действующее вещество: ibandronic acid;
1 флакон (6 мл) содержит 6 мг ибандроновой кислоты в форме натрия ибандроната, моногидрата 6,750 мг
вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота уксусная ледяная; натрия ацетат, тригидрат; вода для инъекций.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный раствор.
Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Кислота ибандроновая.
Код АТХ М05В А06.
Фармакодинамика.
Ибандроновая кислота - бисфосфонаты, который специфически действует на костную ткань. Оказывает селективное действие на костную ткань благодаря высокой аффинности к минеральным компонентам костной ткани. Подавляет активность остеокластов, хотя точный механизм до сих пор неизвестен.
Иn vivo ибандроновая кислота предупреждает костную деструкцию, вызванную экспериментально индуцированной блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолями и экстрактами опухолей. Подавление эндогенной костной резорбции также было документировано в кинетических исследованиях 45 Са - путем высвобождения радиоактивного тетрациклина, что предварительно был введен в костную ткань.
Ибандроновая кислота не влияет на минерализацию костей при назначении доз, значительно превышающих фармакологически эффективные.
Резорбция костной ткани в результате злокачественного заболевания характеризуется чрезмерной резорбцией костной ткани, которая не сбалансирована соответствующим образованием костной ткани. Ибандроновая кислота селективно подавляет активность остеокластов, снижая костную резорбцию и таким образом уменьшая костные осложнения злокачественного заболевания.
Фармакокинетика.
После инфузии продолжительностью 2:00 в дозе 2, 4 и 6 мг фармакокинетические параметры ибандроновой кислоты пропорциональны дозе.
Распределение.
После первичной системной экспозиции ибандроновая кислота быстро связывается с костной тканью или выделяется с мочой. У человека очевиден конечный объем распределения составляет не менее 90 л и 40-50% от количества препарата, циркулирующего в крови, проникает в костную ткань и накапливается в ней. С белками плазмы связывается около 87% при применении в терапевтических концентрациях, следовательно, через замещение наблюдается низкий потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Метаболизм.
Нет данных о метаболизма ибандроновой кислоты у животных и человека.
Вывод.
Диапазон очевидного периода полувыведения широк и зависит от дозы и чувствительности метода анализа. Очевидный терминальный период полувыведения в среднем колеблется в пределах 10-60 часов. Однако начальные уровни препарата в плазме крови быстро снижается и достигает 10% от пикового значения в течение 3:00 и 8:00 после введения или перорального применения соответственно. При внутривенном введении ибандроновой кислоты с интервалом в 4 недели в течение 48 недель у пациентов с метастатическим поражением костей системной кумуляции не отмечали.
Общий клиренс ибандроновой кислоты - низкий и в среднем составляет 84-160 мл / мин. Почечный клиренс (примерно 60 мл / мин у здоровых женщин в период постменопаузы) составляет 50-60% от общего и зависит от клиренса креатинина. Разница между очевидным общим и почечным клиренсом отражает поглощения препарата костной тканью.
Пути секреции явно не включают известные кислотную и основную системы транспортировки, привлеченные в выделении других действующих веществ. Кроме того, ибандроновая кислота не подавляет основные печеночные изоферменты P450 в человека и не индуцирует систему цитохрома P450 у крыс.
Фармакокинетика в особых случаях.
Пол.
Биодоступность и показатели фармакокинетики ибандроновой кислоты не зависят от пола.
Раса.
Нет данных о клинически значимом межэтническую разницу между пациентами монголоидной и евро-пеоиднои расы относительно распределения ибандроновой кислоты. О пациентах негроидной расы данных недостаточно.
Пациенты с почечной недостаточностью.
Почечный клиренс ибандроновой кислоты у пациентов с разной стадией почечной недостаточности связан с клиренсом креатинина. У лиц с тяжелой почечной недостаточностью (средний рассчитан клиренс креатинина 21,2 мл / мин) средняя площадь под кривой 0-24 «концентрация - время», скорректированная по дозе, увеличивается на 110% по сравнению со здоровыми добровольцами. В исследовании клинической фармакологии WP18551 после введения однократной дозы 6 мг (15-минутная инфузия) средняя площадь под кривой 0-24 «концентрация-время» увеличивается на 14% и 86% соответственно у лиц с незначительным (средний клиренс креатинина - 68,1 мл / мин) и умеренной почечной недостаточностью (средний клиренс креатинина - 41,2 мл / мин) по сравнению со здоровыми добровольцами (средний клиренс креатинина - 120 мл / мин). Средняя С max не росли у пациентов с незначительной почечной недостаточностью и росла на 12% у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. Для пациентов с незначительной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥50 и
Пациенты с печеночной недостаточностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Нет данных о фармакокинетике ибандроновой кислоты у пациентов с печеночной недостаточностью. Печень играет незначительную роль в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выводится почками и путем поглощения костной тканью. Таким образом, для больных с печеночной недостаточностью коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку связывание ибандроновой кислоты в терапевтических концентрациях с белками плазмы крови незначительное (примерно 87%), маловероятно, что гипопротеинемия при тяжелых заболеваниях печени приведет к клинически значимому повышению концентрации свободного препарата.
Пожилой возраст (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Изучены фармакокинетические характеристики не зависят от возраста. Поскольку функция почек с возрастом, это единственный фактор, который следует принять во внимание (см. «Пациенты с почечной недостаточностью»).
Дети (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Нет данных по применению препарата Бондронат ® у детей до 18 лет.
Повышенная чувствительность к ибандроновой кислоты или к любому другому компоненту препарата (см. Раздел «Состав»).
Гипокальциемия.
Метаболические взаимодействий не считаются вероятными, поскольку ибандроновая кислота не подавляет основные печеночные изоферменты Р450 у человека и не индуцирует систему цитохрома Р450 (см. Раздел «Фармакокинетика»). Выводится ибандроновая кислота путем почечной экскреции и не подвергается биотрансформации.
С осторожностью применять Бондронат ® с аминогликозидами, поскольку обе субстанции могут снижать уровень кальция в сыворотке крови в течение длительного времени. Также при одновременном применении этих препаратов внимание следует обратить на гипомагниемию.
Пациенты с нарушением костного и минерального метаболизма
До начала лечения препаратом Бондронат ® по поводу метастатического поражения костной ткани нужно откорректировать гипокальциемии и другие нарушения метаболизма костной ткани и минерального обмена веществ. Пациентам следует употреблять достаточное количество кальция и витамина D. Если пациент получает с пищей недостаточно кальция и / или витамина D, то следует дополнительно принимать их в виде пищевых добавок.
Анафилактическая реакция / шок
Сообщалось о случаях анафилактической реакции / шока, включая летальные случаи у пациентов, получавших лечение внутривенной Ибандроновая кислотой. Во время введения препарата должны быть швидкодоступнимы средства соответствующей медицинской помощи и мониторинга. При возникновении анафилактической или другой тяжелой реакции гиперчувствительности / аллергической реакции следует немедленно прекратить инъекцию и начать соответствующее лечение.
Остеонекроз челюстных костей
При применении бисфосфонатов зарегистрированы случаи остеонекроза челюстных костей, обычно отмечался при удалении зуба и / или в связи с местными инфекциями (в том числе остеомиелитом) у пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих лечение, включавшее введение бисфосфонатов. Многие из этих пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды. Остеонекроз челюстных костей отмечали также у пациентов с остеопорозом, принимавших бисфосфонаты перорально.
При наличии сопутствующих факторов риска (таких как злокачественные заболевания, химиотерапия, лучевая терапия, применение кортикостероидов, ненадлежащая гигиена полости рта) до начала лечения бисфосфонатами следует рассмотреть вопрос о необходимости стоматологического обследования пациента с соответствующим профилактическим вмешательством.
В период лечения таким пациентам следует по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. У пациентов, у которых на фоне применения бисфосфонатов развился остеонекроз челюстных костей, стоматологическое хирургическое вмешательство может привести к осложнению его течения. Нет данных относительно того, отмены бисфосфонатов у пациентов, нуждающихся стоматологического вмешательства, снижает риск развития остеонекроза челюстных костей. В каждом случае, при принятии клинического решения, врачу следует учитывать план лечения с учетом индивидуальной оценки соотношения польза / риск.
Атипичные переломы бедра
Атипичный пидвертельний и диафизарных переломов бедренной кости отмечались при лечении бисфосфонатами, в первую очередь у пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные или скиснопоперечни переломы могут быть в любом месте вдоль бедра - от несколько ниже малого вертела бедренной кости к несколько выше надмыщелка. Эти переломы возникают после минимальной травмы или при отсутствии травмы, и некоторые пациенты испытывают боль в области бедра или паховая боль, часто ассоциируется с характерными чертами стрессового перелома, в течение от нескольких недель до нескольких месяцев, прежде чем перелом проявится в виде полного перелома бедренной кости . Переломы часто бывают двусторонними, поэтому следует осмотреть другое бедро у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами и в которых возник диафизарный перелом бедренной кости. Также сообщалось о плохом сращения этих переломов. Вопрос о прекращении применения бисфосфонатов пациентам с подозреваемыми атипичными переломами бедренной кости необходимо рассмотреть до завершения оценки состояния пациента, учитывая индивидуальную оценку пользы и риска.
Во время лечения бисфосфонатами пациентам следует рекомендовать сообщать о боли в области бедра, тазобедренного сустава или о паховая боль; все пациенты с симптомами должны быть обследованы по неполного перелома бедренной кости.
почечная недостаточность
В клинических исследованиях не было выявлено признаков нарушения функции почек при длительной терапии препаратом Бондронат ® . Однако во время лечения Бондронат ® , в соответствии с клинической оценки каждого пациента, рекомендуется контролировать функцию почек, содержание кальция, фосфора и магния в сыворотке крови (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
печеночная недостаточность
В связи с отсутствием клинических данных, рекомендации по дозированию не могут быть предоставлены для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
сердечная недостаточность
Пациентам с риском развития сердечной недостаточности следует избегать чрезмерной гидратации.
Пациенты с гиперчувствительностью к другим бисфосфонатов
Следует проявлять осторожность в отношении пациентов с гиперчувствительностью к другим бисфосфонатов.
Вспомогательные вещества с известным эффектом
Натрий не входит в состав препарата Бондронат ® .
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности : поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.
Применение в период беременности или кормления грудью.
беременность
Нет надлежащих данных по применению ибандроновой кислоты беременным женщинам. В исследованиях на крысах наблюдалась репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат Бондронат ® не следует применять во время беременности.
кормление грудью
Неизвестно, проникает ибандроновая кислота в грудное молоко. Исследования в лактирующих крыс показали наличие низких уровней ибандроновой кислоты в молоке после введения. Препарат Бондронат ® не следует применять во время кормления грудью.
фертильность
Нет данных о влиянии ибандроновой кислоты у человека. В репродуктивных исследованиях у крыс при пероральном приеме и при внутривенном введении в высоких суточных дозах ибандроновая кислота снижала фертильность.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Учитывая особенности профиля фармакодинамики и фармакокинетики, а также сообщенных побочных реакций, ожидается, что препарат Бондронат ® не будет или будет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.
Лечение препаратом Бондронат ® должен назначать только врач, имеющий опыт лечения злокачественных новообразований.
дозировка
Профилактика скелетных повреждений у пациентов с раком молочной железы и метастатическим поражением костей
Рекомендуемая доза составляет 6 мг после предварительного разведения в 100 мл 0,9% изотонического раствора натрия хлорида или 100 мл 5% раствора глюкозы. Препарат вводится внутривенно капельно в течение не менее 15 минут один раз в 3-4 недели.
Короче (т.е. 15 минут) продолжительность инфузии следует применять только для пациентов с нормальной функцией почек или с легкой почечной недостаточностью. Нет данных по применению короткой продолжительности инфузии пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл / мин. Врачам необходимо смотреть раздел «Особые группы пациентов. Пациенты с почечной недостаточностью », по рекомендациям по дозировке и введение для таких групп пациентов.
Лечение гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях
Терапию Бондронат ® следует начинать только после проведения адекватной гидратации 0,9% раствором натрия хлорида (9 мг / мл). Доза препарата зависит от степени тяжести гиперкальциемии и типа опухоли. В общем пациентам с остеолитического костными метастазами требуются меньшие дозы, чем пациентам с гуморальным типом гиперкальциемии. Для большинства пациентов с тяжелой гиперкальциемией (альбумин-корректируемый кальций * сыворотки крови ≥ 3 ммоль / л или ≥ 12 мг / дл) 4 мг является достаточным одноразовой дозой. Пациентам с умеренной гиперкальциемией (альбумин-корректируемый кальций сыворотки крови
* Концентрация альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови рассчитывается по формуле:
альбумин корректируемый кальций = кальций сыворотки крови (ммоль / л) -
в сыворотке крови (ммоль / л) - [0,02 × альбумин (г / л)] + 0,8
или
альбумин корректируемый кальций = кальций сыворотки крови (мг / дл) +
в сыворотке крови (мг / дл) + 0,8 × [4 - альбумин (г / дл)].
Для перевода значения альбумин корригированного кальция в сыворотке крови, выраженного в ммоль / л, в мг / дл необходимо умножить на 4.
В большинстве случаев повышенный уровень кальция в сыворотке крови снижается до нормального уровня кальция в течение 7 дней. Среднее время до рецидива (повторное увеличение концентрации альбумин-корректированного кальция сыворотки крови до уровня более 3 ммоль / л) составило 18-19 дней при дозах 2 и 4 мг. Среднее время до рецидива при введении 6 мг составлял 26 дней.
Ограниченное количество пациентов (50 пациентов) получили вторую инфузию в результате гиперкальциемии. При рецидиве гиперкальциемии или недостаточной эффективности возможно повторное введение препарата.
Препарат Бондронат ® следует разводить в 500 мл 0,9% изотонического раствора натрия хлорида или 500 мл 5% раствора глюкозы и вводить в виде инфузии в течение 2:00.
Особые группы пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью.
Коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с почечной недостаточностью
Для пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥50 и
С целью профилактики скелетных повреждений у пациентов с раком молочной железы и метастатическим поражением костей и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥30 и
1 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы
2 введения 1 раз в 3-4 недели
Продолжительность введения препарата в течение 15 минут не изучали у пациентов со злокачественными опухолями с клиренсом креатинина менее 50 мл / мин.
Пациенты пожилого возраста (> 65 лет).
Коррекция дозы для лиц пожилого возраста не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Особые указания по применению
Концентрат для приготовления раствора для инфузий применять однократно. Следует использовать только прозрачные растворы без частиц. Препарат Бондронат ® следует вводить только в виде инфузии. Препарат Бондронат ® не следует вводить в или околовенозных, поскольку это может привести к повреждению тканей.
С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, то за время и условия хранения приготовленного раствора отвечает потребитель, поскольку хранить приготовленный раствор можно не более 24 часов при температуре 2-8 в С и только тогда, когда разведение проводилось в контролируемых и валидизированных асептических условиях.
Дети.
Безопасность и эффективность препарата Бондронат ® не установлены в возрасте до 18 лет. Данных нет.
Данных о острая передозировка препаратом Бондронат ® концентрат для озчину для инфузий, нет. Из-за возможной токсическое действие на печень и почки в доклинических исследованиях при применении в высоких дозах, необходимо контролировать функцию этих органов. В случае развития гипокальциемии нужно провести лечение введением глюконата кальция.
Резюме профиля по безопасности
Наиболее серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось, является анафилактические реакции / шок, атипичные переломы бедра, остеонекрозе челюстных костей и воспаление глаза (см. «Описание отдельных побочных реакций» и «Особенности применения»).
Лечение гиперкальциемии, вызванной новообразованиями, чаще всего ассоциировалось с повышением температуры тела. Реже сообщалось о снижении уровня кальция в сыворотке крови ниже уровня нормы (гипокальциемия). В большинстве случаев специфическое лечение не требовалось, и симптомы исчезали через несколько часов / дней.
При применении с целью профилактики скелетных повреждений у пациентов с раком молочной железы и костными метастазами лечения чаще всего ассоциировалось с астенией, сопровождаясь повышением температуры тела и головной болью.
Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались в базовых клинических исследованиях ИИИ фазы (лечение гиперкальциемии, индуцированной новообразованием: 311 пациентов получали лечение препаратом Бондронат ® в дозе 2 или 4 мг, профилактика скелетных повреждений у пациентов с раком молочной железы и костными метастазами 152 пациента, получавших лечение препаратом Бондронат ® в дозе 6 мг), а также те, которые наблюдали во время постмаркетингового применения.
Побочные реакции следующие согласно терминологии Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA по классам систем органов и категориям частоты. По частоте побочные реакции разделяют на следующие группы: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥1 / 10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть рассчитана исходя из имеющихся данных). В каждой группе частот побочные реакции указанные в порядке убывания серьезности.
Инфекции и инвазии : часто - инфекции; иногда - цистит, вагинит, кандидоз ротовой полости.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы) : иногда - доброкачественные новообразования кожи.
Со стороны системы крови и лимфатической системы : редко - анемия, патологическое изменение крови.
Со стороны иммунной системы : очень редко - гиперчувствительность †, бронхоспазм †, ангионевротический отек †, анафилактические реакции / шок † **; частота неизвестна - обострение астмы.
Эндокринные расстройства : часто - нарушения со стороны паращитовидных желез.
Нарушение обмена веществ, метаболизма: часто - гипокальциемия **; иногда - гипофосфатемия.
Психические расстройства : нечасто - нарушение сна, тревожность, лабильность эмоциональной сферы.
Со стороны нервной системы : часто - головная боль, головокружение, дисгевзия (извращение вкуса) редко - цереброваскулярные расстройства, повреждения нервного корешка, амнезия, мигрень, невралгия, гипертензия, гиперестезия, околоротовая парестезии, паросмия.
Со стороны органов зрения : часто - катаракта; редко - воспаление глаза † **.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : редко - глухота.
Со стороны сердечно-сосудистой системы : часто - блокада ножки пучка Гиса; редко - ишемия миокарда, сердечно-сосудистые расстройства, сердцебиение.
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения : часто - фарингит; иногда - отек легких, стридор.
Со стороны желудочно-кишечного тракта : часто - диарея, рвота, диспепсия, желудочно-кишечный боль, расстройства со стороны зубов; иногда - гастроэнтерит, гастрит, язвы ротовой полости, дисфагия, хейлит.
Со стороны пищеварительной системы: иногда - холелитиаз.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто - нарушения со стороны кожи, экхимозы; редко - сыпь, алопеция очень редко - синдром Стивенса-Джонсона †, мультиформная эритема †, буллезный дерматит †.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани : часто - остеоартрит, миалгия, артралгия, нарушения со стороны суставов, боль в костях редко - атипичные пидвертлюжний и диафизарных переломов бедренной кости †; очень редко - остеонекроз челюстных костей † **.
Со стороны мочевыделительной системы: редко - задержка мочи, кисты почек.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко - боль в области таза.
Общие нарушения и состояние места введения : часто - повышение температуры тела, гриппоподобные симптомы **, периферический отек, астения, жажда редко - гипотермия.
Лабораторные показатели: часто - повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня креатинина, иногда - повышение уровня щелочной фосфатазы, снижение массы тела.
Повреждения (травмы, раны), отравления: иногда - повреждения, боль в месте инъекции.
** Подробную информацию см. ниже.
† Обнаруженные во время постмаркетингового применения.
Описание отдельных побочных реакций
гипокальциемия
Снижение экскреции кальция почками может сопровождаться снижением уровня фосфата в сыворотке крови, что не нуждается в терапевтических мероприятий. Уровень кальция в сыворотке крови может уменьшиться до гипокальциемии.
гриппоподобное заболевания
Гриппоподобный синдром включал такие симптомы, как лихорадка, озноб, боль в костях и / или мышцах. В большинстве случаев специфическое лечение не требовалось и симптомы исчезали через несколько часов / дней.
Остеонекроз челюстных костей наблюдался у пациентов, получавших бисфосфонаты. Большинство сообщений касалось пациентов с онкологическими новообразованиями, но случаи остеонекроза челюстных костей были также зарегистрированы среди пациентов, получавших лечение остеопороза. Остеонекроз челюстных костей, как правило, связан с удалением зубов и / или наличием местной инфекции (включая остеомиелит). Диагноз злокачественного заболевания, химиотерапия, лучевая терапия, применение кортикостероидов, ненадлежащая гигиена полости рта также считаются факторами риска (см. Раздел «Особенности применения»).
воспаление глаза
При применении ибандроновой кислоты сообщалось о воспалительные нарушения со стороны глаз, такие как увеит, эписклерит и склерит. В некоторых случаях эти воспалительные нарушения исчезали только после отмены бисфосфонатов.
У пациентов, получавших лечение внутривенной Ибандроновая кислотой, наблюдались случаи анафилактической реакции / шока, включая летальные исходы.
5 лет.
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 ° С.
Готовые (разбавленные) инфузионные растворы Бондроната ® стабильны в течение 24 ч при температуре 2-8 ° С (в холодильнике) при условии, что его разведения проводилось в асептических условиях.
Во избежание несовместимости Бондронат ® следует разводить только в 0,9% изотоническом растворе натрия хлорида или 5% раствора глюкозы.
Бондронат ® не следует смешивать с растворами, содержащими кальций.
По 6 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий во флаконе из бесцветного стекла объемом 6 мл с резиновой пробкой, ламинированной пленкой с фторкаучука, обжатом алюминиевым колпачком с отрывным пластиковым диском. По 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Рош Диагностикс ГмбХ, Германия
Сандхоферштрассе 116, 68305 Маннхайм, Германия
Людям с нарушением зрения 