международное непатентованное название: Papillomavirus vaccine (human types 16 and 18)
основные свойства лекарственной формы: ЦЕРВАРИКС ™, вакцина для профилактики заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека (ВПЧ), изготовленная с использованием технологии рекомбинантной ДНК, AS04 адъювантной, адсорбированная.
Доза вакцины 0,5 мл содержит
действующие вещества: 20 мкг вируса папилломы человека тип 16 L1 протеин; 20 мкг вируса папилломы человека тип 18 L1 протеин;
вспомогательные вещества : 3 O -дезацил-4'-монофосфорил липид А, алюминия гидроксид, гидратированный, натрия хлорид, натрия дигидрофосфат дигидрат и вода для инъекций.
Суспензия для инъекций.
Противовирусные вакцины. Вакцина для профилактики заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека (типы 16, 18).
Код АТХ: J07BM02.
механизм действия
Как было доказано, персистенция онкогенных типов ВПЧ является причиной практически всех случаев цервикального рака шейки матки во всех регионах мира.
ЦЕРВАРИКС ™ - рекомбинантная вакцина, изготовленная из высокоочищенных неинфекционных вирусоподобных частиц (ВПЧ) основного L1 белка оболочки ВПЧ 16 и 18 типов. Вирусоподобные частицы не содержат вирусной ДНК, поэтому они не могут инфицировать клетки или быть причиной рака данной локализации. В исследованиях на животных было показано, что вирусоподобные частицы основного L1 белка вакцины являются ответственными за развитие гуморального иммунного ответа и формирование клеточной иммунной памяти.
ЦЕРВАРИКС ™ содержит адъювант AS04, который продемонстрировал в клинических исследованиях способность вызывать выше и длительный уровень иммунного ответа по сравнению с вакциной, содержащей те же антигены с гидроксидом алюминия (Al (OH) 3 ) в качестве адъюванта.
Инвазивный рак шейки матки включает плоскоклеточное цервикальной карциному (84%) и аденокарциному (16%, до 20% в развитых странах по данным программ массовых обследований).
ВПЧ-16 и ВПЧ-18 отвечают примерно за 70% рака шейки матки и 70% связанных с ВПЧ случаев интраэпителиальной неоплазии вульвы (VIN 2/3) и интраэпителиальной неоплазии влагалища (VaIN 2/3) высокой степени во всех регионах мира. Другие онкогенные типы ВПЧ (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) также могут вызвать рак шейки матки. ВПЧ-16, -18, -45 и -31 - это 4 наиболее распространенные типы, обнаруженные в плоскоклеточный цервикальной карциномы (примерно 76%) и аденокарциноме (примерно 91%).
Данные клинических исследований
Доказательства анамнестически ответы (иммунной памяти)
Назначение бустерной дозы в среднем через 6,8 лет после первой вакцинации привело анамнестическую иммунный ответ на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 (при определении методом ELISA и методом нейтрализации псевдовириону) на 7-й день. Через 1 месяц после ударной дозы, средний геометрический титр превышал, наблюдавшийся через месяц после первичного курса вакцинации.
Анамнестическая ответ был получен также и на сопутствующие типы ВПЧ-31 и ВПЧ-45 (методом ELISA).
профилактическая эффективность
Клиническая эффективность у женщин от 15 до 25 лет
Эффективность вакцины ЦЕРВАРИКС ™ была оценена в 2 контролируемых двойных слепых рандомизированных клинических исследованиях (HPV-001/007 и HPV-008) с привлечением всего 19778 лиц женского пола в возрасте от 15 до 25 лет.
Клинические исследования HPV-001/007 проводились в Северной и Латинской Америке. В исследованиях HPV-023 наблюдались пациенты с бразильской когорты исследований 001/007. Критериями включения в исследование были: отсутствие ДНК онкогенных ВПЧ типов (ВПЧ-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68) в исследуемых образцах шейки матки, серонегативнисть по антител к вирусам ВПЧ-16 и ВПЧ-18 и цитологические показатели в норме. Такие характеристики были у представителей популяции, не инфицирован онкогенными типами ВПЧ к вакцинации.
Клинические исследования HPV-008 проводились в Северной Америке, Латинской Америке, Европе, Азиатско-Тихоокеанском регионе и Австралии. Полученные к вакцинации образцы тестировались на наличие ДНК онкогенных ВПЧ (ВПЧ-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68), проводился также серологический тест на наличие антител к вирусов ВПЧ-16 и ВПЧ-18. Женщины проходили вакцинацию независимо от основных цитологических показателей, ВПЧ и ДНК статуса. Такие характеристики были у представителей популяции, которая включала женщин с подтвержденным инфицированием ВПЧ в прошлом и / или в настоящее время.
Как и в любых исследованиях профилактической эффективности, лица, первично инфицированные ВПЧ типа, не привлекались к оценке эффективности этого типа.
Цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2-го (CIN) и 3-го (CIN2 +) степеней использовалась в исследованиях суррогатный маркер цервикального рака. Персистентная инфекция, которая длилась не менее 6 месяцев, также считалась суррогатным маркером цервикального рака. Хотя цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1-го (CIN) степени не является суррогатным маркером цервикального рака, это заболевание требует медицинского наблюдения.
1. Эффективность вакцины против ВПЧ-16/18 у женщин, не инфицирован онкогенными ВПЧ типами (исследования HPV-001/007/023)
Результаты эффективности для гистологических конечных точек, связанные с ВПЧ-16 и / или ВПЧ-18 (ВПЧ-16/18), наблюдавшиеся в исследовании HPV-001/007 (в общей когорте, то есть у женщин, получивших хотя бы одну дозу вакцины), представленные в Таблице 1.
Таблица 1
Эффективность вакцины в предотвращении случаев CIN2 + и CIN1 +
ассоциированных с ВПЧ 16 и 18 типов
(1) цервикальной интраэпителиальной неоплазии 2-го уровня и выше
(2) цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1-го уровня и выше
Эффективность против цитологических отклонений, вызванных ВПЧ 16/18 составляла 96,7% (95% ДИ (доверительный интервал): 87,3; 99,6). Эффективность против персистентной инфекции ВПЧ 16/18 инфекции составляла 98,2% (95% ДИ: 89,5; 100) и 96,9% (95% ДИ: 81,4; 99,9) для 6 и 12-месячного определения, соответственно.
В исследовании HPV-023, лица (N = 437) наблюдались в течение 9,4 лет (примерно 113 месяцев) после первой дозы. В вакцинированной группе новых случаев инфекции или гистопатологичних заболеваний, ассоциированных с ВПЧ-16/18 не было. В группе плацебо было 4 случая 6-месячной персистентной инфекции, 1 случай 12-месячной персистентной инфекции и 1 случай CIN1 +, связанные с ВПЧ-16/18.
В дескриптивной факторном анализе исследований HPV-001/007/023 эффективность против инфицирования ВПЧ-16/18 и 6-месячной персистентной инфекции составляла 91,0% (95% ДИ: 80,3; 96,5) и 96,8% ( 95% ДИ: 80,4; 99,9) соответственно. Несмотря на признаки того, что женщины продолжали подвергаться воздействию ВПЧ-инфекции, как наблюдалось в контрольной группе, доказательств снижения защиты у вакцинированных женщин нет.
2. Эффективность вакцины у женщин с доказанной наличием инфекции ВПЧ в прошлом и / или настоящем времени (исследования HPV-008)
2.1 Профилактическая эффективность против ВПЧ-16/18 у женщин, не инфицированы ВПЧ-16 и / или ВПЧ-18
В исследовании HPV-008 был проведен первичный анализ эффективности в соответствии с протоколом когорты (КЗП) (когорта КЗоТ: включает женщин, которые получили 3 дозы вакцины и не были инфицированы соответствующим типом ВПЧ на 0-м и 6-м месяце) и общей когорте вакцинированных 1 (ЗКВ-1) (когорта ЗКВ-1 включает женщин, которые получили хотя бы одну дозу вакцины и не были инфицированы соответствующим типом ВПЧ на 0-м месяце). Обе когорты включали женщин с показателями в норме или цитологическими показателями низкого исходного уровня, исключались только женщины с цитологическими показателями (0,5%) высокого уровня.
Кроме того, был проведен анализ эффективности на более многочисленной общей когорте вакцинированных (ЗКВ) и общей когорте вакцинированных неинфицированных (ЗКВ-Н).
В испытаниях HPV-008 у 26% женщин имели установленной инфекции ВПЧ-16/18 в прошлом и / или настоящем, а менее 1% женщин были ДНК ВПЧ положительными на исходном уровне относительно типов ВПЧ-16 и ВПЧ-18.
Окончательный анализ испытания HPV-008 был инициирован событием, то есть выполнялся, когда в когорте КЗоТ накапливалось не менее 36 случаев CIN2 +, ассоциированных с ВПЧ-16/18. Период последующего наблюдения длился в среднем 39 месяцев после первой дозы.
Анализ испытания осуществлялся в конце 4-летнего периода наблюдения (то есть через 48 месяцев после первой дозы) и включал всех лиц с Всеобщей когорты вакцинированных (ЗКВ).
В определенном протоколом анализе эффективности вакцины против CIN1 + и CIN2 +, ассоциированных с ВПЧ-16/18 была статистически значимой в когортах КЗП и ЗКВ-1.
Дальнейшее исследование установило, что несколько случаев CIN3 +, CIN1 + и CIN2 + имели различные онкогенные типы ВПЧ. Чтобы отличить тип (или типы) ВПЧ, которые скорее всего отвечают за заболевания, от типа (или типов) ВПЧ, ассоциированных временно, применялось выделения типа ВПЧ (исследовательский анализ). Выделение типа ВПЧ - это выявление типов ВПЧ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) хотя бы в одном из двух предоставленных цитологических образцов, кроме типов, выявленных в заболевании. На основании выявления типа ВПЧ, анализ исключает случаи (в группе вакцинированных и контрольной группе), не считаются причинно ассоциированными с инфекциями ВПЧ-16 или ВПЧ-18, приобретенными в ходе исследования. Результаты, которые наблюдались в обоих анализах (т.е. в определенном протоколом анализе и выявлении типов ВПЧ), приведены в Таблице 2.
Таблица 2
Эффективность вакцины против CIN1 +, CIN2 +, CIN3 +, ассоциированных с ВПЧ-16/18
Кроме того, во время окончательного анализа исследования, в отдельных случаях продемонстрировано статистически значимую эффективность вакцины против CIN2 +, ассоциированной с ВПЧ-16 и ВПЧ-18, в обоих когортах и каждому анализе.
Также оценивалась эффективность вакцины против персистенции инфекции в течение 6 и 12 месяцев и цитопатологии (≥ наличие атипичных плоских клеток неясного значения (клеток ASCUS)), ассоциированных с ВПЧ-16/18. Эффективность вакцины против каждой конечной точки была статистически значимой в обоих когортах:
Окончательный анализ исследования:
Анализ на конечной стадии исследования:
Во время окончательного анализа в обоих когортах наблюдалась статистически значимая эффективность вакцины против VIN1 + (вульварном интраэпителиальной неоплазии первой степени и более высоких степеней заболевания) или VaIN1 + (вагинальной интраэпителиальной неоплазии 1-й степени и более высоких степеней заболевания), ассоциированных с ВПЧ-16/18 : 80,0% (96,1% ДИ: 0,3; 98,1) в когорте КЗП и 83,2% (96,1% ДИ: 20,2; 98,4) в когорте ЗКВ-1. В анализе конечного этапа исследования эффективности вакцины против VIN1 + или VaIN1 +, ассоциированных с ВПЧ-16/18 составляла 75,1% (95% ДИ: 22,9; 94,0) в когорте КЗП и 77,7% (95% ДИ : 32,4; 94,5) в когорте ЗКВ-1.
Было выявлено 2 случая VIN2 + или VaIN2 +, связанные с ВПЧ-16 или ВПЧ-18 в группе вакцинации, и 7 случаев в контрольной группе в когорте КЗоТ. Целью исследования не была демонстрация разницы между вакциной и контрольной группой для этих конечных точек.
Нет доказательств защиты от заболевания, вызванного типами ВПЧ, к которым лица были ДНК ВПЧ положительными на момент включения в исследование. Однако лица, которые до вакцинации уже были инфицированы одним из типов ВПЧ, которые содержатся в вакцине, были защищены от клинических заболеваний, вызываемых другим типом ВПЧ.
2.2 Общее влияние вакцины на тяжесть заболеваний, вызванных ВПЧ
Общая эффективность вакцины, независимо от типа ДНК ВПЧ в поражениях и стратифицированная по выходным статусом ДНК ВПЧ и серостатусом, оценивалась в исследовании HPV-008.
В когортах ЗКВ и ЗКВ-Н, которые включали всех вакцинированных женщин, была продемонстрирована эффективность вакцины против CIN3 +, CIN2 + и CIN1 + (таблица 3). В этих когортах также был продемонстрирован влияние вакцины ЦЕРВАРИКС ™ на уменьшение случаев локальной терапии на шейке матки (процедура петлевой электроэксцизии, конизация ножевая или лазерная) (Таблица 3).
Когорта ЗКВ-Н - это подгруппа когорты ЗКВ, включающей женщин с нормальными показателями цитологии, которые на исходном уровне были ДНК ВПЧ-отрицательными за 14 онкогенными типами ВПЧ (ВПЧ-16, -18, -31, -33, -35, - 39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68) и серонегативными по ВПЧ-16 и ВПЧ-18.
Таблица 3
Эффективность вакцины независимо от ДНК ВПЧ типа в заболевании,
независимо от первичного серостатусу
2.3 Профилактическая эффективность против инфицирования онкогенными типами ВПЧ, отличными от ВПЧ-16 и ВПЧ-18
В исследовании HPV-008 эффективность вакцины против 12 онкогенных типов ВПЧ, не содержащиеся в вакцине (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, -66, -68), оценивалась в когортах КЗП и ЗКВ-1.
В окончательном анализе исследования была продемонстрирована статистически значимая эффективность вакцины против CIN2 + для всех типов ВПЧ вместе (ВПЧ-31, -33, -35, -39, -45, -51, -52, -56, -58, -59, - 66, -68), за исключением типов ВПЧ 16 и 18, которая составляла 54,0% (ДИ 96,1%: 34,0; 68,4) в когорте КЗП 46,0% (ДИ 96,1%: 27 0; 60,3) в когорте ЗКВ-1. В анализе конечной стадии исследования эффективности вакцины против CIN2 + для всех типов ВПЧ вместе, за исключением типов ВПЧ 16 и 18, составляла 46,8% (ДИ 95%: 30,7; 59,4) в когорте КЗП и 40,8% ( ДИ 95%: 25,5; 53,1) в когорте ЗКВ-1.
В окончательном анализе исследования статистически значимая эффективность вакцины против 6-месячной персистенции инфекции и против CIN2 + наблюдалась по таким отдельными типами ВПЧ:
В анализе конечной стадии исследования наблюдалась большее количество случаев и низший предел ДИ 95% выше нуля для типов 31, 33, 45 и 51 в отношении 6-месячного персистенции инфекции и CIN2 + в когортах КЗП и ЗКВ-1. Для CIN2 + низший предел ДИ 95% выше нуля также наблюдалась для типа ВПЧ-39 в когорте КЗП и типа ВПЧ-66 в когорте ЗКВ-1.
Клиническая эффективность у женщин в возрасте от 26 лет и старше
Эффективность ЦЕРВАРИКС ™ оценивалась в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании III фазы (HPV-015) с привлечением всего 5777 женщин в возрасте от 26 лет и старше. Это исследование проводилось в Северной Америке, Латинской Америке, Азиатско-Тихоокеанском регионе и Европе и позволило включить женщин с инфекционными заболеваниями, вызванными ВПЧ в анамнезе. Промежуточный анализ проводился по завершению всеми пациентами визита на 48 месяца исследования.
Первичные анализы эффективности проводились на когорте КЗоТ для определения эффективности и ЗКВ.
Эффективность вакцины против первичной комбинированной конечной точки (6-месячной персистентной инфекции и / или CIN1 +), связанной с ВПЧ 16 и 18, указаны в таблице ниже.
Таблица 4
Эффективность вакцины против 6-месячной персистентной инфекции и / или CIN1 +, связанной с ВПЧ 16 и 18 при КЗП и ЗКВ
Эффективность вакцины против 6-месячной персистентной инфекции составила 79,1% (97,7% ДИ [27,6; 95,9]) для ВПЧ-31 и 76,9% (97,7% ДИ [18,5; 95 6]) для ВПЧ-45 в когорте КЗоТ.
Иммуногенность, индуцированная вакциной
Гуморальная иммунный ответ на ВПЧ-16 и ВПЧ-18 измерялась с помощью типоспецифического имуносорбентного ферментного анализа ELISA, данные которого коррелировали с тестами нейтрализации (включая тест на основе нейтрализации псевдовириону, разработанный Национальным институтом рака США). В клинических исследованиях было продемонстрировано трансудация антител из сыворотки в цервикальной слизистую оболочку.
Иммуногенность, индуцированная тремя дозами вакцины ЦЕРВАРИКС ™ оценивалась в 5000 женщин в возрасте от 9 до 55 лет.
По данным клинических исследованиях в 99,9% первично серонегативных лиц состоялась сероконверсия к обоим типам ВПЧ-16 и 18 через месяц после третьей дозы. Средний геометрический титр (GMT) поствакцинального иммуноглобулина был гораздо выше титр, который наблюдался у женщин, которые были ранее инфицированные, но освободились от ВПЧ инфекции (естественное инфицирование). Предварительно серопозитивны и серологически лица достигали подобных титров после вакцинации.
Иммуногенность у лиц женского пола в возрасте от 15 до 25 лет
В клиническом исследовании HPV 001/007 иммунный ответ против ВПЧ-16 и ВПЧ-18 изучалась в течение 76 месяцев после первой дозы вакцины у лиц женского пола, которым на момент вакцинации исполнилось 15-25 лет. В исследовании HPV-023 изучение иммунного ответа в подгруппе популяции по исследованию HPV-001/007 продолжалось до 9,4 лет после первой дозы.
В исследовании HPV-023100% женщин были серопозитивными в отношении обоих типов ВПЧ-16 и ВПЧ-18, по данным анализа ELISA или теста на основе нейтрализации псевдовириону (PBNA), до 9,4 лет после первой вакцинации.
Средний геометрический титр (GMT) поствакцинального иммуноглобулина против ВПЧ-16 и ВПЧ-18 имел высокий уровень на 7-й месяц и уменьшался до уровня плато с 18-го месяца и, с несущественными отклонениями, к концу периода наблюдения (113 месяцев). На 113-м месяце средние геометрические титры как для ВПЧ-16, так и для ВПЧ-18 были все еще в 10 раз выше, чем титры, которые наблюдались у женщин, которые ранее были инфицированы, но освободились от ВПЧ (естественная инфекция), а 100% женщин были серопозитивными по обоим антигенам.
В исследовании HPV-008 иммуногенность 48-го месяца была подобна иммунного ответа, что наблюдалась в исследовании HPV-001/007. Аналогичный кинетический профиль наблюдался с нейтрализующими антителами.
Сравнение данных эффективности вакцины ЦЕРВАРИКС ™, продемонстрированной у лиц женского пола в возрасте от 15 до 25 лет, на другие возрастные группы
По данным совокупного анализа ( HPV-029, -030 и -048) в 99,7% и 100% девочек в возрасте 9 лет после третьей дозы (на 7-й месяц) состоялась сероконверсия к типам ВПЧ-16 и 18 соответственно, а средние геометрические титры были в 1,4 и 2,4 раза выше по сравнению с возрастными группами женского пола от 10 до 14 лет и от 15 до 25 лет соответственно.
В двух клинических исследованиях (HPV-012; HPV-013), проведенных с участием девочек и подростков в возрасте от 10 до 14 лет, во всех лиц после третьей дозы (на 7-й месяц) состоялась сероконверсия к обоим типам ВПЧ-16 и ВПЧ 18, а средние геометрические титры были как минимум вдвое выше по сравнению с лицами женского пола в возрасте от 15 до 25 лет.
В клиническом исследовании (HPV-070), проведенного с участием девушек в возрасте от 9 до 14 лет, которые придерживались графика 2-й дозы (0, 6 месяцев или 0, 12 месяцев), все лица были серопозитивными к обоим типам ВПЧ-16 и 18 через месяц после второй дозы. Иммунный ответ после 2 доз у девочек в возрасте от 9 до 14 лет оказалась не меньше, чем иммунный ответ после 3 доз у женщин в возрасте от 15 до 25 лет.
На основании данных по иммуногенности был сделан вывод об эффективности вакцины ЦЕРВАРИКС ™ у девушек в возрасте от 9 до 14 лет.
Иммуногеннисть у женщин в возрасте от 26 лет и старше
В исследовании фазы ИИИ (HPV-015) с привлечением женщин в возрасте от 26 лет и старше за период наблюдения 48 месяцев, а именно, через 42 месяца после завершения полного курса вакцинации, 100% и 99,4% первично серонегативных женщин оставались серопозитивными к антителам анти-ВПЧ-16 и анти-ВПЧ-18, соответственно. Титры антител достигли пика на 7 месяце, затем постепенно снижались до 18 месяца и стабилизировались 48 месяца.
В другом клиническом исследовании (HPV-014), проведенном среди женщин в возрасте от 26 до 55 лет (N = 362), все пациентки были серопозитвни к обоим типам ВПЧ-16 и ВПЧ-18 после третьей дозы (в месяц 7). Титры антител были ниже в этой группе пациенток по сравнению с женщинами в возрасте от 15 до 25 лет. Однако все пациентки оставались серопозитивными к ВПЧ-16, причем все пациентки, за исключением одной, остались серопозитивными к ВПЧ-18 в течение фазы последующего наблюдения (до месяца 48). При этом уровни антител поддерживались в порядке величины, превышал порядок величины вследствие инфицирования естественным образом.
Сравнение иммуногенности ЦЕРВАРИКС ™ и вакцины для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ типов 6, 11, 16, 18, у женщин в возрасте 18-45 лет
Сравнительное исследование не меньшей эффективности с использованием коммерческой вакцины для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ типов 6, 11, 16, 18 (исследования HPV-010) среди женщин в возрасте 18-45 лет показало не менее эффективность иммунного ответа, вызванного вакциной ЦЕРВАРИКС ™ для нейтрализующих антител к обоим типам ВПЧ-16 и ВПЧ-18 во всех возрастных группах в течение максимум трех лет после первой вакцинации (Таблица 5).
Таблица 5
Оценка не меньшей эффективности * с точки зрения титров нейтрализующих антител между вакциной ЦЕРВАРИКС ™ и вакциной для профилактики заболеваний, вызываемых ВПЧ типов 6, 11, 16, 18, к ВПЧ-16 и ВПЧ-18 в месяц 7 и месяц 36 (КЗП) в исследовании HPV-010
Иммуногенность у ВИЧ-инфицированных женщин
В клиническом исследовании, проведенном среди 120 ВИЧ-положительных пациенток в возрасте от 18 до 25 лет, в которых отмечались симптомы (60 пациенток получили ЦЕРВАРИКС ™), все пациентки были серопозитивны против обоих типов ВПЧ-16 и 18 после третьей дозы (в месяц 7 ), и серопозитивность против ВПЧ типов 16 и 18 продолжалась до 12 месяцев. Средний геометрический титр антител (GMT) был меньше в этой популяции по сравнению с ВИЧ-отрицательными пациентками, однако больше, чем в 15 раз превышал ответ при естественном ВПЧ инфицировании и равен или превышал уровне GMT антител, для которых была продемонстрирована устойчивая эффективность.
Вакцина ЦЕРВАРИКС ™ целом хорошо переносилась у женщин в возрасте 18-25 лет, инфицированных ВИЧ, в течение максимум шести месяцев после последней дозы вакцины и в течение 12 месяцев периода наблюдения, вакцина также не влияла на число клеток CD4 +, вирусная нагрузка ВИЧ и клиническую стадию ВИЧ.
Фармакокинетика.
Оценка фармакокинетических свойств не является обязательной для вакцин.
Вакцина ЦЕРВАРИКС ™ показана для профилактики персистирующей инфекции, предопухолевых поражений (шейки матки, вульвы и влагалища) и рака шейки матки, вызываемый определенными онкогенными типами вируса папилломы человека (ВПЧ) (см. «Особенности применения» и «Иммунологические и биологические свойства» ) у девушек и женщин, начиная с 9-летнего возраста.
Вакцина ЦЕРВАРИКС ™ показана для инъекции в область дельтовидной мышцы (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия» ).
Разовая доза вакцины составляет 0,5 мл и является одинаковой для детей и взрослых.
График вакцинации зависит от возраста девушки / женщины.
Начиная с 9-летнего возраста и до 14 лет на момент первой инъекции, ЦЕРВАРИКС ™ можно применять в соответствии с дводозового или тридозового графику.
Начиная с 15-летнего возраста и старше рекомендуется только тридозовий график вакцинации.
Независимо от возраста девушки / женщины в случае введения второй дозы в период до 5-ти месяцев после первой дозы, всегда назначается третья доза.
Хотя необходимость введения бустерной дозы не установлена, после применения такой дозы наблюдалась анамнестическая ответ (см. Раздел « Иммунологические и биологические свойства»).
Лицам, получившим первую дозу вакцины ЦЕРВАРИКС ™ рекомендуется завершить курс прививки вакциной ЦЕРВАРИКС ™ (см. «Особенности применения ).
Прививки на территории Украины осуществляется согласно требованиям действующих приказов МЗ Украины в области вакцинопрофилактики.
Вакцина ЦЕРВАРИКС ™ не рекомендуется для использования у девочек младше 9 лет, в связи с отсутствием данных о безопасности и иммуногенности в этой возрастной группе ( см. Раздел «Способ применения и дозы» ).
В клинических исследованиях примерно 45000 доз вакцины ЦЕРВАРИКС ™ было введено примерно 16 000 лиц в возрасте от 9 до 72 лет. Эти субъекты находились под наблюдением для оценки безопасности применения вакцины.
Самой распространенной реакцией, которая наблюдалась после введения вакцины, была боль в месте инъекции, попадавшиеся после введения 78% всех доз. Большинство этих реакций имели умеренный или низкая степень выраженности и быстро исчезали.
Побочные реакции, которые могут быть связаны с вакцинацией, распределены по частоте по таким группам:
Очень часто (≥ 1/10)
Часто (≥ 1/100 -
Нечасто (≥ l / l 000 -
Редко (≥ 1/10 000 -
Инфекции и инвазии
Нечасто инфекции верхних дыхательных путей
Со стороны нервной системы
Очень часто: головная боль
Нечасто: головокружение
ЖКТ
Часто желудочно-кишечные нарушения, включая тошноту, рвоту, диарею и боли в животе
Со стороны кожи и подкожной ткани
Часто зуд / зуд, сыпь, крапивница
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто: миалгия
Часто: артралгия
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто реакции в месте введения, включая боль, покраснение, отек, усталость
Часто лихорадка (≥ 38 ° C)
Нечасто другие реакции в месте введения, такие как уплотнения, местная парестезия.
Данные постмаркетингового применения
Со стороны кровеносной и лимфатической системы
Нечасто лимфаденопатия
Со стороны иммунной системы
Редко аллергические реакции (включая анафилактические и анафилактоидные реакции), ангионевротический отек (отек Квинке).
Редко обморок или вазовагальный реакция на инъекционное введение, что иногда сопровождается тонико-клоническими движениями (см. «Особенности применения» ).
Отчет о побочных реакциях.
Отчет о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение.
Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения между пользой и риском связанным с применением лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых побочных реакциях.
Нет достаточных данных.
ЦЕРВАРИКС ™ нельзя назначать лицам с повышенной чувствительностью к действующим веществам или к любому компоненту вакцины (см. «Качественный и количественный состав»).
Тяжелые осложнения от предыдущей дозы вакцины ЦЕРВАРИКС ™ в виде анафилактической реакции.
Введение вакцины ЦЕРВАРИКС ™ следует отложить для лиц с лихорадкой. Однако, присутствие незначительных инфекций, таких как простуда, не должно приводить к отложению вакцинации.
В соответствии со стандартами медицинской практики, рекомендуется перед прививкой собирать анамнез пациента (особенно о наличии последствий предыдущей прививки и возможного возникновения побочных реакций) и проводить клиническое обследование.
Как и при применении других инъекционных вакцин, места проведения прививок должны быть обеспечены наличием медицинских средств и лекарственных препаратов для оказания медицинской помощи в случае возникновения редких проявлений анафилактических реакций. Поэтому пациенты должны находиться под наблюдением не менее 30 минут после вакцинации.
Явления синкопе (обморок) может возникать после или даже до вакцинации как психогенная ответ на инъекцию иглой. Это может быть в сопровождении нескольких неврологических симптомов, таких как визуальный расстройство, парестезии и тонико-клонические движения конечностей во время восстановления. Поэтому важно обеспечить условия для избежания возможного травматизма пациента при потере сознания.
ЦЕРВАРИКС ™ ни в коем случае нельзя вводить внутрисосудисто или внутрикожно. Данные о подкожного введения вакцины ЦЕРВАРИКС ™ отсутствуют.
Как и для других вакцин, применяемых внутримышечно, ЦЕРВАРИКС ™ следует назначать с осторожностью пациентам с тромбоцитопенией или любым нарушением свертывания крови, поскольку у этих лиц может возникнуть кровотечение после введения.
Как и для других вакцин, защитная иммунный ответ может быть получена не во всех вакцинированных.
ЦЕРВАРИКС ™ является профилактической вакциной. Она не предназначена для предотвращения прогрессирования имеющихся на момент вакцинации заболеваний, вызванных ВПЧ. ЦЕРВАРИКС ™ не обеспечивает защиту против всех онкогенных типов ВПЧ (см. «Иммунологические и биологические свойства» ).
Вакцинация является первичной профилактикой, и не отменяет регулярных профилактических осмотров и скрининга на рак шейки матки (SVC) (вторичной профилактики) и угрозы относительно влияния ВПЧ и заболеваний, передающихся половым путем.
Кроме пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в которых отмечаются симптомы и для которых доступны ограниченные данные (см. «Иммунологические и биологические свойства» ), данные по использованию вакцины ЦЕРВАРИКС ™ у пациентов с нарушенной иммунной реакцией, например, у пациентов , которые получают иммуносупрессивное лечение, отсутствуют. Для этой группы больных ожидаемая иммунологический ответ после вакцинации может быть не получена.
Продолжительность защитной реакции полностью не установлена. Удлиненная защитная эффективность наблюдалась в течение 9,4 лет после первой дозы. Долговременные исследования по изучению продолжительности защитной эффективности вакцины продолжаются (см. «Иммунологические и биологические свойства»).
Данных по безопасности, иммуногенности и эффективности по взаимозаменяемости вакцины ЦЕРВАРИКС ™ с другими ВПЧ-вакцинами не получено.
Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) / дозу натрия, то есть практически свободный от натрия.
Во всех клинических исследованиях не принимали участия лица, получившие иммуноглобулин или препараты крови в течение 3 месяцев до введения первой дозы вакцины.
Применение с другими вакцинами
ЦЕРВАРИКС ™ может одновременно применяться с любым из следующих вакцин: для профилактики дифтерии, столбняка и коклюша (ацелюлярных компонент) с уменьшенным содержанием антигенов (dTpa), инактивированной полиовирусною вакциной (IPV) и комбинированной вакциной dTpa-IPV, вакциной (инактивированной) для профилактики гепатита А (HepA), вакциной (рекомбинантной) для профилактики гепатита В (HeрВ) и комбинированной вакциной для профилактики гепатитов А и В (HepA-HepB).
Применение вакцины ЦЕРВАРИКС ™ одновременно с вакциной ТВИНРИКС ™ (комбинированной вакциной для профилактики гепатитов А и В) не выявило клинически значимого взаимовлияния на выработку антител к антигенам папилломавируса человека и гепатита А. Средний геометрический титр антител к гепатиту В был ниже при одновременном применении, но клиническая значимость этого наблюдения неизвестна, так как показатели серопротекции остались неизменными. Количественное отношение вакцинированных, у которых уровень антител к гепатиту В ≥ 10 мм / мл, составило 98,3% при одновременном вакцинации, и 100% при вакцинации исключительно вакциной ТВИНРИКС ™
Если ЦЕРВАРИКС ™ вводится одновременно с другими вакцинами для инъекций, препараты обязательно нужно вводить в разные инъекционные участки.
С гормональными контрацептивами
Примерно 60% женщин, получавших ЦЕРВАРИКС ™ в клинических исследованиях, применяли гормональные контрацептивы. Свидетельств того, что гормональные контрацептивы могут влиять на эффективность вакцины ЦЕРВАРИКС ™ , нет.
С системными иммуносупрессивными препаратами
Как и при применении других вакцин, может ожидаться, что у больных, которые лечатся иммуносупрессивными препаратами, адекватная реакция на вакцину может быть не получен.
беременность
Специальных исследований по изучению применения вакцины у беременных не проводилось.
Данные у беременных женщин, полученные в рамках клинических испытаний, из реестров беременностей и эпидемиологических исследований, свидетельствуют о том, что применение вакцины ЦЕРВАРИКС ™ не изменяет риск развития патологии у новорожденных, включая врожденные дефекты. Данных недостаточно, чтобы сделать вывод о том, влияет ли применение вакцины ЦЕРВАРИКС ™ на риск самопроизвольного аборта.
Влияние вакцины ЦЕРВАРИКС ™ на эмбриональное / фетальный, перинатальное и послеродовое выживание и развитие оценивали у крыс. Эти экспериментальные исследования не выявили прямых или косвенных неблагоприятных эффектов на фертильность, беременность, эмбриональное развитие, роды или послеродовой развитие.
Женщинам, которые забеременели или пытаются забеременеть, рекомендуется отложить вакцинацию до окончания беременности.
лактация
В клинических исследованиях влияние вакцины ЦЕРВАРИКС ™ на детей при его назначении матерям, которые кормили детей грудью, не изучали.
ЦЕРВАРИКС ™ следует назначать во время кормления детей грудным молоком только тогда, когда возможная польза от вакцинации будет превышать возможный риск.
По данным серологических исследований на крысах можно предположить переноса антител к ВПЧ 16 и ВПЧ 18 через грудное молоко при лактации. Однако неизвестно, экскретируется индуцированные вакциной антитела в грудное молоко.
Исследования о влиянии вакцины ЦЕРВАРИКС ™ на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились.
При отсутствии исследований совместимости, этот лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.
Хранить при температуре от 2 до 8 ° С (в холодильнике). Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света и недоступном для детей месте.
Не замораживать. Не использовать, если вакцина была заморожена.
ЦЕРВАРИКС ™ следует применить сразу после извлечения из холодильника.
Однако, в случае временного хранения вакцины вне холодильника, экспериментальные данные показали, что монодоза вакцины остается стабильной, когда хранится при температуре от 8 до 25 ° С до 3-х суток, при температуре от 25 до 37 ° С - до 1 суток.
Вакцину ЦЕРВАРИКС ™ необходимо транспортировать согласно правилам холодовой цепи.
4 года.
Дата окончания срока хранения вакцины указана на этикетке и упаковке.
При хранении в шприце / флаконе может образоваться белый осадок с прозрачным бесцветным супернатантом. Это не указывает на порчу.
Перед применением вакцины содержимое шприца / флакона необходимо, как перед встряхиванием, так и после него, осмотреть визуально, проверить на наличие каких-либо посторонних частиц и / или признаков нарушения физических свойств.
В случае обнаружения каких-либо дефектов, необходимо уничтожить данную упаковку вакцины.
Перед использованием вакцину необходимо хорошо встряхнуть.
Техника по использованию вакцины в предварительно наполненном шприце
Неиспользованный препарат и материалы ухода необходимо утилизировать в соответствии с требованиями действующего законодательства.
По 0,5 мл (1 доза) суспензии для инъекций в предварительно наполненном шприце (стекло типа 1) с поршнем и колпачком (бутиловая резина) в комплекте с иглой или во флаконе (стекло типа 1) с пробкой (бутиловая резина).
По 1 предварительно наполненном шприца с иглой (в блистере) или по 1 флакону вместе с инструкцией по применению вкладывают в картонную коробку.
Вакцина ЦЕРВАРИКС ™ представлена в виде мутной белой суспензии. При хранении может образоваться белый осадок с прозрачным бесцветным супернатантом.
По рецепту.
ГлаксоСмитКляйн Биолоджикалз С.А., Рю де льИнститю, 89 1330 м. Риксенсарт, Бельгия.
GlaxoSmithKline Biologicals SA, Rue de l'Institut, 89 1330 Rixensart, Belgium.
ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина», 02152, г.. Киев, проспект Павла Тычины, д. 1-В, тел. (044) 585-51-85, факс (044) 585-51-92.
Людям с нарушением зрения 