действующее вещество: ticagrelor;
1 таблетка содержит тикагрелору 90 мг
вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кальция гидрофосфат, натрия крахмала (тип А), гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат, гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е 171), тальк, полиэтиленгликоль 400, железа оксид желтый (Е 172).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Антитромботический средство. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТС B01A C24.
Одновременное применение с ацетилсалициловой кислотой (АСК) для предупреждения атеротромботических событий у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без повышения сегмента ST или инфарктом миокарда с повышением сегмента ST) в том числе у пациентов, которым проводили медикаментозное лечение, чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или аорто-коронарное шунтирование (АКШ).
Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.
Активная патологическая кровотечение.
Наличие в анамнезе внутричерепного кровотечения.
Умеренная и тяжелая печеночная недостаточность.
Одновременное применение тикагрелору с мощными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол, кларитромицин, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром).
Беременность и период кормления грудью.
Детский возраст.
способ применения
Препарат предназначен для перорального применения. Брилинту можно принимать независимо от приема пищи.
Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку (ы) целиком, таблетки (90 мг 2 x 90 мг) можно измельчить в порошок, смешать в половине стакана воды и сразу выпить. Стакан необходимо промыть, использовав еще полстакана воды, и выпить содержимое стакана. Смесь можно вводить через назогастральный зонд (Ch8 или больше). После введения смеси важно очистить назогастральный зонд с помощью воды.
дозировка
Лечение препаратом Брилинта нужно начинать с разовой нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг) и в дальнейшем принимать по 90 мг дважды в сутки.
Пациенты, принимающие Брилинту, должны ежедневно принимать АСК, если нет особых противопоказаний. После начальной дозы АСК Брилинту следует применять с поддерживающей дозой АСК 75-150 мг.
Превышать максимальную суточную дозу 180 мг.
Рекомендуемая продолжительность лечения составляет до 12 месяцев, если нет клинических показаний к прекращению применения Брилинты. Опыт применения препарата в течение более 12 месяцев ограничен.
У пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) преждевременное прекращение любой антитромбоцитарной терапии, включая препарат Брилинта, может привести к росту риска сердечно-сосудистой смерти или инфаркта миокарда вследствие основного заболевания пациента. Поэтому следует избегать преждевременного прекращения лечения.
Также следует избегать пропусков приема препарата. Пациент, пропустил прием одной дозы Брилинты, должен принять только одну таблетку 90 мг (следующую дозу) в назначенное время.
Пациентов, принимающих клопидогрел, при необходимости можно переводить непосредственно на прием препарата Брилинта. Перевод с празугрелу на Брилинту не изучали.
Пациенты особых групп
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
почечная недостаточность
Коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью не требуется. Данных о применении препарата у пациентов, находящихся на гемодиализе, нет, поэтому таким пациентам Брилинту принимать не рекомендуется.
печеночная недостаточность
Коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени не нужна. Применение Брилинты у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не исследовался; поэтому применение препарата таким пациентам противопоказано.
Наиболее распространенными побочными эффектами у пациентов были одышка, появление синяков и носовое кровотечение; эти реакции случались с более высокой частотой, чем в группе клопидогреля.
Далее приведены побочные реакции, выявленные в ходе исследований препарата Брилинта.
Побочные реакции распределены по частоте и классами систем органов. По частоте явления распределены следующим образом: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 и <1/10), нечастые (≥1 / 1000 и <1/100), редкие (≥1 / 10000 и < 1/1000), очень редкие (<1/10000), неизвестной частоты (невозможно оценить по имеющимся данным).
a Гиперурикемия, повышенный уровень мочевой кислоты в крови.
b Церебральная кровотечение, внутричерепное кровотечение, геморрагический инсульт.
c Диспноэ, одышка при нагрузке, одышка в покое, ночное диспноэ.
d Желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, кишечное кровотечение, мелена, скрытая кровь.
e Кровотечение из язвы ЖКТ, кровотечение из язвы желудка, кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, кровотечение язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.
f Подкожная гематома, кожная кровотечение, подкожная кровотечение, петехии.
g Контузия, гематома, экхимозы, повышенная склонность к синякам, травматическая гематома.
h Гематурия, наличие крови в моче, кровотечение из мочевыводящих путей.
i Кровотечение в месте пункции сосуда, гематома в месте пункции сосуда, кровотечение в месте инъекции, кровотечение в месте пункции, кровотечение в месте установки катетера.
кровотечения
В ходе клинического исследования по частоте больших роковых / угрожающих жизни кровотечений Брилинта не отличалась от клопидогреля.
Особой группы риска по возрасту, полу, весу, расой, сопутствующими состояниями, сопутствующей терапией и медицинским анамнезом для любого подтипа кровотечения не выделено.
У пациентов, которым было проведено АКШ, частота фатальных кровотечений, связанных с АКШ, в группах лечения тикагрелором и клопидогрелом была сходной.
Частота больших роковых / угрожающих жизни кровотечений, не связанных с АКШ или процедурами, у пациентов групп тикагрелору и клопидогреля не отличалась, но по классификации Тиме большие и большие + малые кровотечения по классификации Тиме были более распространенными в группе тикагрелору.
Внутричерепные, не связанные с процедурами кровотечения случались чаще в группе тикагрелору (0,3%) по сравнению с группой клопидогреля (0,2%). Разницы в общем количестве фатальных кровотечений не было.
одышка
Пациенты, принимавшие Брилинту, сообщали о одышка, ощущение одышки. Такая побочная реакция как одышка (диспноэ, одышка в покое, одышка при нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночное диспноэ) в сумме была уведомлена для 13,8% пациентов, лечившихся тикагрелором, и для 7,8% пациентов, лечившихся клопидогрелем . В 2,2% пациентов, получавших тикагрелор, и до 0,6% пациентов, получавших клопидогрел, исследователи считали, что возникновение одышка имеет причинную связь с лечением в исследовании PLATO; некоторые из этих случаев были серьезными (0,14% для тикагрелору; 0,02% для клопидогреля). Большинство замеченных проявлений одышка по интенсивности были слабыми или умеренными, в большинстве случаев сообщалось о разовых нападения, имевшие место вскоре после начала лечения. Одышка часто проходила без отмены терапии.
По сравнению с клопидогрелем, пациенты с астмой / ХОБЛ, лечатся тикагрелором, могут иметь повышенный риск возникновения несерьезных случаев одышка (3,29% в случае лечения тикагрелором по сравнению с 0,53% в случае лечения клопидогрелем) и серьезных случаев одышка (0 , 38% и 0,00% соответственно). В абсолютном выражении этот риск был выше, чем во всей популяции исследования PLATO. Тикагрелор должен применяться с осторожностью у пациентов с астмой / ХОБЛ.
Около 30% эпизодов одышка были решены в течение 7 дней. Исследование PLATO включало пациентов с начальной застойной сердечной недостаточностью, ХОБЛ или астмой - эти пациенты, а также пациенты старшего возраста имели большую склонность к сообщениям о одышка. 0,9% пациентов, принимавших Брилинту, прекратили применение исследуемого средства в связи с одышка, по сравнению с 0,1%, которые употребляли клопидогрел.
Одышка не было связано с развитием новой или ухудшением имеющейся болезни сердца или легких. Брилинта не влияет на результаты исследований легочной функции.
Данные лабораторных исследований
Повышение уровня креатинина: в исследовании PLATO концентрация креатинина сыворотки крови повысилась более чем на 30% в 25,5% пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 21,3% пациентов, получавших клопидогрел, и на более чем 50% в 8, 3% пациентов, лечившихся тикагрелором, по сравнению с 6,7%, которые лечились клопидогрелем. Повышение уровня креатинина более чем на 50% было более выраженным у пациентов старше 75 лет (13,6% пациентов, получавших тикагрелор, и 8,8% пациентов, получавших клопидогрел), у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью на начальной стадии (17 , 8% и 12,5% соответственно) и у пациентов, получающих сопутствующее лечение блокаторами рецепторов ангиотензина (11,2% и 7,1% соответственно). В этих подгруппах серьезные нежелательные явления связаны с почечной системой и такие, которые привели к отмене препарата, были подобными в исследуемых группах. Почечно-связанных нежелательных явлений было сообщено в совокупности 4,9% для тикагрелору и 3,8% для клопидогреля. Однако процент случаев, которые были уведомлены пациентами и были определены врачами как имеющие причинная связь с лечением, был подобен и составлял 54 (0,6%) для тикагрелору и 43 (0,5%) для клопидогреля.
Повышение уровня мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты сыворотки крови повысилась более верхней границы нормы у 22% пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 13% пациентов, получавших клопидогрел. Средняя концентрация мочевой кислоты сыворотки крови повысилась примерно на 15% для тикагрелору по сравнению с примерно 7,5% для клопидогреля. После лечения рост концентрации остановился, уменьшился примерно на 7% для тикагрелору, в то время как для клопидогреля уменьшения не наблюдалось. О гипериурикемию как нежелательное явление было сообщено 0,5% для тикагрелору и 0,2% для клопидогреля. Среди этих нежелательных явлений 0,05% для тикагрелору и 0,02% для клопидогреля были определены исследователями как имеющие причинная связь с лечением. Подагрический артрит был уведомлен 0,2% для тикагрелору и 0,1% для клопидогреля; ни одно из этих сообщений о нежелательных явлениях не было оценено исследователями как такое что имеет причинную связь с лечением.
Постмаркетинговый опыт применения:
Приведенные ниже побочные реакции были зафиксированы во время постмаркетингового применения БРИЛИНТЫ. Поскольку эти реакции сообщаются добровольно от популяции неизвестной численности, не всегда есть возможность достоверно оценить их частоту:
нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе ангиневротичний отек.
Тикагрелор хорошо переносится в разовых дозах до 900 мг. Во время исследования с разовыми нарастающими дозами была обнаружена дозолимитована желудочно-кишечное токсичность. Клинически значимых нежелательных реакций, которые могут возникнуть в случае передозировки, принадлежат одышка и случаи асистолии желудочков.
В случае передозировки необходимо следить за этими возможными побочными эффектами и рассмотреть возможность мониторинга ЭКГ.
На сегодня антидот для Брилинты неизвестен. Не ожидается, что препарат будет выводиться с помощью диализа. При лечении последствий передозировки следует прибегнуть к стандартам медицинской практики. Ожидаемый результат чрезмерного дозирования Брилинты - это удлиненная продолжительность риска кровотечения вследствие угнетения тромбоцитов. В случае кровотечения необходимо принять поддерживающих мероприятий.
Женщины репродуктивного возраста
Женщины репродуктивного возраста должны применять соответствующие средства контрацепции, чтобы избежать беременности в период лечения Брилинтою.
беременность
Данные по применению тикагрелору беременным женщинам отсутствуют или очень ограничены.
Противопоказано применять Брилинту в период беременности.
кормление грудью
Имеющиеся данные исследований фармакодинамики / токсикологии в животных свидетельствуют о проникновении тикагрелору и его активных метаболитов в грудное молоко. Нельзя исключать риск для ребенка.
При принятии решения о прекращении кормления грудью или прекращения / отказа от применения Брилинты следует учесть польза / риск для матери и ребенка.
Дети. Эффективность и безопасность применения Брилинты у детей по данным показаниям не определены. Применение противопоказано. Особенности применения.
риск кровотечения
При наличии клинических показаний Брилинту следует с осторожностью применять таким пациентам:
Нет данных о пользе переливания тромбоцитарной массы с гемостатической целью при применении Брилинты; циркулирующий препарат может подавлять перелитые тромбоциты. Поскольку при одновременном приеме Брилинты и десмопрессина время кровотечения по методу шаблона не уменьшался, маловероятно, что десмопрессин будет эффективным для лечения клинической кровотечения.
Применение антифибринолитических средств (аминокапроновой кислоты или транексамовой кислоты) и / или рекомбинантного фактора VIIa может повысить гемостаз. Применение Брилинты можно восстановить после того, как причина кровотечения будет установлена и контролируема.
хирургическое вмешательство
До назначения любых плановых операций и перед применением любого нового лекарственного средства необходимо посоветовать пациентам, чтобы они сообщали врачам и стоматологам, принимающих Брилинту.
В исследовании PLATO у пациентов с АКШ, получавших Брилинту, случаев кровотечения по сравнению с клопидогрелем было больше в случае прекращения терапии меньше чем за 1 сутки до операции, риск больших кровотечений значительно не отличался в случае прекращения терапии по 2 или более дней до оперативного вмешательства . Если у пациента запланирована операция и антиагрегантный эффект нежелателен, применение Брилинты следует прекратить за 7 дней до операции.
Пациенты с риском брадикардии
В связи с ограниченным клиническим опытом Брилинту следует с осторожностью применять пациентам с повышенным риском брадикардии (например пациентам без кардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла, AV-блокадой II или III степени или обмороки, обусловленным брадикардией).
Кроме этого, осторожность необходимо соблюдать, применяя Брилинту одновременно с лекарственными средствами, способными вызвать брадикардию.
По данным холтеровского мониторирования, в ходе клинического исследования эпизоды асистолии желудочков длительностью > 3 секунд в течение острой фазы ОКС регистрировались в группе тикагрелору чаще, чем в группе клопидогреля, и наблюдались более у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) по сравнению с общей популяцией; однако через месяц разницы между группами тикагрелору и клопидогреля замечено не было. Нежелательных клинических последствий (в том числе обмороки или установки кардиостимулятора), обусловленных такой расхождением, в этой популяции пациентов не наблюдалось.
У пациентов с астмой / ХОБЛ , принимающих тикагрелор, может быть больший риск слабой и тяжелой одышки. Тикагрелор следует с осторожностью применять пациентам с астмой и / или ХОБЛ в анамнезе. Механизм явления не выяснен. Если пациент сообщает о новой, более длительную или более тяжелую одышку, ее следует исследовать в полном объеме и в случае непереносимости препарата терапию тикагрелором необходимо прекратить.
Во время лечения Брилинтою нужно проверить функцию почек (определять уровень креатинина) через месяц терапии и в дальнейшем по общепринятой медицинской практикой, уделяя особое внимание пациентам в возрасте ≥ 75 лет, пациентам с умеренной / тяжелой почечной недостаточностью и тем, кто одновременно применяет блокаторы рецепторов ангиотензина II.
Следует соблюдать осторожность при назначении тикагрелору пациентам, имеющим в анамнезе гиперурикемией или подагрический артрит. В качестве меры пресечения применения тикагрелору пациентам с Мочекислый нефропатией не рекомендуется.
Одновременное применение Брилинты и высоких поддерживающих доз АСК (> 300 мг) не рекомендуется.
Одновременное применение Брилинты с мощными ингибиторами цитохрома CYP3A4 (CYP3A4) (например кетоконазол, кларитромицин, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано. Одновременное применение может привести к существенному увеличению плазменной концентрации Брилинты.
Одновременное применение тикагрелору с мощными индукторами CYP3A4 (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) не рекомендуется, поскольку оно может привести к уменьшению плазменной концентрации и эффективности тикагрелору.
Одновременное применение Брилинты и субстратов цитохрома CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (в частности с цизапридом и алкалоидами спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличить плазменную концентрацию этих лекарственных средств. Не рекомендуется применять Брилинту одновременно с симвастатином или ловастатином в дозах, превышающих 40 мг.
При одновременном применении Брилинты и дигоксина рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль.
Нет данных об одновременном применении Брилинты с мощными ингибиторами Р-гликопротеина (например верапамилом, хинидином, циклоспорином), которые могут увеличивать плазменную концентрацию тикагрелору. Если одновременного применения избежать невозможно, следует соблюдать осторожность.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Исследований способности Брилинты влиять на скорость реакции при управлении автомобилем и работе с механизмами не проводили. Не ожидается влияния Брилинты на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.
Тикагрелор преимущественно является субстратом CYP3A4 и слабым ингибитором CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом и слабым ингибитором Р-гликопротеина и может увеличивать плазменную концентрацию субстратов Р-гликопротеина.
Влияние других лекарственных средств на Брилинту
Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP3A4
ингибиторы CYP3A4
Мощные ингибиторы CYP3A4: одновременное применение кетоконазола с тикагрелором повышало C max и AUC тикагрелору в 2,4 и 7,3 раза соответственно. C max и AUC активного метаболита снижались на 89% и 56% соответственно. Ожидается, что другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) выявлять подобное воздействие, и поэтому их одновременное применение с Брилинтою противопоказано.
Умеренные ингибиторы CYP3A4
Одновременное применение дилтиазема с тикагрелором повышало C max тикагрелору на 69%, а AUC - в 2,7 раза и снижало C max активного метаболита на 38%, AUC оставалась неизменной. Не было влияния тикагрелору на плазменные уровни дилтиазема. Ожидается, что другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например ампренавир, апрепитант, эритромицин и флуконазол) будут иметь подобное воздействие, поэтому могут применяться одновременно с Брилинтою.
индукторы CYP3A
Одновременное применение рифампицина с тикагрелором снижает C max и AUC тикагрелору на 73% и 86% соответственно. C max активного метаболита была неизменной, а AUC снижалась на 46%. Ожидается, что другие индукторы CYP3A (например фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) так же уменьшать плазменную концентрацию Брилинты. Одновременное применение тикагрелору с мощными индукторами CYP3A может уменьшать плазменную концентрацию и эффективность тикагрелору.
другие
Клинические исследования фармакологической взаимодействия показали, что одновременное применение тикагрелору с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не изменяет фармакокинетики тикагрелору или активного метаболита или АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов по сравнению с применением тикагрелору отдельно. По наличию клинических показаний лекарственные средства, изменяющие гемостаз, следует с осторожностью применять в комбинации с Брилинтою.
Нет данных о сопутствующего применения Брилинты с мощными ингибиторами Р-гликопротеина (например верапамилом, хинидином, циклоспорином), которые могут увеличивать плазменную концентрацию тикагрелору. По клиническим показаниям одновременно препараты следует применять с осторожностью.
Влияние Брилинты на другие лекарственные средства
Лекарственные средства, которые метаболизируются цитохромом CYP3A4
симвастатин
Одновременное применение тикагрелору с симвастатином повышает C max симвастатина на 81%, а AUC - на 56% и увеличивает C max симвастатиновой кислоты на 64%, AUC - на 52%, а в некоторых пациентов - в 2-3 раза. Одновременное применение тикагрелору с симвастатином в дозах, превышающих 40 мг в сутки, может вызвать нежелательные реакции на симвастатин, которые следует сопоставить с возможной пользой. Не наблюдалось влияния симвастатина на плазменные уровни тикагрелору. Брилинта может иметь подобное воздействие на ловастатин. Не рекомендуется одновременное применение Брилинты и симвастатина или ловастатина в дозах, превышающих 40 мг.
аторвастатин
Одновременное применение аторвастатина и тикагрелору увеличивало C max аторвастатиновои кислоты на 23% и AUC на 36%. Подобное повышение AUC и C max было отмечено для всех метаболитов аторвастатиновои кислоты. Такое увеличение не считают клинически значимым.
Нельзя исключать подобное воздействие на другие статины, которые метаболизируются CYP3A4. Участники исследования PLATO, которые получали тикагрелор, принимали различные статины, и у 93% таких пациентов каких-либо проблем с безопасностью статинов не возникало.
Тикагрелор - это слабый CYP3A4 ингибитор. Одновременное применение Брилинты и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (то есть цизапридом или алкалоидами спорыньи) не рекомендуется, поскольку тикагрелор может увеличивать плазменную концентрацию этих лекарственных средств.
Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP2C9
Одновременное применение Брилинты с тольбутамидом не меняло плазменных уровней обоих лекарственных средств, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором CYP2C9. Поэтому маловероятно, что он будет менять CYP2C9-опосредованный метаболизм таких препаратов, как варфарин и толбутамид.
пероральные контрацептивы
Одновременное применение Брилинты и левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает плазменную концентрацию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не меняет фармакокинетики левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого влияния на эффективность перорального контрацептива при применении левоноргестрела и этинилэстрадиола одновременно с Брилинтою.
Субстраты Р-гликопротеина (в том числе дигоксин, циклоспорин)
Одновременное применение Брилинты увеличивает C max дигоксина на 75%, а AUC на 28%. В среднем минимальный уровень дигоксина увеличивались примерно на 30% при одновременном применении тикагрелору, а у некоторых пациентов максимальное увеличение достигало 2 раз. При наличии дигоксина C max и AUC тикагрелору и его активных метаболитов не менялись. Поэтому при применении Р-гликопротеинзалежних лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин или циклоспорин, одновременно с Брилинтою рекомендован надлежащий клинический и / или лабораторный мониторинг.
Другая сопутствующая терапия
Лекарственные средства, способные вызывать брадикардию
Поскольку отмечались случаи преимущественно бессимптомной асистолии желудочков и брадикардии, следует с осторожностью применять Брилинту одновременно с лекарственными средствами, которые способны вызывать брадикардию. В ходе исследования не было отмечено клинически значимых нежелательных реакций после одновременного применения одного или нескольких лекарственных средств, способных вызывать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно получали бета-блокаторы, 33% - блокаторы кальциевых каналов дилтиазем и верапамил и 4% - дигоксин).
В ходе исследования Брилинту часто применяли вместе с АСК, ингибиторами протонной помпы, статинами, бета-блокаторами, ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II в течение длительного времени, как того требовали сопутствующие состояния пациентов. Также в течение непродолжительного времени одновременно применяли гепарин, низкомолекулярный гепарин и ингибиторы GpIIb / IIIa в. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия тикагрелору с этими лекарственными средствами замечено не было.
Одновременное применение Брилинты с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не меняло активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), активированного времени свертывания (АВС) или результатов количественного определения фактора Ха. Однако из-за возможной фармакодинамическом взаимодействие следует с осторожностью применять Брилинту одновременно с препаратами, способными влиять на гемостаз.
В связи с сообщениями о патологических кожные кровотечения на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (например пароксетина, сертралина и циталопрама) следует с осторожностью применять СИОЗС с Брилинтою, так как это может повысить риск кровотечения.
Фармакологические.
механизм действия
Брилинта содержит тикагрелор, что относится к химическому классу циклопентилтриазолопиримидинив (ЦПТП), который является пероральным, прямого действия, селективным и обратно связующим антагонистом рецепторов P2Y12, который предотвращает аденозиндифосфат (АДФ) опосредованный, P2Y12-зависимой активации и агрегации тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ с рецепторами, но взаимодействуя с рецепторами P2Y12, предотвращает АДФ-индуцированной передачи сигнала. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и / или развития тромботических осложнений атеросклероза, угнетение функции тромбоцитов, как было показано, уменьшает риск сердечно-сосудистых явлений, таких как смерть, инфаркт миокарда или инсульт.
Тикагрелор также увеличивает местные уровни эндогенного аденозина, подавляя активность уравновешивающего нуклеозидного транспортера подтипа 1 (ENT-1).
Тикагрелор, как было зарегистрировано, усиливает следующие аденозин-индуцированные эффекты у здоровых лиц и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС): вазодилатацию (измеряется путем увеличения кровотока в коронарных сосудах у здоровых добровольцев и пациентов с ОКС, головная боль), угнетение функции тромбоцитов (цельной крови человека в условиях in vitro ) и одышку. Тем не менее, связь между наблюдаемым увеличением уровней аденозина и клиническими результатами (например заболеваемость-смертность) четко не установлен.
Клиническая эффективность и безопасность
В исследовании PLATO участвовали 18624 пациенты, у которых за последние 24 часа были отмечены симптомы нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без повышения или с повышением сегмента ST и которых сначала лечили медикаментозно или с помощью ЧКВ, АКШ.
На фоне ежедневного приема АСК применения тикагрелору по 90 мг дважды в сутки более эффективно, чем клопидогреля в дозе 75 мг ежедневно в предотвращении первичной комбинированной конечной точки, состояла из сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда (ИМ) или инсульта, за счет разницы в показателях сердечно-сосудистой смерти и ИМ. Пациенты получали нагрузочную дозу 300 мг клопидогреля (в случае ЧКВ - возможно 600 мг) или 180 мг тикагрелору.
Эффект достигался быстро и сохранялся в течение всего 12-месячного периода лечения, что обеспечивало снижение абсолютного риска на 1,9% в год и относительного риска на 16%. Применение тикагрелору вместо клопидогреля в 54 пациентов с ОКС позволит предотвратить 1 атеротромботических события; применение тикагрелору 91 пациенту позволит предотвратить 1 сердечно-сосудистой смерти.
Лечение Брилинтою уменьшало частоту первичной комбинированной конечной точки по сравнению с клопидогрелом как у пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без повышения сегмента ST, так и у пациентов с инфарктом миокарда с повышением сегмента ST.
Выявленные преимущества тикагрелору над клопидогрелем в снижении частоты серьезных сердечно-сосудистых событий не зависит от генотипа CYP2C19 или ABCB1 пациентов.
Комплексная составляющая эффективности и безопасности
Комплексная составляющая эффективности и безопасности (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт потому общее количество больших кровотечений по определению исследования PLATO) указывает на то, что преимущества эффективности Брилинты по сравнению с клопидогрелом НЕ нивелируются случаями больших кровотечений в течение 12 месяцев после ОКС.
Фармакокинетика
Фармакокинетика тикагрелору носит линейный характер и плазменная концентрация тикагрелору и его активного метаболита (AR-C124910XX) примерно пропорциональны дозе до 1260 мг.
абсорбция
Тикагрелор всмоктуваеться быстро, медиана t max составляет примерно 1,5 часа. Образование основного циркулирующего активного метаболита тикагрелору AR-C124910XX происходит быстро, медиана t max составляет примерно 2,5 часа. После приема внутрь 90 мг тикагрелору натощак C max равна 529 нг / мл, а AUC - 3451 нг * ч / мл. Соотношение метаболита и тикагрелору для C max составляет 0,28, для AUC - 0,42.
Средняя биодоступность тикагрелору по оценкам составляет 36%. Потребление богатой жирами пищи приводит к росту AUC тикагрелору на 21% и снижение C max активного метаболита на 22%, но не влияет на C max тикагрелору или на AUC активного метаболита. Клиническая значимость этих изменений невелика, поэтому тикагрелор можно применять независимо от приема пищи. Тикагрелор, как и его активный метаболит, являются субстратами Р-гликопротеина.
Тикагрелор в виде измельченных таблеток, смешанных с водой, в случае их перорального применения или введения через назогастральный зонд в желудок, имеет сравнимую до целых таблеток биологическую доступность по AUC и Cmax для тикагрелора и активного метаболита. Начальная экспозиция (через 0,5 и 1:00 после введения дозы) измельченных и смешанных в воде таблеток тикагрелора была выше, чем начальная экспозиция целых таблеток, с, как правило, одинаковым профилем концентраций в дальнейшем (через 2-48 часов).
распределение
Объем распределения в равновесном состоянии тикагрелору составляет 87,5 л. Тикагрелор и активный метаболит значительным образом связываются с белками плазмы крови (> 99,0%).
Метаболизм
Основным ферментом, который отвечает за метаболизм тикагрелору и образование активного метаболита, является CYP3A4. Их взаимодействие с другими субстратами CYP3A колеблется от активации к угнетению.
Главным метаболитом тикагрелору является AR-C124910XX, также проявляет активность, о чем свидетельствует связывания in vitro с тромбоцитарными АДФ-рецепторами P2Y 12 . Системная экспозиция активного метаболита составляет 30-40% от экспозиции тикагрелору.
вывод
Первичным путем вывода тикагрелору является печеночный метаболизм. При применении меченого изотопом тикагрелору средний уровень выводимой радиоактивной метки составляет примерно 84% (57,8% в кале, 26,5% в моче). Содержание тикагрелору и активного метаболита в моче составляет менее 1% от дозы. Основным путем выведения активного метаболита, скорее всего, является секреция с желчью. Средний t 1/2 тикагрелору составлял примерно 7:00, активного метаболита - 8,5 часа.
По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) с ОКС плазменные концентрации тикагрелору и активного метаболита были выше (примерно на 25% выше C max и AUC), чем у пациентов более молодого возраста. Разница не считается клинически значимым.
Пол
У женщин плазменные концентрации тикагрелору и активного метаболита были выше, чем у мужчин. Эти различия не считаются клинически значимыми.
Плазменные концентрации тикагрелору и его активного метаболита были примерно на 20% ниже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
C max и AUC тикагрелору были соответственно на 12% и 23% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени по сравнению с соответствующими показателями у здоровых лиц. Применение тикагрелору не исследовался у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому назначение препарата таким пациентам противопоказано.
этническое происхождение
У пациентов азиатского происхождения биодоступность на 39% выше, чем у пациентов европеоидной расы.
У пациентов, относили себя к негроидной расе, биодоступность тикагрелору была на 18% ниже, чем у пациентов европеоидной расы. В ходе исследования клинической фармакологии C max и AUC тикагрелору у японцев была примерно на 40% (на 20% после поправки на массу тела) выше, чем у представителей европеоидной расы.
круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета с надписью с одной стороны и гладкие с другой.
3 года.
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 ° С.
По 14 таблеток в блистере. По 1 блистера или 4 блистера в картонной коробке вместе с инструкцией по применению.
По рецепту.
АстраЗенека АБ, Швеция / AstraZeneca AB, Sweden.
Гертуневеген, 151 85 Содерталье, Швеция /
Gartunavagen, 151 85 Sodertalje, Sweden.
Людям с нарушением зрения 