита, в т.ч. с летальным исходом. Поэтому перед применением бендамустину нужно принять соответствующие превентивные меры для предупреждения возникновения гепатита В: периодически контролировать функцию печени и определять маркеры гепатита В, проводить соответствующее лечение и / или превентивное лечение.
кожные реакции
Отмечались кожные реакции, включая сыпь, токсичные кожные реакции и буллезную экзантему. Некоторые реакции возникали при применении бендамустину гидрохлорида в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, поэтому причинно-следственная связь четко установить нельзя. Кожные реакции, возникшие могут прогрессировать при продолжении лечения, а их проявления усиливаться. При прогрессировании кожных реакций следует воздержаться от применения рибомустину. При тяжелых кожных реакциях, когда подозревается причинно-следственную связь с бендамустином, отменить применение препарата.
сердечные расстройства
Во время применения препарата следует контролировать уровень калия в крови и применять препараты калия, если его уровень <3,5 ммоль / л, а также проводить ЭКГ мониторинг.
Во время лечения бендамустином отмечались случаи инфаркта миокарда и сердечной недостаточности с летальным исходом. Пациенты с заболеваниями сердца или с наличием заболеваний сердца в анамнезе должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Тошнота, рвота
Для симптоматического лечения тошноты и рвоты следует применять противорвотные лекарственные средства.
Синдром лизиса опухоли
В клинических исследованиях сообщалось о синдроме лизиса опухоли. Как правило, он возникает в течение 48 часов после применения первой дозы препарата и без лечения может привести к острой почечной недостаточности и летальному исходу. Превентивные меры включают адекватную гидратацию, контроль биохимических показателей крови, особенно уровня калия и мочевой кислоты. В течение первых 2 недель терапии препаратом БендамусВиста можно рассмотреть возможность применения аллопуринола, однако применение аллопуринола не является обязательным. Однако при одновременном применении бендамустину и аллопуринола сообщалось о нескольких случаях синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
анафилаксия
Инфузионные реакции на бендамустин часто возникали в клинических исследованиях. Симптомы обычно были умеренными и включали лихорадку, озноб, зуд и высыпания. Редко возникали тяжелые анафилактические и анафилактоидные реакции. После первого цикла терапии пациента необходимо опросить о наличии у него в анамнезе симптомов, характерных для инфузионных реакций. Для пациентов, у которых в прошлом возникали инфузионные реакции, следует рассмотреть возможность принятия мер по предупреждению данных реакций, включая применение антигистаминных лекарственных средств, антипиретиков и кортикостероидов.
Пациентам, у которых отмечались аллергические реакции III степени или выше, не следует повторно назначать препарат.
контрацепция
Бендамустину гидрохлорид оказывает тератогенное и мутагенное действие. Женщинам следует использовать эффективные методы контрацепции для предотвращения беременности во время лечения препаратом. Пациентам-мужчинам рекомендуется применять эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после применения препарата. До начала лечения бендамустином гидрохлорид рекомендуется рассмотреть вопрос о консервации спермы из-за вероятности развития необратимой бесплодия.
экстравазация
В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить. После короткой аспирации следует вынуть иглу. Участок экстравазации следует охладить; поднять руку, где состоялась экстравазация. Применение кортикостероидов, как и вспомогательного лечения, не дает значительного улучшения.
другие новообразования
Имеются сообщения о возникновении вторичных опухолей, в т.ч. о миелодиспластический синдром, миелопролиферативные расстройства, острую миелоидной лейкемией и карциному бронхов. Связь с бендамустином не определен.
Применение в период беременности или кормления грудью.
беременность
Недостаточно данных по применению препарата БендамусВиста во время беременности. В доклинических исследованиях бендамустин оказывает эмбрио- / фетолетальну, тератогенным и генотоксическое действие. Беременным не следует назначать, кроме случаев применения по жизненным показаниям. Женщину нужно проинформировать о потенциальном риске для будущего ребенка. При наступлении беременности во время лечения необходима генетическая консультация.
Перед и во время лечения рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции.
Пациентам-мужчинам рекомендуется избегать отцовства во время терапии и в течение 6 месяцев после применения препарата. Из-за вероятности развития необратимой бесплодия рекомендуется консервация спермы до начала лечения бендамустином гидрохлорид.
Период кормления грудью
Неизвестно, проникает бендамустин в грудное молоко, поэтому назначение бендамустину гидрохлорида в период кормления грудью противопоказано (см. «Противопоказания»). Если возникает необходимость в применении бендамустину гидрохлорида в период лактации, кормление грудью следует прекратить.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследование влияния на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Во время лечения БендамусВиста сообщалось о атаксию, периферической нейропатии и сонливость (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует предупредить, что в случае возникновения данных реакций следует избегать управления автотранспортом или работы с механизмами.
Предназначен для введения в течение 30-60 мин.
БендамусВиста применяют только под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Во время лечения следует строго придерживаться инструкции по его применению.
Угнетение функции костного мозга связано с повышением гематологической токсичности химиотерапии. Лечение препаратом следует начинать, если в периферической крови количество лейкоцитов <Зх10 9 / л и / или количество тромбоцитов <75х10 9 / л (см. Раздел «Противопоказания»).
Монотерапия хронической лимфоцитарной лейкемии
Препарат вводят в дозе 100 мг / м 2 в 1-й и 2-й день курса; курс повторяют каждые 4 недели.
Монотерапия индолентных неходжкинских лимфом, рефрактерных к ритуксимаб
Вводят в дозе 120 мг / м 2 в 1-й и 2-й день курса; курс повторяют каждые 3 недели.
множественная миелома
Применяют в дозе 120-150 мг / м 2 в 1-й и 2-й день курса в дозе 60 мг / м 2 ежедневно с 1-го по 4-й день курса с преднизолоном внутривенно или перорально; курс повторяют каждые 4 недели.
Лечение препаратом необходимо прекратить, если в периферической крови количество лейкоцитов <Зх10 9 / л и / или количество тромбоцитов 4х10 9 / л и тромбоцитов до> 100 х10 9 / л.
Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило, наблюдается на 14-20-й день, восстановление - через 3-5 недель. Во время терапии препаратом рекомендуется проводить контроль показателей крови (см. Раздел «Особенности применения»).
При негематологических токсичности снижение дозы должно базироваться на ухудшении общих критериев токсичности при предыдущем курсе лечения. Рекомендуется снизить дозу на 50% при 3-м уровне общих критериев токсичности, прекратить применение препарата - при 4-м уровне общих критериев токсичности.
В случае необходимости снижения дозы следует проводить индивидуально в 1-й и 2-й день курса лечения.
Применение пациентам с нарушениями функции печени
На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с умеренно сниженной функцией печени (уровень билирубина в сыворотке крови <1,2 мг / дл).
Рекомендуется снижение дозы на 30% для пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (уровень билирубина в сыворотке крови 1,2-3 мг / дл). Нет данных относительно применения препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови> 3 мг / дл) (см. Раздел «Противопоказания»).
Применение пациентам с нарушениями функции почек
На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с клиренсом креатинина> 10 мл / мин. Ограниченный опыт применения пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.
Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий.
При приготовлении раствора органы дыхания, кожа и слизистые оболочки медицинского персонала должны быть защищены (одеть перчатки и защитную одежду). При попадании препарата на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом, при попадании в глаза - промыть физиологическим солевым раствором. Если возможно, рекомендуется пользоваться одноразовыми специальными средствами защиты с водонепроницаемой абсорбирующим поверхностью. Беременные женщины не должны разводить цитостатики.
Для приготовления раствора содержимое флакона растворяют в воде для инъекций, как указано ниже:
во флакон, содержащий 25 мг бендамустину гидрохлорида, добавляют 10 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают;
во флакон, содержащий 100 мг бендамустину гидрохлорида, добавляют 40 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают.
Сразу же после получения прозрачного раствора (обычно через 5-10 мин) общую дозу разводят 0,9% раствором натрия хлорида, при этом конечный объем раствора должен быть около 500 мл.
Разводить препарат можно только 0,9% раствором натрия хлорида, другие растворы для инъекций применять не следует.
Необходимо соблюдать правила асептики.
Дети.
Препарат применяют детям из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения препарата.
Максимальной переносимой дозой было 280 мг / м 2 в виде 30-минутной инфузии 1 раз каждые 3 недели.
Сердечные явления общих критериев токсичности II степени проявлялись ишемическими изменениями на ЭКГ и оценивались как пограничные дозы.
В дальнейшем исследовании при проведении 30-минутной инфузии в 1-й и 2-й день курса каждые 3 недели максимальная переносимая доза была 180 мг / м 2 . Дозолимитирующим токсичностью была тромбоцитопения IV степени. В этой схеме лечения сердечная токсичность ни была дозолимитирующим токсичностью.
При передозировке возможно усиление проявлений побочных реакций.
лечебные мероприятия
Специфического антидота нет. Для коррекции гематологических побочных эффектов может возникнуть потребность в трансплантации костного мозга и трансфузионной терапии (тромбоциты, эритроцитарная масса) или применении гематологических факторов роста. Бендамустину гидрохлорид или его метаболиты при проведении диализа удаляются незначительно.
Наиболее частыми побочными реакциями бендамустину гидрохлорида является гематологические побочные реакции (лейкопения, тромбоцитопения), кожная токсичность (аллергические реакции), конституционные симптомы (лихорадка), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота).
Побочные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, <1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100) редко (> 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).
Инфекции и инвазии:
очень часто инфекции;
редко сепсис
очень редко первичная атипичная пневмония.
Новообразования доброкачественные, злокачественные:
часто: сидром лизиса опухоли.
Со стороны крови и лимфатической системы:
очень часто лейкопения, тромбоцитопения
часто: кровотечения, анемия, нейтропения;
очень редко гемолиз.
Со стороны иммунной системы:
часто: реакции гиперчувствительности,
редко анафилактические реакции, анафилактоидные реакции;
очень редко анафилактический шок.
Со стороны нервной системы:
часто бессонница;
редко сонливость, афония;
очень редко: нарушение вкуса, парестезии, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинергическим синдром, неврологические расстройства, атаксия, энцефалит.
Со стороны сердца:
часто: кардиальная дисфункция, в частности сердцебиение, стенокардия, аритмия;
нечасто выпот в полость перикарда,
очень редко тахикардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.
Сосудистые расстройства:
часто: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия,
редко острая циркуляторная (сосудистая) недостаточность
очень редко флебит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
часто: легочная дисфункция
очень редко фиброз легких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто тошнота, рвота
часто: диарея, запор, стоматит;
очень редко геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение.
Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки:
часто: алопеция, кожные расстройства;
редко эритема, дерматит, зуд, сыпь (включая макулопапулезные), гипергидроз.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
часто: аменорея
очень редко бесплодия.
Гепатобилиарной системы:
частота неизвестна: печеночная недостаточность.
Общие нарушения и изменения в месте введения:
очень часто воспаление слизистых оболочек, слабость, пирексия;
часто: боль, лихорадка, дегидратация, анорексия;
очень редко полиорганная недостаточность.
Исследование:
очень часто снижение гемоглобина, повышение креатинина и мочевины
часто: повышение активности печеночных / АсАТ, щелочной фосфатазы, уровня билирубина, гипокалиемия.
Зафиксировано несколько случаев синдрома Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз у пациентов, получавших терапию бендамустином гидрохлорид в комбинации с аллопуринолом и / или ритуксимабом.
Наблюдалось снижение количества лимфоцитов. Возможно снижение соотношения СD4 / СD8. У пациентов с иммуносупрессией может повышаться риск инфекций (например, опоясывающего лишая).
Были отдельные сообщения о некролиз, токсический эпидермальный некролиз, синдром лизиса опухоли и анафилаксии после случайного введения препарата вне сосуд.
Сообщалось о возникновении вторичных опухолей, в т. Ч. О миелодиспластический синдром, миелопролиферативные расстройства, острую миелоидной лейкемией и карциному бронхов. Связь с применением препарата не определен.
Возможны угнетение функции костного мозга крапивница местное раздражение и тромбофлебит; некроз мягких тканей после случайного введения препарата вне сосуд; панцитопения головная боль; головокружение фибрилляция предсердий реактивация вируса гепатита В.
3 года.
Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.
По 25 мг или 100 мг порошка во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Синтон Хиспании, С.Л. и Синтон с.р.о.
Пол. Лес Салинес, ул. К / Кастелло, 1, Сант Бои где Льобрегат, Барселона, 08830, Испания
Людям с нарушением зрения 