действующее вещество: 1 капсула содержит натрия клодроната тетрагидрат в количестве, соответствующем 400 мг натрия клодроната безводного;
вспомогательные вещества : лактоза, тальк, кальция стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, желатин твердый, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172)
действующее вещество: 1 таблетка, покрытая оболочкой содержит натрия клодроната тетрагидрат в количестве, соответствующем 800 мг натрия клодроната безводного;
вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая силицинизована, натрия кроскармеллоза, стеариновая кислота, магния стеарат Опадрай ИИ белый (спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль 400, титана диоксид (Е 171), тальк)
действующее вещество: 1 мл концентрата содержит натрия клодроната тетрагидрат в количестве, соответствующем 60 мг натрия клодроната безводной;
вспомогательные вещества : натрия гидроксид, вода для инъекций.
Капсулы, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Код АТС М05В А02.
Гиперкальциемия, связанная с малигнизации.
Гиперкальциемия и остеолиз, связанные с малигнизации.
Уменьшение частоты костных метастазов при первичном раке молочной железы.
Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата. Одновременная терапия другими бисфосфонатами.
Тяжелые воспалительные процессы желудочно-кишечного тракта, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл / мин).
Клодронат выводится преимущественно почками. Несмотря на это, при лечении клодроната необходимо обеспечивать потребление достаточного количества жидкости.
Безопасность и эффективность применения клодроната детям не установлена.
Пожилые люди
Нет рекомендаций относительно специального дозирования для пожилых людей. В клинических испытаниях принимали участие пациенты старше 65 лет и не было описано никаких побочных эффектов, специфических для указанной группы пациентов.
Инфузия (только для кратковременного терапии)
Перед и во время лечения следует обеспечить адекватную гидратацию, проводить мониторинг функции почек и уровня кальция в сыворотке крови.
Период времени, необходимый для нормализации уровня кальция в сыворотке крови после инфузии клодроната, значительно отличается у разных пациентов. В случае необходимости инфузию можно повторять с целью контроля уровня кальция в сыворотке крови или продолжить лечение клодроната в виде пероральных форм препарата.
Клодронат вводится путем инфузии по 300 мг / сутки (5 мл ампула / сут) после разведения содержимого ампулы в 500 мл раствора натрия хлорида
(9 мг / мл) или 5% раствора глюкозы (50 мг / мл). Приготовленный таким образом раствор необходимо вводить путем инфузии, продолжительность инфузии должна составлять не менее 2:00. Инфузии проводить каждый день до нормализации уровня кальция в крови, что обычно достигается в течение 5 дней. Обычно терапия не должна длиться более 7 дней. Альтернативно дозу, соответствующую 1500 мг клодроната, можно вводить однократно после разведения содержимого 5 ампул в 500 мл одного из рекомендованных выше растворов, при этом продолжительность инфузии должна составлять 4:00.
Пациенты с почечной недостаточностью
Необходимо соблюдать особую осторожность при назначении инфузионной формы Бонефос ® пациентам с почечной недостаточностью. Рекомендуется при инфузии уменьшать дозу клодроната у таких пациентов согласно приведенной таблице:
Рекомендуется вводить 300 мг клодроната путем инфузии перед гемодиализом, а в дни, в которые не осуществляется диализ, снижать дозу на 50%. Схему лечения следует ограничивать до 5 дней. Следует заметить, что при перитонеальном диализе клодронат медленно удаляется из кровообращения.
пероральное применение
Капсулы препарата Бонефос ® следует глотать целиком. Таблетки Бонефос ® (800 мг) можно разделить на две половинки для облегчения глотания, однако их необходимо применить за один прием. Таблетки препарата Бонефос ® не следует измельчать или растворять перед применением.
Суточную дозу составляет 1600 мг, рекомендуется принимать в виде одной дозы. При применении высоких доз часть дозы, превышающей 1600 мг, рекомендуется принимать отдельно (как вторую дозу) по рекомендованной ниже схеме.
Одноразовую дозу и первую дозу из двух (при применении препарата дважды в сутки) желательно принимать утром натощак, запивая стаканом воды. Нельзя принимать пищу, пить (кроме чистой воды) и принимать любые другие пероральные препараты в течение 1:00 после применения препарата Бонефос ® .
Если суждено принимать препарат дважды в сутки, первую дозу следует принимать, как описано выше. Вторую дозу следует применять между приемами пищи, не ранее чем через 2:00 после и не менее чем за час перед едой, напитков (кроме чистой воды) или любых других пероральных лекарственных средств.
Никогда не следует применять клодронат с молоком, едой или препаратами, содержащими кальций или другие бивалентные катионы, так как они влияют на всасывание клодроната.
· Взрослые пациенты с нормальной функцией почек
Для лечения гиперкальциемии, которая возникла в результате малигнизации, клодронат рекомендуется вводить внутривенно. Однако, если применяется пероральная терапия используется высокая начальная доза составляет 2400 мг 3200 мг в сутки и, в зависимости от индивидуального ответа на терапию, ее можно снижать постепенно до 1600 мг в сутки для поддержания нормокальциемии.
Остеолиз, связанный с малигнизации
При пероральной терапии при повышенной резорбции костей без гиперкальциемии дозирования подбирается индивидуально. Начальная рекомендуемая доза составляет 1600 мг в сутки. В случае клинической необходимости дозу можно повысить, однако не рекомендуется превышать суточную дозу, которая составляет 3200 мг.
Предупреждение возникновения метастазов при первичном раке молочной железы
Рекомендуемая доза составляет 1600 мг в сутки.
Клодронат выводится почками. Несмотря на это, нужно применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью; суточная доза, превышающая 1600 мг, не имеет быть непрерывным (ежедневным).
Рекомендуется уменьшать дозы клодроната у таких пациентов согласно приведенной таблице:
Самым распространенным зарегистрированным побочным эффектом является диарея, обычно легкой степени и наблюдается чаще при применении высоких доз.
В рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании, в ходе которого изучалась профилактика костных метастазов при первичном операбельным рака молочной железы, безопасность препарата оценивалась в 1079 пациенток, и легкая диарея была единственным побочным эффектом, значительно чаще наблюдался в группе, получавшей клодронат (1600 мг / сутки в течение 2 лет) по сравнению с группой, получавшей плацебо. В рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 5592 испытуемых в возрасте 75 лет или старше, которые получали 800 мг клодроната в сутки в течение 3 лет для профилактики переломов костей вследствие остеопороза только диарея, тошнота и рвота наблюдались чаще по сравнению с группой плацебо. Перечисленные побочные реакции могут возникать как при применении инъекций, так и пероральных форм, однако их частота возникновения может отличаться.
В таблице указываются побочные реакции, которые могут наблюдаться в связи с пероральным и внутривенным применением препарата, хотя частота реакций может отличаться.
Также, во время приема препарата Бонефос ® регистрировались следующие побочные реакции:
повышение уровня лактатдегидрогеназы, боль в эпигастрии, головная боль, преходящие повышения температуры тела, генерализованная эритема, зуд, крапивница, эксфолиативный дерматит, пурпура, тромбоцитопения, угнетение функции костного мозга, раздражение в полости рта, язвенный фарингит, kоньюнктивит, увеит , эписклерит, склерит (сообщалось при применении других бисфосфонатов), изменения в месте введения, экстравазация.
Следующие побочные эффекты были зарегистрированы на основании постмаркетинговых данных.
В ходе постмаркетинговых наблюдений регистрировались увеиты, развитие которых был связан с приемом препарата Бонефос ® . Следующие реакции, а именно конъюнктивит, эписклерит, склерит, наблюдались при приеме других бисфосфонатов. Конъюнктивит при приеме препарата Бонефос ® было зарегистрировано лишь однажды при одновременном назначении пациенту другой бисфосфонатов. К этому времени эписклериты и склериты ни были зафиксированы у пациентов, принимающих Бонефос ® (побочные реакции характерны для класса бисфосфонатов).
Расстройства внешнего дыхания у пациентов с аспирин-чувствительной астмой. Реакции гиперчувствительности, манифестировали как респираторные расстройства.
Нарушение функции почек (повышение уровня креатинина в сыворотке крови и протеинурия), поражение почек тяжелой степени, особенно после быстрой инфузии высоких доз клодроната (см. Раздел «Способ применения и дозы», пункт «Пациенты с почечной недостаточностью»).
При одновременном применении НПВП, особенно часто диклофенака, сообщалось об отдельных случаях почечной недостаточности, иногда с летальным исходом.
Сообщалось о развитии остеонекроза челюсти в отдельных случаях, главным образом у пациентов, ранее получавших лечение аминобисфосфонатамы, такими как золедронат и памидронат (см. Также раздел «Особенности применения»). Интенсивные боли в области костей, суставов и / или мышечная боль было зарегистрировано у пациентов, принимавших Бонефос ® . Однако такие сообщения были нечастыми, также в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях не было выявлено достоверной разницы по выше указанным побочными действиями между группой плацебо и группой пациентов, которым был назначен Бонефос ® . Появление симптомов отличалась от нескольких дней до нескольких месяцев после начала лечения Бонефос ® .
В течение постмаркетингового наблюдения следующие реакции были зафиксированы при приеме других бисфосфонатов: атипичные субтрохантерни и диафизарные переломы бедренной кости. К этому времени такие побочные реакции не были зарегистрированы у пациентов, принимавших Бонефос ® (побочные реакции характерны для класса бисфосфонатов) (см. Также раздел «Особенности применения»). Для описания указанных реакций, их симптомов и похожих состояний были использованы соответствующие сроки с MeDRA.
Сообщалось о повышении уровня креатинина в сыворотке крови и нарушение функции почек после введения высоких доз клодроната.
Лечение передозировки должно быть симптоматическим. Необходимо обеспечить адекватную гидратацию и контроль за функцией почек и уровнем кальция в сыворотке крови.
Хотя у животных клодронат проникает через плацентарный барьер, неизвестно, проникает он в плод человека. Более того, неизвестно, клодронат может вызвать повреждение плода и влияет ли он на репродуктивную функцию человека. Несмотря на это, клодронат не следует применять в период беременности, кроме случаев, если ожидаемый положительный эффект для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, проникает клодронат в грудное молоко. Поскольку многие препараты экскретируются в грудное молоко, через потенциальный риск развития клинически значимых побочных реакций у грудных детей следует прекратить кормить грудью во время терапии клодроната.
Безопасность и эффективность применения клодроната детям не установлены.
При лечении клодроната необходимо обеспечить потребление достаточного количества жидкости. Это особенно важно при инфузии клодроната и при лечении пациентов с гиперкальциемией или почечной недостаточностью.
С осторожностью следует применять клодронат при лечении пациентов с почечной недостаточностью (см. Раздел «Способ применений и дозы»).
Введение доз, значительно превышающих рекомендованных, может привести к нарушению функции почек, особенно если инфузия проводится слишком быстро.
Сообщалось о развитии остеонекроза челюсти, обычно ассоциируется с удалением зубов и / или местным инфекционным процессом (включая остеомиелит) у пациентов с раком, схема лечения которых включает внутривенное и пероральное применение бисфосфонатов. Большинство из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды.
Применение натрия клодроната с другими препаратами, снижающими уровень кальция, такими как кортикостероиды, фосфаты, кальцитонин, митрамицин и петлевые диуретики, может усиливать их гипокальциемичний эффект в зависимости от типа опухоли и патофизиологической ситуации.
Необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности проведения профилактического лечения зубов у пациентов с сопутствующими факторами риска (например, рак, химиотерапия, радиотерапия, кортикостероиды, ненадлежащая гигиена полости рта) перед терапией бисфософонатамы. Необходимо избегать инвазивных стоматологических процедур при лечении бисфософонатамы.
Атипичный субтрохантерний и диафизарных переломов бедренной кости были зарегистрированы при терапии бисфосфонатами, в первую очередь у пациентов, длительно получавших лечение по поводу остеопороза. К этому времени такие переломы не были зарегистрированы у пациентов, получавших Бонефос ® . Эти поперечные переломы или небольшие по площади косые переломы могут случаться в любой области бедренной кости в промежутке между малым вертлюгом и надмыщелков линией.
Указанные переломы могут случаться после минимальной травмы или даже в случае ее отсутствия. Некоторые пациенты жаловались на боль в бедре или в паховой области, часто ассоциировалось с признаками стресс-переломов, за недели-месяца до обнаружения полного перелома бедренной кости. Переломы, как правило, имели билатеральных характер, следовательно бедренную кость с контралатеральной стороны следует обследовать у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами и в которых диагностирован перелом бедренной кости. Также сообщалось о длительном период, необходимый для роста данных переломов. Прекращение терапии бисфосфонатами следует рассмотреть у пациентов, у которых есть подозрение на наличие атипичного перелома бедренной кости. Данное решение следует принимать в индивидуальном порядке, оценивая соотношение риск-польза. Во время терапии бисфосфонатами пациентов следует предупредить о необходимости своевременного сообщения врачу о любых боль в паховой области или в области бедра. Все пациентов с вышеприведенные симптомы, следует тщательно осмотреть по поводу возможного неполного перелома бедренной кости.
Неизвестна.
Одновременное применение с другими бисфосфонатами противопоказано.
Сообщалось о связи между нарушением функции почек и применением клодроната при одновременном приеме НПВП, особенно часто диклофенака.
Вследствие повышения риска развития гипокальциемии необходима особая осторожность при одновременном применении клодроната с аминогликозидами.
При попутном использовании эстрамустина фосфата с клодроната повышается концентрация эстрамустина фосфата в сыворотке крови максимум на 80%.
Клодронат образует слабкорозчинни комплексы с Бивалентный катионами. Несмотря на это, клодронат не следует вводить с растворами, содержащими бивалентные катионы (например, раствор Рингера). Кроме этого, таблетки / капсулы клодроната не следует употреблять с пищей и лекарственными средствами, содержащими бивалентные катионы (например, антациды или препараты железа).
Фармакодинамика.
Клодронат химически относится к бисфосфонатов и является аналогом природного пирофосфата. Бисфосфонаты обладают выраженным сродством к минерализованных тканей, в частности костей. In vitro они подавляют осаждения фосфата кальция, блокируя его превращения в гидроксиапатит, задерживают агрегацию кристаллов апатита в большие кристаллы и замедляют растворение кристаллов такого типа.
Однако, самый важный механизм действия клодроната заключается в его ингибирующего действия на резорбцию костной ткани остеокластами. Клодронат подавляет резорбцию костей, индуцированной несколькими путями. У крыс, которые растут, ингибирование резорбции костной ткани при применении высоких доз клодроната вызывает расширение границ метафизов длинных костей.
У самок крыс после овариэктомии резорбция костной ткани подавлялась при применении очень низких доз (3 мг / кг), что вводили подкожно 1 раз в неделю. Фармакологические дозы клодроната предотвращают уменьшению прочности костей.
Фармакологическая эффективность клодроната была продемонстрирована на различных типах
доклинических экспериментальных моделей остеопороза, включая эстрогенной недостаточности. Доказано, что клодронат дозозависимо ингибирует резорбцию костной ткани, при этом не оказывает вредного воздействия на минерализацию или иные качественные аспекты костной ткани. Резорбция костей при экспериментальной почечной остеодистрофии также ингибируется клодроната.
Способность клодроната подавлять резорбцию костной ткани у людей была установлена гистологическими, кинетическими и биохимическими исследованиями. Однако точные механизмы ингибирования процесса резорбции костей не выяснены до конца. Клодронат подавляет активность остеокластов, снижая концентрацию кальция в сыворотке крови и выведение кальция и гидроксипролина с мочой.
Клодронат предотвращает потерю костной массы, обусловленной метастазами в тазовый и поясничный отделы позвоночника при раке молочной железы у женщин в пред- и постменопаузе. При применении монотерапии клодроната в дозах, ингибирующих процесс резорбции костей, не наблюдалось никакого влияния на нормальные процессы минерализации костей у людей. Снижение риска переломов костей наблюдалось у пациентов с раком молочной железы и множественной миеломой. Доказано, что при первичном раке молочной железы клодронат снижает появление метастазов. В клинических исследованиях, во время которых изучалась профилактика костных метастазов у пациентов с первичным операбельным раком молочной железы, терапия клодроната также ассоциировалась со снижением показателя летальности.
Фармакокинетика.
Подобно другим бисфосфонатов, уровень абсорбции клодроната из желудочно-кишечного тракта составляет всего около 2%. Абсорбция клодроната происходит быстро, максимальная концентрация в сыворотке крови после однократного приема внутрь достигается в течение 30 мин. Вследствие большой родства клодроната к кальцию и других двухвалентных катионов абсорбция незначительна при приеме клодроната с пищей или лекарственными средствами, содержащими двухвалентные катионы. В исследовании, в котором применение клодроната за 2:00 до завтрака использовалось как референтная терапия, биодоступность клодроната снижалась при применении препарата по
1:00 и 0,5 часа перед завтраком, однако статистически незначительно (относительная биодоступность на уровне 91% и 69% соответственно). Несмотря на большую разницу абсорбции клодроната в зависимости от конкретного пациента, сприйнятнисть к клодроната остается стабильной в течение длительной терапии.
Белки плазмы крови связывают клодронат незначительно, поэтому объем распределения составляет 20-50 л. Вывод клодроната из сыворотки крови характеризуется двумя четко определенными фазами: фаза распределения с периодом полувыведения почти 2:00 и фаза вывода, которая очень медленная, так как клодронат прочно связывается с костной тканью. Клодронат выводится почками. Примерно 80% абсорбированного клодроната выводится с мочой в течение нескольких дней. Часть клодроната, что связалась с костной тканью (примерно 20% абсорбированного количества) выводится медленнее, и почечный клиренс достигает почти 75% клиренса из плазмы крови.
Поскольку клодронат влияет на костную ткань, взаимосвязь между терапевтическим действием и побочными эффектами клодроната и концентрацией клодроната в плазме крови четко не установлен. Клиренс клодроната почками снижается при почечной недостаточности, однако другие факторы, связанные с возрастом пациента, метаболизмом препарата и другие патологические состояния не влияют на его фармакокинетический профиль.
Бледно-желтого цвета, твердые желатиновые капсулы с надписью «BONEFOS».
Белого цвета, овальные с насечкой таблетки размером 9 мм × 20 мм, покрытые оболочкой, с одной стороны которых есть пометка L-134.
Прозрачный, бесцветный раствор не содержащий видимых частиц.
Совместимость концентрата для приготовления раствора для инфузий при смешивании с другими препаратами или растворами для инъекций не изучали. Несмотря на это, концентрат следует развести и вводить как рекомендовано выше.
Срок годности капсул - 5 лет, таблеток - 3 года, концентрата для приготовления раствора для инфузий - 3 года.
Хранить в недоступном для детей месте капсулы - при температуре не выше 25 ° С, таблетки - при температуре не выше 30 ° С, концентрат для инфузий - не выше 30 ° С, его нельзя замораживать.
Приготовленный раствор после разведения следует хранить не более суток при температуре 2-8 ° С.
По 100 капсул помещают в пластиковый флакон. По одному пластиковому флакона вместе с инструкцией помещают в картонную коробку.
По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в блистере. По 6 блистеров с инструкцией в картонной пачке.
По 5 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий в ампулах. По 5 ампул помещают в контейнер из пенопласта. Контейнер вместе с инструкцией помещают в картонную коробку.
По рецепту.
Байер Оу, Финляндия / Bayer Oy, Finland.
Для концентрата Эвер Фарма Йена ГмбХ, Германия / Ever Pharma Jena GmbH, Germany.
Pansiontie 47, 20210 Turku, Finland / Пансионти, 47, 20210 Турку, Финляндия.
Для концентрата Отто-Шотт-Штрассе, 15, 07745 Йена, Тюрингия, Германия / Otto-Schott-Str. 15 07745 Jena, Thuringia, Germany.
Людям с нарушением зрения 