действующее вещество: bortezomib
1 флакон содержит бортезомиба 3,5 мг
вспомогательные вещества: маннит (Е421) азот.
Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства : лиофилизат или порошок от белого до почти белого цвета.
Антинеопластичес средства. Код АТХ L01X X32.
Фармакологические.
Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющее химотрипсиноподибну действие протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S является большим протеиновым комплексом, который участвует в расщеплении основных белков. Этот путь играет основную роль в регуляции обращения специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз внутри клетки. Подавление протеасомы 26S приводит к торможению протеолиза и вызывает каскад реакций, в конечном итоге приводит к гибели раковых клеток.
Бортезомиб является высокоселективным к протеасомы. При концентрации 10 мкм бортезомиб не угнетает ни один из большого количества проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнишим к протеасомы, чем для следующих преимущественных энзимов. Кинетика подавления протеасомы была рассчитана in vitro ; бортезомиб дисоциював протеасому с t½ 20 минут и таким образом показал, что подавление протеасомы бортезомиба является обратимым. Бортезомиб, вызывая угнетение протеасомы, влияет на раковые клетки многими путями, включая изменение регуляторного белка, который контролирует развитие цикла клетки и активацию фактора ядра NF-kB. Подавление протеасомы приводит к остановке цикла клетки и апоптоза. NF-kB - это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клетки, ангиогенез, взаимодействие клитина˗клитина и метастазирования. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микросредой костного мозга.
Бортезомиб является цитотоксическим для многих типов раковых клеток, а раковые клетки более склонны к апоптозу, вызванного бортезомиба, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественной миеломой.
Данные исследований влияния бортезомиба in vitro, ex vivo и моделей на животных указывают на то, что он повышает дифференциацию и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдали у пациентов с множественной миеломой, которые одновременно болели остеолитического болезнь на поздней стадии и применяли бортезомиб.
Фармакокинетика.
Абсорбция. После болюсного введения доз 1,0 мг / м 2 и 1,3 мг / м 2 пациентам с множественной миеломой и значением клиренса креатинина 50 мл / мин средний максимум концентрации первой дозы бортезомиба в плазме крови составлял 57 и 112 нг / мл соответственно . После введения последующих доз средний максимум концентрации бортезомиба в плазме крови наблюдался в пределах от 67 до 106 нг / мл при применении дозы 1,0 мг / м 2 и от 89 до 120 нг / мл при применении дозы 1,3 мг / м 2 .
Распределение. Средний объем распределения (V d ) бортезомиба находится в пределах от 1659 до 3294 литров при одно- или многократном введении 1,0 мг / м 2 или 1,3 мг / м 2 пациентам с множественной миеломой. Это говорит о том, что бортезомиб распределяется главным образом в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 0,01-1,0 мкг / мкл связывания препарата с белками крови составляет 83%. Фракция бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.
Метаболизм. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба осуществлялся в основном ферментами цитохрома Р450, 3A4, 2C19 и 1А2. Главным путем метаболизма является деборування до двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилируется. Деборовани метаболиты инактивируются как ингибиторы протеасомы 26S.
Вывод . Период полувыведения (Т 1/2 ) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после применения первой дозы по сравнению со следующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л / ч после первой дозы 1,0 мг / м 2 и 1,3 мг / м 2соответственно и находился в пределах от 15 до 32 л / ч и от 18 до 32 л / ч - после последующих доз 1,0 мг / м 2 и 1,3 мг / м 2 соответственно.
Особые группы больных.
Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивался в I фазе в течение первого цикла лечения, включая 60 пациентов преимущественно с солидными опухолями и различными степенями нарушения функции печени, дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг / м 2 .
По сравнению с пациентами без нарушения функции печени умеренная степень нарушения функции печени не менял AUC бортезомиба. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60% у пациентов со средним и тяжелым нарушением печени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг во время лечения.
Почечная недостаточность. Фармакокинетические исследования проводили среди пациентов с разной степенью почечной недостаточности, которые были распределены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: нормальный (CrCL ≥ 60 мл / мин / 1,73 м 2 , n = 12), средний (CrCL = 40 -59 мл / мин / 1,73 м 2 , n = 10), умеренный (CrCL = 20-39 мл / мин / 1,73 м 2 , n = 9) и тяжелый (CrCL
Лечение множественной миеломы у пациентов, ранее не получавших лечения и которым нельзя проводить высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном (терапия первой линии).
Лечение прогрессирующей множественной миеломы у пациентов, получивших хотя бы одну линию терапии и перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток или которые не являются кандидатами для проведения трансплантации - в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальной доксорубицином или дексаметазоном (терапия второй линии).
Лечение множественной миеломы у пациентов, ранее не получавших лечения и являются кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток - в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом (индукционная терапия).
Лечение мантийноклитиннои лимфомы у пациентов, ранее не получавших лечения и которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток - в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном.
Повышенная чувствительность к бортезомиба, бора или любой из вспомогательных веществ препарата.
Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.
В случае применения бортезомиба в сочетании с другими лекарственными средствами см. также инструкции по применению этих лекарственных средств по дополнительным противопоказаний.
Общие предостережения. Бортезомиб - это цитотоксический препарат. Поэтому следует быть осторожным при его приготовлении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей.
Следует строго соблюдать соответствующие правила асептики при обращении с препаратом Бортезомиб, поскольку он не содержит консервантов.
Сообщалось о летальных случаях из-за ложного интратекальное введение бортезомиба. Бортезомиб следует применять внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ Бортезомиб Интратекально!
Приготовление раствора. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.
Для введения содержимое флакона растворить в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Растворения лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветный, рН раствора 4-7. Перед применением приготовленный раствор нужно проверить визуально на отсутствие частиц и окраски. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.
Для подкожного введения содержимое каждого флакона растворить в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветный, рН раствора 4-7. Перед применением приготовленный раствор нужно проверить визуально на отсутствие частиц и окраски. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.
Утилизация. Препарат предназначен только для однократного применения. Неиспользованный препарат утилизируют в соответствии с местными требованиями.
Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450: 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4. Поскольку CYP2D6 мало влияет на метаболизм бортезомиба, в медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.
Исследование влияния кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).
В исследованиях влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не выявлено значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба.
В исследованиях влияния рифампицина, мощного индуктора CYРЗА4, было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45%. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYРЗА4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.
В этом же исследовании взаимодействия оценка влияния дексаметазона, слабого индуктора CYP3A4, не показала существенного влияния на фармакокинетику бортезомиба.
Исследование взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба, не является клинически важным.
У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические средства, зарегистрированные случаи гипо- и гипергликемии. Пациенты, принимающие пероральные противодиабетические препараты, при лечении бортезомиба должны контролировать уровень глюкозы крови и корректировать дозу противодиабетических средств.
Если бортезомиб применяют в сочетании с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует обратиться к инструкциям по применению этих лекарственных средств. Если применяют талидомид, особое внимание следует обратить на диагностику беременности и средства контрацепции.
Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях из-за ложного интратекальное введение бортезомиба. Бортезомиб следует применять только внутривенно или подкожно. НЕ ПРИМЕНЯТЬ бортезомиба Интратекально!
Желудочно-кишечные осложнения. Лечение бортезомиба очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвота. Сообщалось о случаях непроходимости кишечника (частота определена как нечасто), поэтому пациенты с запором должны находиться под контролем.
Гематологические осложнения. Очень часто при терапии бортезомиба наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). Во время исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивной множественной миеломой и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP) пациентам с ранее не леченных мантийноклитинною лимфомой одной из самых частых реакций гематологической токсичности была оборотная тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, была наименьшей на 11-й день каждого цикла лечения бортезомиба и возвращалась к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем самая низкая измеренная количество тромбоцитов составляла около 40% такой в начале лечения в исследованиях применения бортезомиба в качестве монотерапии у пациентов с множественной миеломой и 50% - в исследованиях применения бортезомиба пациентам с мантийноклитинною лимфомой. У пациентов с прогрессивной миеломой тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов перед лечением: при начальном уровне тромбоцитов 75000 / мкл только в 14% из 309 пациентов количество тромбоцитов составляла ≤ 25000 / мкл.
У пациентов с мантийноклитинною лимфомой тромбоцитопения ≥ 3-й степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон) . Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений не менее 3-й степени тяжести была сходной в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5% пациентов нуждались переливания тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.
Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровоизлияний, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой бортезомиба. Следует приостановить терапию бортезомиба, если количество тромбоцитов снижается до
В течение терапии бортезомиба необходимо часто проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.
У пациентов с мантийноклитинною лимфомой наблюдались случаи оборотной нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, была наименьшей на 11-й день каждого цикла лечения бортезомиба и возвращалась к исходному уровню до начала нового цикла. Во время исследования применения бортезомиба пациентам с мантийноклитинною лимфомой колониестимулирующий фактор получали 78% пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61% пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, следует контролировать их о симптомах инфекции и принимать соответствующие лечебные мероприятия. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения колониестимулирующий фактор гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения был отложен несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующий фактор гранулоцитов.
Реактивация Herpes zoster . Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, которые лечатся бортезомиба. В ходе ИИИ фазы исследований с участием пациентов с нелеченной множественной миеломой общая частота реактивации вируса Herpes zoster(опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднизон (14%) по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднизон (4%).
Среди пациентов с мантийноклитинною лимфомой частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7% в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2% в группе лечения по схеме R-CHOP.
Реактивация и инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ).
Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с Бортезомиб следует провести анализ ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать по клинических признаков и лабораторных показателей в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и бортезомиба. Следует рассмотреть возможность антивирусной профилактики.
Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вируса Джона Каннингема, которая вызывала ПМЛ с летальным исходом у пациентов, лечившихся бортезомиба. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, получали иммуносупрессивную терапию в анамнезе или одновременно с бортезомиба. Большинство случаев ПМЛ диагностику в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомиба. Следует регулярно обследовать пациентов относительно появления новых или ухудшение уже имеющихся неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностики заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Если возникает подозрение на ПМЛ, следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимых диагностических мероприятий. При подтверждении диагноза ПМЛ лечения Бортезомиб следует отменить.
Периферическая нейропатия. Лечение бортезомиба очень часто ассоциируется с периферической нейропатии, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой двигательной нейропатии с сенсорной периферической нейропатии или без таковой. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума в 5-м цикле лечения бортезомиба.
Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов о симптомах нейропатии, таких как чувство жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезии, дискомфорт, невропатическая боль или слабость.
В ходе ИИИ фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24% в группе подкожного применения и 41% в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6% пациентов в группе подкожного применения и 16% пациентов в группе внутривенного применения.
При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологический осмотр; может быть необходима коррекция дозы, режима приема или изменение пути введения на подкожный. Нейропатии лечили поддерживающими мерами.
Необходим регулярный надзор за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологический осмотр пациентов, которым применяют бортезомиб в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатии (такими как талидомид) следует рассмотреть необходимость снижения дозы или отмены препарата.
Кроме периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влияния на эти побочные реакции ограничено.
Судороги. У пациентов с судорогами или эпилепсией в анамнезе наблюдались редкие случаи развития судорог. При лечении пациентов с любые факторы риска развития судорог, необходима особая осторожность.
Гипотензия. Терапия бортезомиба часто сопровождается постуральной / ортостатической гипотензии. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии перед лечением бортезомиба. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, в меньшем количестве пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая / постуральная гипотензия ни была четко связана с болюсной инфузии бортезомиба, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатии. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может ухудшать основное состояние, в т. Ч. Диабетической или амилоидные нейропатии. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и применяют лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикоидов и / или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае появления головокружения, предобморочное состояние или потери сознания.
Синдром оборотной задней энцефалопатии (Созе) . Сообщалось о случаях Созе у пациентов, лечившихся бортезомиба. Созе является редким оборотным неврологическим нарушением, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза проводят сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении Созе лечения бортезомиба нужно отменить.
Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения имеющейся застойной сердечной недостаточности и / или уменьшения объема выброса левого желудочка. Развития симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под наблюдением.
Исследование ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.
Нарушение функции легких. У пациентов, получавших бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СГДН). Некоторые из этих случаев имели летальный исход. Перед началом лечения рекомендуется проводить рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.
В случае появления новых или ухудшение имеющихся легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные мероприятия. Необходимо взвесить преимущества / риски дальнейшего лечения бортезомиба.
В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокую дозу цитарабина (2 г / м 2 в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицина и бортезомиба при рецидивирующей острой миеломной лейкемии, умерли от СГДН в начале курса лечения. Поэтому этот специфический режим одновременного применения с высоких дозах (2 г / м 2 в день) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.
Нарушение функции почек. У пациентов с множественной миеломой часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендуемый тщательный мониторинг состояния таких пациентов.
Нарушение функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности.
Со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, лечившихся бортезомиба одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемию и гепатит, проходили после отмены бортезомиба.
Синдром лизиса опухоли. В связи с тем, что бортезомиб является цитотоксическим агентом, может быстро убивать опухолевые клетки плазмы, возникает риск развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска, в первую очередь, входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния таких пациентов и принятия необходимых мер.
Предостережение относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под наблюдением врача в случае применения комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при применении комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С9.
Перед началом лечения следует откорректировать функцию печени в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препаратов пациентам, принимающим пероральные гипогликемические средства.
Потенциально иммунокомплексных-опосредованные реакции. Иммунокомплексных-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с высыпанием и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались редко. Бортезомиб следует отменить в случае развития серьезных реакций.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Контрацепция у женщин и мужчин
Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения.
беременность
Клинических данных по применению бортезомиба беременным нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не исследованы.
Сообщалось, что бортезомиб не проявлял воздействия на эмбриональное развитие крыс и кроликов в течение органогенеза в максимально переносимых дозах. Исследований пре- и постнатального развития у животных не проводили. Бортезомиб не рекомендуется применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомиба. Если бортезомиб необходимо применять в период беременности или если беременность наступает во время лечения бортезомиба, пациента следует проинформировать о потенциальном вредное воздействие на плод.
Талидомид - лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, вызывает тяжелые врожденные пороки, которые угрожают жизни. Талидомид противопоказан в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациенты, применяющие бортезомиб в комбинации с талидомидом, должны предотвращать беременности. См. также инструкцию по применению талидомида.
кормление грудью
Неизвестно, проникает бортезомиба в грудное молоко, но для предотвращения развития тяжелых побочных эффектов у ребенка не рекомендуется кормить грудью во время лечения бортезомиба.
фертильность
Исследований по влиянию бортезомиба на фертильность не проводили.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Бортезомиб имеет умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с усталостью, часто - с головокружением, часто - с обмороком, ортостатической / постуральной гипотензии и часто - с нарушением зрения. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача с опытом применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.
Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, которые получили хотя бы одну линию терапии)
Монотерапия.
Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг / м 2 площади поверхности тела в виде внутривенных или подкожных инъекций 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на лечение, но не в полной ремиссией, рекомендуется продолжение терапии бортезомиба, но не более 8 циклов. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.
Рекомендации по коррекции дозы и восстановления применения бортезомиба в качестве монотерапии.
В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатии, лечение бортезомиба необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение бортезомиба можно восстановить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг / м 2 снизить до 1 мг / м 2 ; 1 мг / м 2 снизить до 0,7 мг / м 2 ). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при применении пониженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены бортезомиба, если только преимущества от его применения не превышают риск.
Нейропатический боль и / или периферическая нейропатия.
При появлении нейропатической боли и / или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить в соответствии с таблицей 1. Больным с тяжелой нейропатии в анамнезе бортезомиб следует применять только после тщательной оценки соотношения польза / риск.
Таблица 1. Рекомендуемая * изменение дозы при развитии нейропатии, вызванной бортезомиба.
* На основе изменений дозирования во II и III фазах исследований множественной миеломы и в постмаркетинговый период.
** Инструментальная повседневная активность включает: приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и пр.
*** Повседневный уход за собой включает: купание, одевание / раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, не постельный режим.
Комбинированная терапия с пегилированным липосомальной доксорубицином.
Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг / м 2 площади поверхности тела виде в внутривенных или подкожных инъекций 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12-21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.
Пегилированным липосомальный доксорубицин следует применять в дозе 30 мг / м 2 на 4-й день цикла лечения бортезомиба путем 1-часовой инфузии после инъекции бортезомиба.
Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии в случае, если заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение не менее 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует лечения в течение более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых равны парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение до тех пор, пока лечение переносится и наблюдается ответ на лечение.
Комбинированная терапия с дексаметазоном.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м 2 площади поверхности внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12- 21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.
Дексаметазон следует применять внутрь в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения бортезомиба.
Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырех циклов, могут продолжать лечение этой комбинацией в течение максимум 4 дополнительных циклов. См. также инструкцию по применению дексаметазона.
Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.
См. рекомендации по коррекции дозы бортезомиба при монотерапии, приведенные выше.
Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые не являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Комбинированная терапия с мелфаланом и преднизоном.
Бортезомиб необходимо вводить внутривенно или подкожно в сочетании с пероральным мелфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. Таблицу 2). В циклах 1-4 бортезомиб вводить дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5-9 бортезомиб вводить 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.
Мелфалан и преднизон следует применять перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й день первой недели каждого цикла.
Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с мелфаланом и преднизоном
M = мелфалан, P = преднизон.
Рекомендации по коррекции дозы и восстановления комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном.
Перед началом нового цикла лечения:
§ количество тромбоцитов должно быть ≥ 70 × 10 9 / л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0 × 10 9 / л;
§ негематологическая токсичность вернулась к I степени или начального уровня.
Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклов терапии бортезомиба в сочетании с мелфаланом и преднизоном
См. также инструкции для медицинского применения мелфалана и преднизона.
Нелеченная множественная миелома у пациентов, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12 -21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.
Дексаметазон следует применять внутрь в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомиба.
Применять 4 цикла лечения этой комбинацией.
Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м 2 площади поверхности тела в виде внутривенных или подкожных инъекций 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 17 дения перерывом (12-28-й дни). Этот 4-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.
Дексаметазон применяется перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения бортезомиба.
Талидомид применяется перорально в дозе 50 мг в сутки в 1-14-й дни цикла, при переносимости дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15-28-й дни цикла, далее дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная с второго цикла (см. таблицу 4).
Применять 4 цикла лечения. Пациентам с меньшей мере частичным ответом на лечение рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.
Таблица 4. Рекомендуемый режим дозирования бортезомиба при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом пациентам с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Dx = дексаметазон; Т = талидомид.
а дозу талидомида повышать до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если пациент переносит дозу 50 мг, и до 200 мг, если пациент переносит дозу в 100 мг.
b Пациентам, у которых наблюдается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести более 6 циклов лечения.
Рекомендации по коррекции дозы для пациентов, которые являются кандидатами для проведения трансплантации.
Для коррекции дозы при возникновении нейропатии см. таблицу 1.
Если необходимо применение бортезомиба с другими химиотерапевтическими средствами - см. также инструкции по применению этих лекарственных средств по коррекции дозы при возникновении токсичности.
Нелеченная мантийноклитинна лимфома
Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (схема лечения VcR-CAP)
Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг / м 2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующей 10-дневным перерывом (12 -21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение была впервые продемонстрирована в течение 6-го цикла лечения, рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.
Лекарственные средства, применяемые путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения бортезомиба: ритуксимаб в дозе 375 мг / м 2 , циклофосфамид - 750 мг / м 2 , доксорубицин - 50 мг / м 2 .
Преднизон применяют внутрь в дозе 100 мг / м 2 в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й и 5-й дни каждого цикла лечения бортезомиба.
Рекомендации по коррекции дозы для пациентов с нелеченной мантийноклитинною лимфомой
Следует приостановить лечение бортезомиба при появлении любой негематологической токсичности ≥ III степени тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением бортезомиба, или гематологической токсичности ≥ III степени тяжести. Рекомендации по коррекции доз см. в таблице 5.
Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующий факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения был отложен несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующий фактор гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.
Таблица 5. Коррекция дозы терапии для пациентов с нелеченной мантийноклитинною лимфомой
Если бортезомиб применяют с другими химиотерапевтическими средствами, см. также инструкции по применению этих лекарственных средств по коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста.
В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.
Исследований применения бортезомиба у пациентов пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения лечения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, нет. Поэтому нельзя предоставить рекомендаций по коррекции дозы этой группе пациентов.
В исследовании применения бортезомиба пациентам с нелеченной мантийноклитинною лимфомой возраст пациентов составлял 65˗74 года и ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили лечение в обеих группах (схемы VcR-CAP и R-CHOP).
Пациенты с нарушениями функции печени.
Пациентам с легкими нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать лечение бортезомиба с дозы 0,7 мг / м 2 в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг / м 2 или уменьшением дозы до 0,5 мг / м 2 в зависимости от переносимости препарата пациентом.
Таблица 6. Рекомендации по изменению начальных доз бортезомиба пациентам с нарушениями функции печени
АСТ - аспартатаминотрансфераза; ВМН - верхняя граница нормы.
* На основе классификации Рабочей группы дисфункции органов Национального института рака степеней тяжести нарушения функции печени (легкий, умеренный и тяжелый).
Пациенты с нарушениями функции почек.
На фармакокинетику бортезомиба не влияет почечная недостаточность легкой и средней степени (клиренс креатинина> 20 мл / мин / 1,73 м 2 ), поэтому коррекции доз не нужны для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет тяжелая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина
Способ применения.
Бортезомиб применяют в виде внутривенных или подкожных инъекций. Случайные интратекального введения препарата приводили к летальному исходу.
В.
Раствор непосредственно после приготовления вводят путем 3˗5-секундной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Между последовательными приемами последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.
П.
Раствор непосредственно после приготовления применять путем подкожной инъекции, введя иглу под углом 45-90 ° в область бедра (левого или правого) или живота (слева или справа). Следует чередовать места введения препарата.
Если при подкожных инъекциях возникают нежелательные реакции в месте введения, можно вводить раствор бортезомиба с меньшей концентрацией п (1 мг / мл вместо 2,5 мг / мл) или вводить бортезомиб в.
Дети.
Безопасность и эффективность применения бортезомиба детям не установлены.
Превышение рекомендуемой дозы более чем вдвое сопровождалось у пациентов острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом.
Специфический антидот к бортезомиба неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные препараты и / или инотропные препараты) и температуру тела.
Среди тяжелых побочных реакций в процессе лечения бортезомиба нечасто сообщалось об остановке сердца, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром оборотной задней энцефалопатии (Созе), острые диффузные инфильтративные легочные расстройства и редко - о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми побочными реакциями в ходе лечения бортезомиба являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезии, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.
Множественная миелома.
Побочные реакции, приведенные в таблице 7, могут быть связаны с применением бортезомиба. Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ / 1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000) очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Также включены побочные реакции, не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщалось в постмаркетинговый период.
Таблица 7
* Обзор более чем один срок MedDRA.
# С постмаркетинговых источников.
ª Ухудшение состояния пациента - общий термин, определяется как потеря массы тела более чем на 5%, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; скорее, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.
Мантийноклитинна лимфома.
Профиль безопасности применения бортезомиба пациентам с мантийноклитинною лимфомой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг / м 2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP) и пациентам, которые получали ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R -CHOP), был в целом подобным профилю безопасности у пациентов с множественной миеломой; главные различия приведены ниже. Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В и ишемия миокарда. Подобная частота случаев в обеих группах лечения свидетельствует о связи этих побочных реакций не только с бортезомиба. Применение бортезомиба пациентам с мантийноклитинною лимфомой сопровождалось большей частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), случаев периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, пирексия, пневмонии, стоматита и болезней волос по сравнению с применением пациентам с множественной миеломой.
Побочные реакции с частотой ≥ 1%, подобной или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, которые могут быть связаны с лекарственными средствами, входящих в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, которые наблюдались в группе лечения по схеме VcR-CAP во время исследований с участием пациентов с множественной миеломой и которые могут быть связаны с бортезомиба.
Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частоту определяли как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ / 1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000) очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности.
Таблица 8
* Обзор несколько сроков MedDRA.
Описание отдельных побочных реакций.
Реактивация вируса Herpes zoster
Противовирусное профилактику проводили 26% пациентов, которым применяли комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 17% пациентов, не применяли противовирусные средства, по сравнению с 3% пациентов, получавших противовирусные средства.
Противовирусное профилактику проводили 57% пациентов, которым применяли бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался в 10,7% пациентов, не применяли противовирусные средства, по сравнению с 3,6% пациентов, получавших противовирусные средства.
Реактивация и инфицирования вирусом гепатита В (ВГВ)
Сообщалось о случаях инфекции гепатита В с летальным исходом в 0,8% пациентов (n = 2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон) и в 0,4% пациентов ( n = 1), которые получали бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была подобной в обеих группах лечения (0,8% в группе VcR-CAP против 1,2% в группе R-CHOP).
Периферическая нейропатия при комбинированного лечения
Во время исследований, в которых бортезомиб применяли как индукционные лечения в комбинации с дексаметазоном (исследования IFM-2005-01) и дексаметазоном-талидомидом (исследование MMY-3010). В таблице 9 приведена частота возникновения периферической нейропатии.
Таблица 9
Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в течение индукционного лечения по степени токсичности и необходимостью прерывания лечения через НН.
VDDx - винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx - бортезомиб, дексаметазон; TDx - талидомид, дексаметазон; VcTDx ˗ бортезомиб, талидомид, дексаметазон.
Периферическая нейропатия включает: периферической нейропатии, периферическую моторную нейропатии, периферическую сенсорную нейропатии и полинейропатию.
Частота случаев периферической нейропатии, наблюдавшиеся во время исследования применения бортезомиба в сочетании с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном, приведена в таблице 10.
Таблица 10
Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба пациентам с мантийноклитинною лимфомой по степени токсичности и необходимостью прерывания лечения через НН.
VcR-CAP - бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP - ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.
Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатии, периферической нейропатии, периферическую моторную нейропатии и периферическую сенсомоторную нейропатии.
Пациенты пожилого возраста с мантийноклитинною лимфомой
В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9% пациентов составлял 65˗74 года, а 10,4% - ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте от 75 лет хуже переносили их сочетание схем лечения, показатель частоты серьезных побочных реакций составлял 68% в группе VcR-CAP по сравнению с 42% в группе R-CHOP.
Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной лимфомы
В исследовании применения бортезомиба как повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечалась как минимум частичный ответ на комбинированное лечение, включающее бортезомиб, большинство побочных реакций всех степеней тяжести, возникавшие в менее 25% пациентов, включали тромбоцитопения (55 %), нейропатии (40%), анемию (37%), диарея (35%) и запор (28%). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдались у 40% и 8,5% пациентов соответственно.
36 месяцев.
Хранить флакон во внешней упаковке, в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Данные отсутствуют.
Применять только те растворители, указанные в разделе «Способ применения и дозы».
По 1 флакону с порошком в картонной коробке.
По рецепту.
ООО «Фармидея», Латвия / Limited Liability Company «PHARMИDEA», Latvia.
Местонахождение производителя и место проведения его деятельности.
ул. Рупницу 4, Олайне, район Олайне, LV-2114, Латвия / 4 Rupnicu Str., Olaine, Olaine distrikt, LV-2114, Latvia
ООО «РИК-ФАРМ», Украина.
ул. Бассейная, 21-а,. Киев, 01004, Украина.
Людям с нарушением зрения 