действующее вещество: 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит натрия клодроната тетрагидрат в количестве, соответствующем 800 мг натрия клодроната безводного;
вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая силицинизована, натрия кроскармеллоза, стеариновая кислота, магния стеарат Опадрай II белый (спирт поливиниловый, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), тальк)
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства : белого цвета, овальные с насечкой таблетки, покрытые пленочной оболочкой, размером 9 мм × 20 мм, покрытые оболочкой, с одной стороны которых есть пометка L-134.
Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Код АТХ М05В А02.
Фармакологические.
Клодронат химически относится к бисфосфонатов и является аналогом природного пирофосфата. Бисфосфонаты обладают выраженным сродством к минерализованных тканей, в частности костей. In vitroони подавляют осаждения фосфата кальция, блокируя его превращения в гидроксиапатит, задерживают агрегацию кристаллов апатита в большие кристаллы и замедляют растворения кристаллов такого типа.
Однако, самый важный механизм действия клодроната заключается в его ингибирующего действия на резорбцию костной ткани остеокластами. Клодронат подавляет резорбцию костей, индуцированной несколькими путями. У крыс, которые растут, угнетение резорбции костной ткани при применении высоких доз клодроната вызывает расширение границ метафизов длинных костей.
У самок крыс после овариэктомии резорбция костной ткани подавлялась при применении очень низких доз (3 мг / кг), что вводили подкожно 1 раз в неделю. Фармакологические дозы клодроната предотвращают уменьшению прочности костей.
Фармакологическая эффективность клодроната была продемонстрирована на различных типах доклинических экспериментальных моделей остеопороза, включая эстрогенной недостаточности. Доказано, что клодронат дозозависимо угнетает резорбцию костной ткани, при этом не оказывает вредного воздействия на минерализацию или иные качественные аспекты костной ткани. Резорбция костей при экспериментальной почечной остеодистрофии также подавляется клодроната.
Способность клодроната подавлять резорбцию костной ткани у людей была установлена гистологическими, кинетическими и биохимическими исследованиями. Однако точные механизмы подавления процесса резорбции костей не выяснены окончательно. Клодронат подавляет активность остеокластов, снижая концентрацию кальция в сыворотке крови и выведение кальция и гидроксипролина с мочой.
Клодронат предотвращает потерю костной массы, обусловленной метастазами в тазовый и поясничный отделы позвоночника при раке молочной железы у женщин в пред- и постменопаузе. При применении монотерапии клодроната в дозах, ингибируют процесс резорбции костей, не наблюдалось никакого влияния на нормальные процессы минерализации костей у людей. Снижение риска переломов костей наблюдалось у пациентов с раком молочной железы и множественной миеломой. Доказано, что при первичном раке молочной железы клодронат снижает появление костных метастазов. В ходе клинических исследований, в ходе которых изучалась профилактика костных метастазов у пациентов с первичным операбельным раком молочной железы, терапия клодроната также ассоциировалась со снижением летальности.
Фармакокинетика.
Подобно другим бисфосфонатов, уровень абсорбции клодроната из желудочно-кишечного тракта составляет всего около 2%. Абсорбция клодроната происходит быстро, максимальная концентрация в сыворотке крови после однократного приема внутрь достигается в течение 30 мин. Вследствие большой родства клодроната к кальцию и других двухвалентных катионов абсорбция незначительна при приеме клодроната с пищей или лекарственными средствами, содержащими двухвалентные катионы. В исследовании, в котором применение клодроната за 2:00 до завтрака использовалось как референтная терапия, биодоступность клодроната снижалась при применении препарата по 1:00 и 0,5 часа перед завтраком, однако статистически незначительно (относительная биодоступность на уровне 91% и 69% соответственно). Несмотря на большую разницу абсорбции клодроната в зависимости от конкретного пациента, восприимчивость к клодроната остается стабильной в течение длительной терапии.
Белки плазмы крови связывают клодронат незначительно, поэтому объем распределения составляет 20-50 л. Вывод клодроната из сыворотки крови характеризуется двумя четко определенными фазами: фаза распределения с периодом полувыведения почти 2:00 и фаза вывода, которая очень медленная, так как клодронат прочно связывается с костной тканью. Клодронат выводится почками. Примерно 80% абсорбированного клодроната выводится с мочой в течение нескольких дней. Часть клодроната, что связалась с костной тканью (примерно 20% абсорбированного количества) выводится медленнее, и почечный клиренс достигает почти 75% клиренса из плазмы крови.
Поскольку клодронат влияет на костную ткань, взаимосвязь между терапевтическим действием и побочными эффектами клодроната и концентрацией клодроната в плазме крови четко не установлен. Почечный клиренс клодроната снижается при почечной недостаточности, однако другие факторы, связанные с возрастом пациента, метаболизмом препарата и другие патологические состояния не влияют на его фармакокинетический профиль.
Данные доклинических исследований.
Репродуктивная токсичность. В ходе исследований на животных клодронат не проявлял фетотоксического влияние, но снижал фертильность у самцов при применении высоких доз.
После одного месяца подкожного применения клодроната новорожденным крысам наблюдались изменения костей, подобные остеопетрозом, что связано с фармакологическим действием клодроната.
Воздействиям, канцерогенность. Нет данных о воздействиям клодроната. В ходе исследований на крысах и мышах карциногенного влияния не обнаружено.
Остеолиз, вызванный костными метастазами солидной опухоли (например, рак молочной железы, рак простаты, рак щитовидной железы) или гематологической неоплазией (например, плазмоцитомой).
Гиперкальциемия, вызванная экстенсивными костными метастазами или деструкцией костей, вследствие злокачественной опухоли без метастазов.
Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата.
Одновременная терапия другими бисфосфонатами.
Одновременное применение с другими бисфосфонатами противопоказано.
Сообщалось о связи между нарушением функции почек и применением клодроната при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных средств, особенно часто диклофенака.
Применение натрия клодроната с другими препаратами, снижающими уровень кальция, такими как кортикостероиды, фосфаты, кальцитонин, митрамицин и петлевые диуретики, может усиливать их гипокальциемичний эффект в зависимости от типа опухоли и патофизиологической ситуации.
Из-за повышения риска развития гипокальциемии необходима особая осторожность при одновременном применении клодроната с аминогликозидами.
При одновременном применении эстрамустина фосфата с клодроната повышается концентрация эстрамустина фосфата в сыворотке крови максимум на 80%.
Клодронат образует слабкорозчинни комплексы с Бивалентный катионами. Несмотря на это, таблетки клодроната не следует употреблять с пищей и лекарственными средствами, содержащими бивалентные катионы (например, антациды или препараты железа).
гидратация
При лечении клодроната необходимо обеспечить потребление достаточного количества жидкости. Это особенно важно при внутривенной инфузии клодроната и при лечении пациентов с гиперкальциемией или почечной недостаточностью.
функция почек
С осторожностью следует применять Бонефос®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 800 мг при лечении пациентов с почечной недостаточностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Функцию почек следует контролировать во время терапии препаратом Бонефос®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 800 мг и контролировать уровень креатинина, кальция и фосфатов в сыворотке крови до начала и во время терапии.
остеонекроз челюсти
Сообщалось о развитии остеонекроза челюсти, обычно ассоциируется с удалением зубов и / или местным инфекционным процессом (включая остеомиелит) у больных раком, схема лечения которых включает внутривенное и пероральное применение бисфосфонатов. Большинство из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды.
Необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности проведения профилактического лечения зубов у пациентов с сопутствующими факторами риска (например, рак, химиотерапия, радиотерапия, кортикостероиды, ненадлежащая гигиена ротовой полости) перед терапией бисфосфонатами. Необходимо избегать инвазивных стоматологических процедур при лечении бисфософонатамы. При развитии остеонекроза челюсти у пациентов во время терапии бисфосфонатами состояние может обостряться из-за стоматологические процедуры. Отсутствуют данные относительно того, прекращения терапии бисфосфонатами снижает риск остеонекроза челюсти.
Остеонекроз наружного слухового прохода
Были сообщения о остеонекрозе наружного слухового прохода при применении бисфосфонатов, преимущественно в связи с длительным применением. Факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают применение стероидов и химиотерапевтических средств и / или локальные факторы риска, например инфекции или травма. Следует принять во внимание возможность развития остеонекроза наружного слухового прохода у пациентов, применяющих бисфосфонаты и в которых присутствуют симптомы заболевания уха, включая хронические инфекции уха.
Атипичные переломы бедренной кости
Атипичный субтрохантерний и диафизарный переломы бедренной кости были зарегистрированы при терапии бисфосфонатами, в первую очередь у пациентов, длительно получавших лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные переломы или небольшие по площади косые переломы могут случаться в любой области бедренной кости в промежутке между малым вертлюгом и надмыщелковый линией.
Указанные переломы могут случаться после минимальной травмы или даже в случае ее отсутствия. Некоторые пациенты жаловались на боль в бедре или в паховой области, часто ассоциировалось с признаками стресс-переломов, за недели-месяца до обнаружения полного перелома бедренной кости. Переломы, как правило, имели билатеральных характер, следовательно бедренную кость с контралатеральной стороны следует обследовать у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами и в которых диагностирован перелом бедренной кости. Также сообщалось о длительном период, необходимый для роста данных переломов. Прекращение терапии бисфосфонатами следует рассмотреть у пациентов, у которых есть подозрение на наличие атипичного перелома бедренной кости. Данное решение следует принимать в индивидуальном порядке, оценивая соотношение риск-польза. Во время терапии бисфосфонатами пациентов следует предупредить о необходимости своевременного сообщения врачу о любых боль в паховой области или в области бедра. Всех пациентов с вышеприведенные симптомы, следует тщательно осмотреть по поводу возможного неполного перелома бедренной кости.
проверки
В ходе клинических исследований наблюдалось асимптоматическое обратимое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови без изменений других показателей функции печени (см. Раздел «Побочные реакции»). Во время терапии препаратом Бонефос®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 800 мг необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы сыворотки крови), гематограму и уровень фосфатов в сыворотке крови.
Уровни кальция в сыворотке крови следует проверять с интервалом не менее 4 недели.
дети
Не следует применять Бонефос®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 800 мг педиатрическим пациентам, поскольку отсутствует опыт применения для этой категории пациентов.
План лечения пациента должен основываться на индивидуальной оценке соотношения риск / польза и на клинической оценке врача.
Информация об вспомогательных веществ
Одна таблетка, покрытая оболочкой, содержит 5,54 ммоль (127,3 мг) натрия. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам, которые придерживаются диеты с низким содержанием натрия (низконатриевой / бессолевая диета).
Применение в период беременности или кормления грудью.
фертильность
В ходе исследований на животных клодронат не влиял на плод, но применение высоких доз приводило к снижению фертильности у самцов. Отсутствуют клинические данные о влиянии клодроната на фертильность у людей.
беременность
Хотя у животных клодронат проникает через плацентарный барьер, неизвестно, проникает он в плод человека. Более того, неизвестно, клодронат может вызвать повреждение плода и влияет ли он на репродуктивную функцию человека. Данные по применению беременным женщинам ограничены. Затосування препарата Бонефос®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 800 мг не рекомендуется во время беременности или женщинам детородного возраста, не применяют эффективный метод контрацепции.
лактация
Неизвестно, проникает клодронат в грудное молоко. Риск для новорожденных не может быть исключено. Кормление грудью следует прекратить во время терапии препаратом Бонефос®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 800 мг.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Сведений о влиянии препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами нет.
дозировка
Суточную дозу составляет 1600 мг, рекомендуется принимать за один прием. При применении высоких доз часть дозы, превышающей 1600 мг, рекомендуется принимать отдельно (как вторую дозу) по рекомендованной ниже схеме.
Одноразовую дозу и первую дозу из двух (при применении препарата дважды в сутки) желательно принимать утром натощак, запивая стаканом воды. Нельзя принимать пищу, пить (кроме чистой воды) и принимать любые другие пероральные препараты в течение 1:00 после применения препарата Бонефос®.
Если суждено принимать препарат дважды в сутки, первую дозу следует принимать, как описано выше. Вторую дозу следует применять между приемами пищи, не ранее чем через 2:00 после и не менее чем за час перед едой, напитков (кроме чистой воды) или любых других пероральных лекарственных средств.
Ни в коем случае не следует применять клодронат с молоком, пищей или препаратами, содержащими кальций или другие бивалентные катионы, так как они влияют на всасывание клодроната.
Продолжительность лечения, как правило, составляет 6 месяцев и может быть продлена в зависимости от развития клинической картины.
Также может потребоваться возобновить лечение после перерыва.
Взрослые пациенты с нормальной функцией почек
Гиперкальциемия, связанная с малигнизации
Для лечения гиперкальциемии, которая возникла в результате малигнизации, клодронат рекомендуется вводить внутривенно. Однако, если применяется пероральная терапия используется высокая начальная доза составляет 3 таблетки, покрытые пленочной оболочкой (2400 мг натрия клодроната), или 4 таблетки, покрытые пленочной оболочкой (3200 мг натрия клодроната), в сутки и, в зависимости от индивидуального ответа на терапию, ее можно снижать постепенно до 2 таблеток, покрытых оболочкой (1600 мг натрия клодроната), в сутки для поддержания уровня кальция в сыворотке крови в пределах нормы как можно дольше.
Остеолиз, связанный с малигнизации
При пероральной терапии при повышенной резорбции костей без гиперкальциемии дозирования подбирается индивидуально. Начальная рекомендуемая доза составляет 2 таблетки, покрытые пленочной оболочкой (1600 мг натрия клодроната), в сутки за один прием. В случае клинической необходимости дозу можно повысить, однако не рекомендуется превышать суточную дозу, которая составляет 4 таблетки, покрытые пленочной оболочкой (3200 мг натрия клодроната).
В случае развития гипокальциемии дозу Бонефос®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 800 мг следует снизить в соответствии с индивидуальными потребностями.
Пациенты с почечной недостаточностью
Клодронат выводится почками. Несмотря на это, препарат Бонефос®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 800 мг следует применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью (см. Раздел «Особенности применения»). Суточная доза, превышающая 1600 мг, не имеет быть непрерывным (ежедневным).
Рекомендуется уменьшать дозы клодроната следующим образом:
* Отсутствуют фармакокинетические данные по применению клодроната внутрь пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина ниже 10 мл / мин. В таком случае следует избегать лечения Бонефос®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 800 мг за исключением краткосрочного лечения при функциональной почечной недостаточности, вызванной повышенным уровнем кальция в сыворотке крови.
Пациенты пожилого возраста
Нет рекомендаций относительно специального дозирования для пожилых людей. В клинических испытаниях участвовали пациенты старше 65 лет, и не было описано никаких побочных эффектов, специфичных для указанной группы пациентов.
способ применения
Клодронат выводится преимущественно почками. Несмотря на это, при лечении клодроната необходимо обеспечивать потребление достаточного количества жидкости , а также контролировать функцию почек и уровень кальция в сыворотке крови до начала и во время терапии.
Бонефос®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 800 мг можно разделить на две половинки для облегчения глотания, однако их необходимо применить за один прием. Однако таблетки не следует измельчать или растворять перед применением.
Дети.
Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения педиатрическим пациентам.
Сообщалось о повышении уровня креатинина в сыворотке крови и нарушение функции почек после применения высоких доз клодроната. Сообщалось об одном случае острой почечной недостаточности и поражения печени после случайного применения 20000 мг (50 × 400 мг) клодроната.
Тошнота и рвота ожидаются при передозировке препаратом. При использовании большого количества субстанции может развиться гипокальциемия вследствие формирования комплексов с кальцием.
Лечение передозировки должно быть симптоматическим. Необходимо обеспечить адекватную гидратацию и контроль за функцией почек и уровнем кальция в сыворотке крови. Гипокальциемии можно лечить приемом пищи с содержанием кальция (молоко) или, в тяжелых случаях, введением кальция.
Самой распространенной зарегистрированной побочной реакцией является диарея, обычно легкой степени, которая наблюдается чаще при применении высоких доз.
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования, в ходе которого изучалась профилактика костных метастазов при первичном операбельным рака молочной железы, безопасность препарата оценивалась в 1079 пациенток, и легкая диарея была единственной побочной реакцией, значительно чаще наблюдалась в группе, получавшей клодронат (1600 мг / сут в течение 2 лет) по сравнению с группой, получавшей плацебо. В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 5592 испытуемых в возрасте от 75 лет, которые получали 800 мг клодроната в сутки в течение 3 лет для профилактики переломов костей вследствие остеопороза, только диарея, тошнота и рвота наблюдались чаще по сравнению с группой плацебо.
Перечисленные побочные реакции могут возникать как при применении инъекций, так и пероральных форм, однако их частота возникновения может отличаться.
По частоте побочные реакции подразделяются на: часто (1/100 <1/10), отдельные (1/10000 <1/1000).
Для описания указанных реакций, их симптомов и похожих состояний были использованы соответствующие сроки с MeDRA.
Терминология побочных реакций в разделе «Побочные реакции» основывается на версии MedDRA 8.1.
постмаркетинговые наблюдения
В ходе постмаркетинговых наблюдений регистрировались увеиты, развитие которых был связан с приемом препарата Бонефос®. Следующие реакции, а именно конъюнктивит, эписклерит, склерит, наблюдались при приеме других бисфосфонатов. Конъюнктивит при приеме препарата Бонефос® было зарегистрировано лишь однажды при одновременном применении пациентом другого БИСФОСФОНАТОВ. К этому времени эписклериты и склериты ни были зафиксированы у пациентов, принимавших препарат Бонефос® (побочные реакции характерны для класса бисфосфонатов).
Расстройства внешнего дыхания у пациентов с аспирин-чувствительной астмой. Реакции гиперчувствительности, манифестировали как респираторные расстройства.
Нарушение функции почек (повышение уровня креатинина в сыворотке крови и протеинурия), поражение почек тяжелой степени (см. Раздел «Способ применения и дозы», пункт «Пациенты с почечной недостаточностью»).
При одновременном применении НПВП, особенно диклофенака, сообщалось об отдельных случаях почечной недостаточности, иногда с летальным исходом.
Сообщалось о развитии остеонекроза челюсти в отдельных случаях, главным образом у пациентов, ранее получавших лечение аминобисфосфонатамы, такими как золедронат и памидронат (см. Также раздел «Особенности применения»). Интенсивные боли в костях, суставах и / или мышечная боль было зарегистрировано у пациентов, получавших препарат Бонефос®. Однако такие сообщения были нечастыми, также в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях не было выявлено достоверной разницы в вышеуказанных побочных реакциях между группой плацебо и группой пациентов, которым был назначен препарат Бонефос®. Появление симптомов отличалась от нескольких дней до нескольких месяцев после начала лечения Бонефос®.
В течение постмаркетингового наблюдения следующие реакции были зафиксированы при приеме других бисфосфонатов.
Редко: атипичные субтрохантерни и диафизарные переломы бедренной кости (эти реакции характерны для класса бисфосфонатов).
Очень редко: остеонекрозе наружного слухового прохода (эти реакции характерны для класса бисфосфонатов).
Сообщение о подозреваемых побочные реакции
Сообщение о подозреваемых побочные реакции в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль соотношения польза / риск зстосування лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемые побочные реакции
3 года.
Хранить при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.
По 10 таблеток в блистере. По 6 блистеров с инструкцией в картонной пачке.
По рецепту.
Байер Оу, Финляндия / Bayer Oy, Finland.
Пансионти 47, Турку, 20210, Финляндия / Pansiontie 47, Turku, 20210, Finland.
Людям с нарушением зрения 