действующее вещество: варениклина тартрат;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 0,85 мг варениклина тартрата, что эквивалентно варениклина 0,5 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат двухосновной безводный, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат
оболочка Опадрай ® белый (YS-1-18202-A) гипромеллоза, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль; Опадрай ® прозрачный (YS-2-19114-A) гипромеллоза, триацетин;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 1,71 мг варениклина тартрата, что эквивалентно варениклина 1 мг
оболочка: Опадрай ® голубой (03B90547): гипромеллоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид (E 171), FD & C голубой № 2 / индигокармина алюминиевый лак (E 132) Опадрай ® прозрачный (YS-2-19114-A) гипромеллоза, триацетин.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
Средства, применяемые при никотиновой зависимости. Варениклин. Код АТХ N07B A03.
Фармакодинамика.
Механизм действия. Варениклин с высоким сродством и селективностью связывается с α4β2-никотиновыми ацетилхолиновых рецепторов нейронов, в отношении которых он действует как частичный агонист - одновременно оказывает как агонистической действие (с более низкой, чем в никотина, внутренней активностью), так и антагонистическое действие в присутствии никотина.
Электрофизиологические исследования in vitro и нейрохимические исследования in vivo показали, что варениклин связывается с α4β2-никотиновыми ацетилхолиновых рецепторов нейронов и стимулирует активность, опосредованную рецепторами, но на значительно более низком уровне, чем никотин. Никотин конкурентно связывается с тем же участком α4β2-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов нейронов (н-АХР) человека, с которым варениклин имеет более высокое сродство. Таким образом, варениклин может эффективно блокировать способность никотина полностью активировать рецепторы α4β2 и мезолимбических дофаминовых систему - нейрональный механизм, лежащий в основе реализации механизмов формирования никотиновой зависимости (получение удовольствия от курения). Варениклин - это Высокоселективное вещество, крепче связывается с подтипом рецепторов α4β2 (Ki = 0,15 нмоль), чем с другими обычными никотиновыми рецепторами (α3β4 - Ki = 84 нмоль, α7 - Ki = 620 нмоль, α1βγδ - Ki = 3 400 нмоль) или неникотиновимы рецепторами и транспортерами (Ki> 1 мкмоль, кроме рецепторов 5-HT3: Ki = 350 нмоль).
Фармакодинамическая действие. Эффективность препарата Чемпикс как средства для лечения никотиновой зависимости обусловлена частичной агонистической действием варениклина по α4β2-никотиновых рецепторов, связывание с которыми обеспечивает уменьшение симптомов тяги к курению и проявлений синдрома отмены (агонистическое действие) и одновременно предотвращает связывание никотина с рецепторами α4β2, что в конечном итоге приводит к снижению удовольствие от курения (антагонистическое действие).
Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность препарата Чемпикс о лишении от никотиновой зависимости была установлена в трех клинических исследованиях с участием хронических курильщиков (³ 10 сигарет в сутки). 2619 пациентов получали Чемпикс в дозе 1 мг 2 раза в сутки (дозу титровали течение первой недели), 669 пациентов получали бупропион в дозе 150 мг 2 раза в сутки (дозу также титровали) и 684 пациентов получали плацебо.
Сравнительные клинические исследования.
Эффективность препарата Чемпикс (1 мг дважды в сутки), бупропион длительного высвобождения (150 мг дважды в сутки) и плацебо относительно избавления от никотиновой зависимости проспективное сравнивалась в 2 идентичных двойных слепых клинических исследованиях. В этих 52-недельных исследованиях пациенты получали лечение в течение 12 недель, после чего переходили в 40-недельную фазу без лечения.
Как первичная конечная точка в этих исследованиях использовался индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержание от курения, подтвержденный уровнем оксида углерода (СО). По достижению первичной конечной точки Чемпикс продемонстрировал статистическое преимущество над бупропионом и плацебо.
После 40-недельной фазы без лечения на 52-й неделе как вторичную конечную точку использовали индекс постоянного воздержание от курения. Данный показатель определялся как доля всех участников, получивших лечение в рамках исследования и не курили (и даже не вдыхали дым от сигарет) с 9-го по 52-ю неделю и у которых уровень СО на выдохе составлял не более 10 промилле. Индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержания от курения и индекс постоянного воздержание от курения (с 9-го по 52-ю неделю), полученные в исследованиях 1 и 2, приведены в таблице 1.
Таблица 1.
Тяга к курению, синдром отмены и подкрепляя эффект курения. В период активного лечения в рамках исследований 1 и 2 у пациентов, рандомизированных в группу лечения Чемпикс, тяга к курению и синдром отмены были значительно менее выраженными, чем у пациентов, получавших плацебо. Кроме того, во время лечения Чемпикс значительно (по сравнению с плацебо) уменьшал подкрепляя эффект курения, что может длительное время сохранять привычку курить у курильщиков. В течение длительного фазы последующего наблюдения без лечения влияние варениклина на поезд к курению, синдром отмены и подкрепляя эффект никотина ни оценивали.
Исследование сохранения способности воздерживаться от курения. В третьем исследовании оценивали благотворное влияние дополнительной 12-недельной терапии препаратом Чемпикс на сохранение способности воздерживаться от курения. В этом исследовании пациенты (n = 1927) получали Чемпикс в открытом режиме в дозе 1 мг дважды в сутки в течение 12 недель. После того пациентов, бросивших курить до 12-й недели, были рандомизированы для применения препарата Чемпикс (1 мг дважды в день) или плацебо в течение еще 12 недель, причем общая продолжительность исследования составила 52 недели.
Как первичная конечная точка исследования использовался подтвержден уровнем CO индекс постоянного содержания с 13-го по 24-неделя в рамках двойной слепой фазы лечения. В качестве основной вторичная конечная точка использовался индекс постоянного содержания с 13-го по 52-й неделе.
Это исследование продемонстрировало наличие благоприятного влияния дополнительного 12-недельного лечения Чемпикс в дозе 1 мг дважды в сутки на сохранение способности воздерживаться от курения по сравнению с плацебо. Преимущество над плацебо при оценке индекса постоянного воздержание от курения сохранялась до окончания 52-й недели. Основные результаты исследования приведены в таблице 2.
Таблица 2. Индекс непрерывного воздержания от курения среди пациентов, которые лечились препаратом Чемпикс сравнению с плацебо
На сегодня опыт клинического применения препарата Чемпикс чернокожим пациентам ограничен, что не позволяет определить клиническую эффективность препарата для этой популяции пациентов.
Возможность выбора даты прекращения курения в течение недели 1-5. Эффективность и безопасность варениклина оценивали для курильщиков с возможностью выбора даты прекращения курения в период с 1-го по 5-й неделе лечения. В рамках этого 24-недельного исследования пациенты получали лечение в течение 12 недель, после чего переходили в 12-недельную фазу последующего наблюдения без лечения. Индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержание от курения при применении варениклина и плацебо составил 53,9% и 19,4% соответственно (разница = 34,5%, 95% ДИ: 27,0 -42,0%), а показатель индекса постоянного воздержание от курения в течение недели 9-24 составлял 35,2% (варениклин) и 12,7% (плацебо) (разница = 22,5%, 95% ДИ: 15,8 -29,1%). Пациентам, которые не желают или не способны установить дату прекращения курения в течение 1-2 недель, можно предложить начать лечение, а затем выбрать собственную дату в течение 5 недель.
Исследование при участии пациентов, проходивших повторную терапию препаратом Чемпикс. Препарат Чемпикс оценивали в рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 494 пациентов, которые уже пытались бросить курить, применяя этот препарат, но которым это не удалось или вернувшиеся к курению после окончания терапии. Пациентов, у которых во время предшествующей терапии возникали побочные реакции, вызвавшие беспокойство, было исключено. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1 в группу применения препарата Чемпикс в дозе 1 мг дважды в сутки (N = 249) и группу плацебо (N = 245) на период 12 недель после окончания лечения за их состоянием наблюдали в течение 40 недель. Пациенты, которые были включены в это исследование, минимум 3 месяца до начала исследования применяли Чемпикс с целью прекратить курить (общее время терапии составлял не менее 2 недель), а также жгли в течение не менее 4 недель.
У пациентов, проходивших лечение препаратом Чемпикс, индекс воздержание от курения, подтвержденный уровнем CO, с 9-го по 12-ю неделю был большим, так же как и с 9-го по 52-ю неделю по сравнению с индексом у пациентов группы плацебо. Итоги по ключевым результатам приведены в таблице 3.
Таблица 3. Индекс непрерывного воздержания от курения среди пациентов, которые лечились препаратом Чемпикс сравнению с плацебо
Постепенный подход к прекращению курения
Препарат Чемпикс оценивали в рамках 52-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 1510 пациентов, которые были не в состоянии или не желали бросить курить в течение четырех недель, но были готовы постепенно уменьшить частоту курения в течение 12-недельного периода до полного прекращения. Пациентов были рандомизированы в группу применения препарата Чемпикс в дозе 1 мг дважды в сутки (n = 760) и группу плацебо (n = 750) на период 24 недели, после окончания лечения за их состоянием наблюдали в течение 52 недель. Пациентам было сказано уменьшить количество выкуриваемых сигарет по крайней мере на 50 процентов до истечения первых четырех недель лечения, а затем еще на 50 процентов в течение четвертого - восьмого недели лечения с целью достижения полного воздержания до 12 недели. После первого 12-недельного этапа уменьшения количества сигарет пациенты продолжали лечение в течение еще 12 недель. Среди пациентов, принимавших Чемпикс индекс непрерывного воздержание от курения был значительно выше по сравнению с плацебо; основные результаты исследования приведены в таблице 4.
Таблица 4. Индекс непрерывного воздержания от курения среди пациентов, которые лечились Чемпикс сравнению с плацебо
Профиль безопасности препарата Чемпикс в этом исследовании соответствовал профилю дорегистрационные исследований.
Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Чемпикс оценивали во время рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистого заболевания (кроме артериальной гипертензии или в дополнение к артериальной гипертензии), диагноз которого был установлен более чем за 2 месяца. Пациенты были рандомизированы в группы применения препарата Чемпикс в дозе 1 мг дважды в сутки (n = 353) или плацебо (n = 350) в течение 12 недель, а затем за их состоянием наблюдали в течение 40 недель после окончания лечения. Индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержание от курения при применении варениклина и плацебо составил 47,3% и 14,3% соответственно, а показатель индекса постоянного воздержание от курения в течение 9-52 недель составлял 19 8% (варениклин) и 7,4% (плацебо).
Летальные случаи и серьезные сердечно-сосудистые события оценивались комиссией на основании замаскированных данных. В ≥ 1% пациентов в обеих группах в период лечения (или в течение 30 дней после окончания лечения наблюдались такие объявлены сердечно-сосудистые события: инфаркт миокарда без летального исхода (1,1% и 0,3% при применении препарата Чемпикс и плацебо соответственно) и госпитализация по поводу стенокардии (0,6% и 1,1%). в течение 52-недельного фазы последующего наблюдения без лечения наблюдались такие объявлены сердечно-сосудистые события: необходимость в коронарной реваскуляризации (2,0% и 0,6%), госпитализация по поводу стенокардии (1,7% и 1,1%) и впервые диагностировано заболевание периферических сосудов или госпитализация для проведения хирургического вмешательства по поводу заболевания периферических сосудов (1,4% и 0,6%). Некоторые из пациентов, нуждающихся коронарной реваскуляризации, уже имели хирургическое вмешательство в рамках лечения инфаркта миокарда без летального исхода и госпитализации по поводу стенокардии. в течение 52-недельного исследования летальный исход в результате сердечно-сосудистого заболевания наступил в 0,3% пациентов из группы применения препарата Чемпикс и в 0, 6% пациентов из группы применения плацебо.
Для систематической оценки безопасности применения препарата Чемпикс для сердечно-сосудистой системы проводился метаанализ 15 клинических исследований с периодом лечения продолжительностью ≥ 12 недель с участием 7002 пациентов (4190 - получали Чемпикс, 2812 - плацебо). Описанное выше исследования при участии пациентов со стабильным течением сердечно-сосудистого заболевания были включены в метаанализ.
Основной анализ безопасности для сердечно-сосудистой системы включал в себя частоту и время достижения комбинированной конечной точки, то есть основных нежелательных сердечно-сосудистых событий, а именно - летального исхода в результате сердечно-сосудистого заболевания, инфаркта миокарда без летального исхода и инсульта без летального исхода. Эти явления, из которых состояла конечная точка, оценивались независимой комиссией на основании замаскированных данных. В целом во время лечения в ходе исследований, включенных в метаанализ, наблюдалась небольшое количество основных нежелательных сердечно-сосудистых событий (при применении препарата Чемпикс 7 [0,17%], при применении плацебо: 2 [0,07%]). Кроме того, небольшое количество основных нежелательных сердечно-сосудистых событий возникла в течение 30 дней после окончания лечения (при применении препарата Чемпикс: 13 [0,31%], при применении плацебо: 6 [0,21%]).
В результате метаанализа было установлено, что при применении препарата Чемпикс отношение рисков развития основных нежелательных сердечно-сосудистых событий у пациентов составило 2,83 (95% доверительный интервал от 0,76 до 10,55, p = 0,12) в период получения лечения и 1,95 (95% доверительный интервал от 0,79 до 4,82, p = 0,15) в течение 30-дневного периода после окончания лечения. Эти показатели эквивалентны установленном увеличению частоты возникновения основных нежелательных сердечно-сосудистых событий до 6,5 и до 6,3 на 1000 пациенто-лет соответственно. Отношение рисков развития основных нежелательных сердечно-сосудистых событий у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний в дополнение к курению было выше, чем у пациентов, у которых курение было единственным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты метаанализа показали аналогичные показатели летальных исходов по всем причинам (при применении препарата Чемпикс 6 [0,14%], при применении плацебо: 7 [0,25%]) и летальных исходов сердечно-сосудистых заболеваний (при применении препарата Чемпикс: 2 [0,05%], при применении плацебо: 2 [0,07%]) в группе применения препарата Чемпикс и в группе применения плацебо.
Пациенты с хроническим обструктивным заболеванием легких легкой и средней степени тяжести. Эффективность и безопасность применения препарата Чемпикс (в дозе 1 мг дважды в сутки) по прекращению курения для пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких легкой и средней степени тяжести установлены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании. В рамках этого 52-недельного исследования пациенты получали лечение в течение 12 недель, после чего переходили в 40-недельную фазу последующего наблюдения без лечения. Как первичная конечная точка исследования использовался индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержание от курения, подтвержденный уровнем CO, а как основная вторичная конечная точка - индекс постоянного содержания с 9-го по 52-й неделе. Профиль безопасности варениклина, в том числе легочной безопасности, был сопоставимым с профилем безопасности, установленным в других исследованиях с участием общей популяции. Индекс 4-недельного (с 9-го по 12-ю неделю) непрерывного воздержания от курения и индекс постоянного содержания (с 9-го по 52-ю неделю) приведены в таблице 5.
Таблица 5.
Исследование с участием пациентов с наличием тяжелого депрессивного нарушения в анамнезе. Эффективность варениклина была подтверждена в ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с участием 525 пациентов с тяжелой депрессией в анамнезе в течение последних 2 лет или при текущем стабильного лечения. Уровень избавления от зависимости в этой группе был сопоставим с таким, который наблюдался в общей популяции. Индекс непрерывного содержания с 9-го по 12-ю неделю составил 35,9% в группе применения варениклина по сравнению с 15,6% в группе применения плацебо (соотношение шансов 3,35; 95% ДИ: 2,16; 5,21) , а с 9-го по 52-ю неделю - 20,3% по сравнению с 10,4% соответственно (соотношение шансов 2,36; 95% ДИ: 1,40; 3,98). Наиболее частыми побочными реакциями (≥10%) у пациентов, получавших варениклин, были: тошнота (27,0% по сравнению с 10,4% в группе применения плацебо), головная боль (16,8% по сравнению с 11,2%), аномальные сновидения (11,3% по сравнению с 8,2%), бессонница (10,9% по сравнению с 4,8%) и раздражительность (10,9% по сравнению с 8,2%). Оценивания в соответствии с психиатрических шкал не продемонстрировала разницы между группами применения варениклина и плацебо, а также общего ухудшения депрессии или возникновения других психиатрических симптомов в течение исследования в обеих группах терапии.
Исследование при участии пациентов со стабильным течением шизофрении или шизоаффективного расстройства. Безопасность и переносимость варениклина оценивались в двойном слепом исследовании с участием 128 курильщиков со стабильным течением шизофрении или шизоаффективного расстройства, которые принимали нейролептики препараты. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2: 1 в группы применения варениклина (в дозе 1 мг дважды в сутки) или плацебо в течение 12 недель с последующим 12-недельным периодом наблюдения без применения препарата.
Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, получавших варениклин, были тошнота (23,8% по сравнению с 14,0% в группе применения плацебо), головная боль (10,7% по сравнению с 18,6% в группе применения плацебо) и рвота ( 10,7% по сравнению с 9,3% в группе применения плацебо). Среди зарегистрированных психоневрологических побочных реакций бессонница было единственным явлением, о котором сообщали в каждой группе лечения ≥ 5% пациентов; частота этого явления в группе применения варениклина была выше, чем в группе применения плацебо (9,5% и 4,7%).
Всего в одной группе лечения не было выявлено ухудшение симптомов шизофрении, оценивалось с помощью психиатрических шкал. Общие изменения экстрапирамидных симптомов отсутствовали.
В группе применения варениклина большая часть пациентов, чем в группе применения плацебо, сообщала о суицидальные мышление или поведение к включению в исследование (анамнез жизни) и после окончания периода активного лечения (с 33-го по 85-й день после получения последней дозы препаратов) . Во время периода активного лечения частота явлений, связанных с суицидальность, среди пациентов, получавших варениклин, и пациентов, получавших плацебо, была аналогичной (11 и 9,3% соответственно). Доля пациентов с явлениями, связанными с суицидальность, во время фазы активного лечения и фазы после окончания лечения в группе лечения варениклин была неизменной; в группе применения плацебо доля таких пациентов в фазе после окончания лечения была ниже. Хотя случаев совершенного самоубийства не было, один из пациентов из группы применения варениклина, в анамнезе которого было несколько суицидальных попыток, совершил попытку суицида. В этом исследовании препарата для прекращения курения было получено недостаточно данных для окончательных выводов относительно безопасности применения этого средства пациентам с шизофренией или шизоаффективным расстройством.
Безопасность для нервно-психической деятельности.
Анализ данных клинических исследований не выявил повышенного риска возникновения серьезных психоневрологических явлений при приеме варениклина по сравнению с плацебо. Кроме того, независимые клинические наблюдения не подтвердили повышенного риска возникновения серьезных психоневрологических явлений у пациентов, получавших лечение варениклина по сравнению с пациентами, которым был назначен никотинозамисну терапию или бупропион.
Анализ данных клинических исследований.
Было проведено метаанализ 5 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, в которых принимали участие 1907 пациентов (1130 принимали варениклин, 777 - плацебо), для оценки суицидального мышления и поведения за Колумбийского шкале оценки серьезности суицидальных намерений (Columbia-Suicide Severity Rating Scale, C -SSRS). Этот метаанализ включал одно исследование (N = 127) с участием пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством в анамнезе и еще одно исследование (N = 525) с участием пациентов с депрессией в анамнезе. Результаты не продемонстрировали повышение частоты развития суицидального мышления и / или поведения у пациентов, получавших лечение варениклина по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, как показано в таблице ниже. С 55 пациентов, у которых наблюдалось суицидальные мышление или поведение, 48 (24, принимавших варениклин, и 24 - плацебо) были из двух исследований с участием пациентов с шизофренией, шизоаффективным расстройством или депрессией в анамнезе. Несколько пациентов сообщили о таких явлениях в трех других исследованиях (4, принимавших варениклин, и 3 - плацебо).
Таблица 6.
Количество пациентов и отношение рисков развития суицидального мышления и / или поведения по шкале C-SSRS на основе метаанализа данных 5 клинических исследований, в которых сравнивали варениклин и плацебо
Было проведено метаанализ 18 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований для оценки безопасности варениклина для нервно-психической деятельности. Эти исследования включали 5 вышеупомянутых исследований, в которых использовалась шкала C-SSRS и вообще участвовали 8521 пациент (5072, получавших варениклин, 3449 - плацебо), в некоторых из которых наблюдались психические расстройства. Результаты показали аналогичную частоту возникновения комбинированных психоневрологических побочных явлений, кроме нарушений у пациентов, леченных варениклина по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, с отношением рисков 1,01 (95% ДИ: 0,89-1,15). Объединенные данные из этих 18 исследований показали аналогичную частоту возникновения отдельных категорий психических явлений у пациентов, леченных варениклина по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В таблице ниже указаны категории психических побочных явлений, кроме нарушений, о которых сообщалось чаще (≥ 1%).
Таблица 7.
Психические побочные явления, которые наблюдали у ≥ 1% пациентов, по данным 18 клинических исследований
Клинические наблюдения.
В четырех клинических наблюдениях, каждое из которых включало от 10 000 до 30 000 пациентов, леченных варениклин, в скорректированных анализах сравнивался риск возникновения серьезных психоневрологических явлений, включая госпитализацию в связи с психоневрологическими явлениями и летальным и нелетального причинением себе вреда, у пациентов , получавших лечение варениклина по сравнению с пациентами, которым был назначен никотинзамисну терапию или бупропион. Все исследования были ретроспективными когортного исследования, в которых принимали участие пациенты с психическими нарушениями в анамнезе и без них. Во всех исследованиях были применены статистические методы контроля факторов, которые затрудняют интерпретацию результатов, включая преимущественное назначение варениклина здоровым пациентам, поэтому определенная возможность искажения данных все же существует.
В двух исследованиях не было выявлено различий в рисках госпитализации с психоневрологических причинам между пациентами, которых лечили варениклин, и пациентами, которых лечили никотиновый пластырь (отношение рисков 1,14; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,56-2,34 в первом исследовании и 0,76; 95% ДИ: 0,40-1,46 во втором исследовании). Возможность выявления различий в этих двух исследованиях была ограничена. Третье исследование не показало различий в рисках возникновения психических побочных явлений, диагностированных во время посещения отделения неотложной помощи или приема в стационар, между пациентами, которых лечили варениклин и пациентами, которых лечили бупропионом (отношение рисков 0,85; 95% ДИ: 0,55 -1,30). По данным отчетов, полученных после выхода препарата на рынок, применение бупропион может быть связано с возникновением психоневрологических побочных явлений.
Четвертое исследование не продемонстрировало повышение риска летального и нелетального причинения себе вреда (отношение рисков 0,88; 95% ДИ: 0,52-1,49) у пациентов, которым был назначен варениклин по сравнению с пациентами, которым был назначен никотинзамисну терапию. Случаи самоубийств в течение трех месяцев после начала лечения пациентов каждым из лекарственных средств наблюдались редко (2 случая на 31 260 пациентов, которых лечили варениклин, и 6 случаев на 81 545 пациентов, которым предоставляли заместительную терапию).
Фармакокинетика.
Всасывания. Максимальная концентрация варениклина в плазме крови обычно достигается через 3-4 часа после приема внутрь. После длительного приема препарата здоровыми добровольцами состояние равновесной концентрации достигался в пределах 4 суток. Фактически после перорального приема всасывание является полным, а системная доступность - высокой. Биодоступность варениклина не зависит от приема пищи или времени приема препарата.
Распределение. Варениклин распределяется по тканям, включая ткани мозга. При равновесной концентрации кажущийся объем распределения в среднем 415 л (% CV = 50). Связывание варениклина с белками плазмы низкое (£ 20%) и не зависит от возраста пациента и функции почек. У грызунов варениклин проникает через плаценту и проникает в грудное молоко.
Метаболизм. Варениклин подвергается минимальному метаболизму: 92% варениклина выводится в неизмененном виде с мочой, а менее 10% - в виде метаболитов. Второстепенные метаболиты в моче включают варениклин N-карбамилглюкуронид и гидроксиварениклин. 91% варениклина, циркулирующей в крови, находится в связанном состоянии. Второстепенные метаболиты кровообращения включают варениклин N-карбамилглюкуронид и N-глюкозилварениклин.
Исследования in vitro показали, что варениклин не ингибируется ферменты цитохрома Р450 (IC50> 6,400 нг / мл). Исследовались такие ферменты цитохрома Р450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 / 5. Также при исследовании человеческих гепатоцитов in vitro было показано, что варениклин не индуцирует активность таких ферментов цитохрома Р450, как 1A2 и 3A4. Поэтому маловероятно, что варениклин может влиять на фармакокинетику соединений, которые метаболизируются с помощью ферментов цитохрома Р450.
Вывод. Период полувыведения варениклина составляет примерно 24 часа. Выделение варениклина почками происходит главным образом с помощью клубочковой фильтрации в почках вместе с активной тубулярной секрецией с помощью транспортера органических катионов, OCT2.
Линейность / нелинейность. Варениклин демонстрирует линейную кинетику при его разовом применении в дозах 0,1-3 мг при многократном применении в дозах 1-3 мг / сут.
Фармакокинетика в особых групп пациентов. Не существует клинически значимых различий в фармакокинетике варениклина из-за возраста, расы, пол, статус курильщика или применения сопутствующих лекарственных средств, как было продемонстрировано в специальных исследованиях фармакокинетики и при анализе фармакокинетики различных групп пациентов.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Из-за отсутствия значительного метаболизма в печени фармакокинетика варениклина не должна подвергаться воздействию у пациентов с печеночной недостаточностью.
Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика варениклина не менялась у больных с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина> 50 мл / мин и £ 80 мл / мин). У пациентов с почечной недостаточностью средней степени (клиренс креатинина ³ 30 мл / мин и £ 50 мл / мин) концентрация варениклина повышалась в 1,5 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина> 80 мл / мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (ожидаемый клиренс креатинина
Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика варениклина у пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек (в возрасте 65-75 лет) подобна фармакокинетике взрослых пациентов молодого возраста. Рекомендации по применению препарата пациентам с нарушением функции почек приведены в разделе «Способ применения и дозы».
Дети. Исследования фармакокинетики проводились при применении варениклина однократно и многократно детям 12-17 лет включительно. Было обнаружено, что фармакокинетика была примерно пропорциональна исследуемых доз от 0,5 мг до 2 мг в сутки. Системная экспозиция в равновесном состоянии, оценивалась по AUC (0-24), у детей с массой тела более 55 кг была сравнима с таковой у взрослых при применении таких же доз. При применении дозы 0,5 мг дважды в сутки системная экспозиция в равновесном состоянии варениклина была в среднем выше (примерно на 40%) у детей с массой тела ≤ 55 кг по сравнению с таковой у взрослых. Эффективность и безопасность не были продемонстрированы для детей до 18 лет и невозможно дать рекомендации по дозирование.
Для избавления от табачной зависимости у взрослых.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
Исходя из свойств варениклина и клинического опыта, накопленного в настоящее время, Чемпикс не имеет клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами. Нет необходимости изменять дозу препарата Чемпикс или лекарственных средств, указанных ниже, при их одновременном применении.
Исследования in vitro указывают на то, что вряд ли варениклин изменяет фармакокинетику соединений, главным образом метаболизируются ферментами цитохрома P450.
Поскольку метаболизм варениклина составляет менее 10% от его клиренса, активные вещества, влияющие на систему цитохрома P450, не изменяют фармакокинетику варениклина, а следовательно, изменять дозу варениклина не требуется.
В исследованиях in vitro было показано, что варениклин в терапевтических концентрациях не подавляет почечные транспортные белки человека. Поэтому влияние варениклина на лекарственные средства, которые выводятся с мочой, например метформин (см. Ниже), маловероятен.
Метформин. Варениклин и метформин не влияют на фармакокинетику друг друга.
Циметидин. Одновременное применение циметидина и варениклина повышало системную экспозицию варениклина на 29% из-за снижения почечного клиренса последнего. Нет необходимости в коррекции дозы при одновременном применении циметидина и варениклина для пациентов с нормальной функцией почек или почечной недостаточностью легкой или средней степени. Следует избегать одновременного применения циметидина и варениклина пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.
Дигоксин. Варениклин не менял равновесную фармакокинетику дигоксина.
Варфарин. Варениклин не менял фармакокинетику варфарина и не влиял на протромбиновое время (международное нормализованное отношение). Прекращение курения само по себе может привести к изменениям фармакокинетики варфарина.
Алкоголь. Клинический опыт по потенциального взаимодействия варениклина и алкоголя ограничен. После выхода препарата на рынок были получены сообщения об усилении токсического воздействия алкоголя на пациентов, которые применяли варениклин. Причинной связи между этими явлениями и приемом варениклина установлено не было.
Применение с другими лекарственными средствами для прекращения курения .
Бупропион. Варениклин не менял равновесную фармакокинетику бупропиона.
Никотинозамисна терапия. Когда пациенты в течение 12 дней одновременно принимали варениклин и никотинозамисну терапию трансдермально, было отмечено статистически значимое снижение среднего показателя систолического АД (в среднем на 2,6 мм рт.ст.), что измеряли в последний день исследования. В ходе этого исследования случаи тошноты, головной боли, рвоты, головокружения, диспепсии и усталости наблюдались чаще при комбинированной терапии, чем при монотерапии никотинозамиснимы средствами.
Безопасность и эффективность применения варениклина в сочетании с другими лекарственными средствами для избавления никотиновой зависимости не исследовались.
Влияние прекращения курения . Физиологические изменения, возникающие в результате прекращения курения во время применения препарата Чемпикс или без его применения, могут изменить фармакокинетику или фармакодинамику некоторых лекарственных средств (например теофиллина, варфарина и инсулина), в результате чего может потребоваться коррекция дозы таких препаратов. Поскольку курение индуцирует CYP1A2, прекращение курения может приводить к повышению уровня субстратов CYP1A2 в плазме крови.
Нейропсихические симптомы. У пациентов, которые пытались прекратить курить с помощью применения препарата Чемпикс сообщалось об изменении мышления или поведения, тревожность, психоз, изменения настроения, агрессивное поведение, депрессию; суицидальные мышление, поведение и намерения. Не все пациенты прекратили курение при развитии вышеуказанных симптомов и не все пациенты имели психические нарушения в анамнезе. Врачей следует проинформировать о возможном развитии выраженных симптомов депрессии у пациентов, которые пытаются прекратить курение. Врачам, в свою очередь, следует предоставить соответствующие рекомендации пациентам. Применение препарата Чемпикс следует немедленно прекратить, если врачом, пациентом, его семьей или смотрителем были замечены такие симптомы, как тревожное возбуждение, подавленное настроение или изменения поведения или мышления, развитие суицидального мышления или суицидального поведения. Во многих случаях после отмены препарата Чемпикс сообщалось об исчезновении проявлений вышеуказанных симптомов, кроме некоторых случаев, когда симптомы сохранялись. Поэтому следует проводить дальнейшее наблюдение до исчезновения проявлений нежелательных симптомов.
Угнетенное настроение, иногда включая суицидальные мышления и намерения, может быть симптомом отмены никотина. Также прекращения курения, как с применением лекарственных средств, так и без применения, ассоциируется с обострением скрытых психических болезней (например, депрессии).
Анализы объединенных данных клинических исследований и данных независимых наблюдений (см. Раздел «Фармакологические свойства») проводятся от первых сообщений о появлении серьезных психоневрологических явлений.
Сердечно-сосудистые явления. При применении препарата Чемпикс в исследовании пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в стабильном состоянии о некоторых сердечно-сосудистые явления сообщалось чаще. Метаанализ 15 клинических исследований, включавших исследования прекращения курения среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в стабильном состоянии, продемонстрировал аналогичный результат. Пациентов, принимающих Чемпикс, следует предупредить о необходимости сообщить врачу в случае развития новых сердечно-сосудистых симптомов или при обострении уже существующих и о необходимости немедленно обратиться к врачу, если они испытывают симптомы инфаркта миокарда или инсульта.
Психические нарушения в анамнезе. В исследованиях избавления от никотиновой зависимости с применением препарата Чемпикс были получены данные по пациентов с тяжелыми депрессивными нарушениями и ограниченные данные по пациентов со стабильной шизофренией или с шизоаффективным расстройством (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
Пациенты, имевшие в анамнезе психические нарушения, нужно тщательно следить, а также предоставлять соответствующие рекомендации.
Судороги. В клинических исследованиях и после выхода препарата на рынок сообщалось о случаях судорог у пациентов, принимавших Чемпикс, независимо от того, были ли судороги в анамнезе или нет. Препарат следует применять с осторожностью пациентам с судорогами в анамнезе или с любыми другими состояниями, которые снижают судорожный порог.
Прекращения терапии. Отмены препарата Чемпикс конце лечения сопровождалось повышением раздражительности, стремлением курить, депрессией и (или) бессонницей почти 3% пациентов. Врачу следует проинформировать пациента соответствующим образом и в случае необходимости рассмотреть возможность постепенного снижения дозы препарата.
Реакции гиперчувствительности. Были сообщения о развитии реакций гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, у пациентов, получавших варениклин. Клинические симптомы включали отек лица, ротовой полости (языка, губ и десен), шеи (горла и глотки) и конечностей. Редко сообщалось о ангионевротический отек, представлял угрозу жизни и нуждался в неотложной медицинской помощи из-за возникновения дыхательной недостаточности. Пациентам с симптомами следует прекратить применение препарата Чемпикс и немедленно проинформировать врача.
Со стороны кожи. При применении варениклина сообщалось о развитии редких, но тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема. Поскольку развитие таких кожных реакций может угрожать жизни пациента, следует прекратить применение препарата при первых признаках высыпания или кожных реакций и немедленно проинформировать врача.
Фертильность. Клинической информации о влиянии варениклина на фертильность нет.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Препарат не следует применять в период беременности.
Достаточной информации по применению препарата Чемпикс беременным женщинам не существует.
Исследования на животных репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для плода неизвестен.
Кормления грудью. Неизвестно, проникает варениклин в грудное молоко. Исследования на животных дают основания считать, что варениклин проникает в грудное молоко.
Решение о прекращении кормления грудью или применения препарата Чемпикс следует принимать, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от применения варениклина для матери.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами может быть легкой и средней степени.
Чемпикс может вызывать головокружение и сонливость и поэтому может влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Пока пациентом не будет установлено, как применение препарата влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами или выполнять другие потенциально опасные действия, заниматься этими видами деятельности не рекомендуется.
Чемпикс следует применять перорально. Таблетки глотать целиком, запивая водой. Чемпикс можно принимать независимо от еды.
Рекомендуемая доза составляет 1 мг варениклина дважды в сутки после применения в меньших дозах в течение 1 недели следующим образом:
Пациент должен определить дату прекращения курения. Обычно применение препарата Чемпикс следует начинать за 1-2 недели до этой даты. Лечение препаратом Чемпикс следует проводить в течение 12 недель.
Для пациентов, которые успешно прекратили курить в конце 12-й недели, можно рассмотреть возможность назначения дополнительного 12-недельного курса лечения Чемпикс в дозе 1 мг дважды в сутки для облегчения симптомов синдрома отмены (см. Раздел «Фармакологические»).
Постепенный подход к отказу от курения с применением препарата Чемпикс рекомендуется для пациентов, которые не в состоянии или не желают резко бросить курить. Пациенты должны уменьшить частоту курения в течение первых 12 недель лечения и бросить курить до конца этого периода лечения. Пациенты должны продолжать принимать препарат Чемпикс еще 12 недель - в общей сложности в течение 24 недель лечения (см. Раздел «Фармакологические»).
Повторная попытка бросить курить с помощью препарата Чемпикс может быть удачной для пациентов, которые сами стремятся бросить курить, но не смогли достичь этого при предшествующей терапии препаратом Чемпикс или вернулись к курению после окончания терапии.
Пациентам, которые не могут переносить побочные реакции от применения препарата Чемпикс, можно снизить дозу до 0,5 мг дважды в сутки временно или постоянно.
Лечение препаратами для избавления от табачной зависимости будет более успешным у пациентов, которые сами стремятся бросить курить и которым предоставляются дополнительные консультации и поддержка.
При применении лекарственных средств для избавления от табачной зависимости риск возврата к курению растет в период сразу после окончания терапии. Пациентам с высоким риском рецидива следует рассмотреть целесообразность постепенного снижения дозы в конце терапии.
Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина> 50 мл / мин и £ 80 мл / мин) и средней степени (клиренс креатинина ³ 30 мл / мин и £ 50 мл / мин) коррекции дозы не требуется.
Пациентам с почечной недостаточностью средней степени, которые не могут переносить побочные эффекты препарата, дозу можно уменьшить до 1 мг 1 раз в сутки.
Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
Клинический опыт лечения Чемпикс пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности ограничен, поэтому применение препарата этой категории пациентов не рекомендуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с печеночной недостаточностью коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется. Поскольку существует вероятность, что у пациентов этой возрастной категории функция почек снижена, при назначении препарата следует учитывать почечный статус пациента пожилого возраста.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены. Существующая на данный момент информация приведена в разделе «Фармакологические свойства. Фармакокинетика », но рекомендаций по дозирование нет.
В клинических исследованиях не было сведений ни об одном случае передозировки.
В случае передозировки необходимо проводить обычные меры симптоматической терапии.
Было продемонстрировано, что варениклин выводится путем диализа у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, однако нет опыта применения диализа после передозировки.
Прекращение курения с помощью лекарственного средства или без него ассоциируется с различными симптомами. Например, сообщалось о возникновении таких симптомов, как дисфорический или подавленное состояние, бессонница, раздражительность, фрустрация или гнев, тревожность, невозможность сосредоточиться, возбужденное состояние, замедление частоты сердечных сокращений, повышенный аппетит или увеличение массы тела у пациентов, которые пытались бросить курить. Неизвестно, связаны побочные реакции с лечением исследуемым препаратом, или с прекращением потребления никотина.
В клинических исследованиях принимали участие около 4000 пациентов, которых лечили препаратом Чемпикс до 1 года (средняя продолжительность - 84 дня). В целом, когда развивалась побочная реакция, ее первое проявление наблюдался в первую неделю лечения. Степень тяжести побочных реакций, как правило, легкий и умеренным, причем частота побочных реакций не зависела от возраста, расы или пола.
Пациенты, которые принимали рекомендованную дозу 1 мг дважды в сутки после периода применения меньших доз в течение первой недели, чаще всего сообщали о тошноте (28,6%). В большинстве случаев эта побочная реакция возникала в начале лечения, малая степень тяжести от легкой до умеренной и редко приводила к прекращению лечения.
Частота прекращения лечения из-за развития побочных реакций составляла 11,4% в группе пациентов, принимавших варениклин, по сравнению с 9,7% в группе плацебо. У пациентов, принимавших варениклин, частота прекращения лечения из-за распространенных побочных эффектов составила: тошнота (2,7% по сравнению с 0,6% в группе плацебо), головная боль (0,6% по сравнению с 1% в группе плацебо), бессонница (1,3% по сравнению с 1,2% в группе плацебо) и аномальные сновидения (0,2% по сравнению с 0,2% в группе плацебо).
Все побочные реакции, частота развития которых была выше, чем в группе плацебо, указанные ниже в соответствии с классом систем органов и частоте: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 - <1/10), нечасто ( ≥1 / 1000 - <1/100), редко (≥1 / 10000 - <1/1000).
Побочные реакции, указанные ниже, основаны на оценке данных, полученных из исследований 2-3 стадии перед выходом препарата на рынок и были обновлены в соответствии с объединенных данных, полученных из 18 плацебо-контролируемых исследований до и после выхода препарата на рынок, включают около 5000 пациентов, получавших варениклин. Побочные реакции, о которых сообщалось после выхода препарата на рынок также указаны с частотой «неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных)». В каждой группе побочные реакции отмечаются в порядке уменьшения их серьезности.
Инфекции и инвазии.
Очень часто назофарингит.
Часто бронхит, синусит.
Нечасто грибковые инфекции, вирусные инфекции.
Со стороны системы крови и лимфатической системы.
Редко: снижение количества тромбоцитов.
Метаболизм и алиментарные нарушения.
Часто увеличение массы тела, снижение аппетита, повышение аппетита.
Редко полидипсия.
Неизвестно: сахарный диабет, гипергликемия.
Со стороны психики.
Очень часто аномальные сновидения, бессонница.
Нечасто панические реакции, патологическое мышление, возбужденное состояние, изменения настроения, депрессия * тревожность * галлюцинации * повышение либидо, снижение либидо.
Редко дисфория, брадифрения.
Неизвестно: суицидальные мышления, психозы, агрессия, патологическое поведение, сомнамбулизм.
Со стороны нервной системы.
Очень часто: головная боль.
Часто сонливость, головокружение, дисгевзия.
Нечасто судороги, тремор, летаргия, гипестезия.
Редко инсульт, гипертонус, дизартрия, нарушение координации, гипогевзия, нарушения циркадного ритма сна.
Со стороны органов зрения.
Нечасто конъюнктивит, боль в глазах.
Редко скотома, изменение окраски склеры, мидриаз, фотофобия, миопия, повышенное слезоотделение.
Со стороны органов слуха и равновесия.
Нечасто: звон в ушах.
Со стороны сердца.
Нечасто стенокардия, тахикардия, учащенное сердцебиение, повышение частоты сердечных сокращений.
Редко мерцательная аритмия, депрессия сегмента ST, снижение амплитуды зубца T на электрокардиограмме.
Неизвестно: инфаркт миокарда.
Со стороны сосудов.
Нечасто: повышение артериального давления, приливы.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения.
Часто одышка, кашель.
Нечасто: воспаление верхних дыхательных путей, накопления секрета в дыхательных путях, дисфония, аллергический ринит, раздражение горла, заложенность околоносовых пазух, кашлевой синдром верхних дыхательных путей, ринорея.
Редко: боль в гортани, храп.
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто тошнота.
Часто гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, запор, диарея, вздутие живота, боль в животе, зубная боль, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.
Нечасто наличие свежей крови в кале, гастрит, изменение ритма дефекации, отрыжка, стоматит, боль в деснах.
Редко рвота с кровью, аномальный кал, налет на языке.
Со стороны кожи и подкожной ткани.
Часто высыпания, зуд.
Нечасто эритема, акне, повышенное потоотделение, ночное потоотделение.
Неизвестно: кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, ангионевротический отек.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
Часто: артралгия, миалгия, боль в спине.
Нечасто спазмы мышц, мышечно-скелетные боли в грудной клетке.
Редко ригидность суставов, реберный хондрит.
Со стороны почек и мочевыделительной системы.
Нечасто полакиурия, никтурия.
Редко глюкозурия, полиурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.
Нечасто меноррагия.
Редко вагинальные выделения, сексуальная дисфункция.
Общие нарушения и состояния в месте введения.
Часто боль в грудной клетке, утомляемость.
Нечасто дискомфорт за грудиной, гриппоподобное заболевания, пирексия, астения, слабость.
Редко: ощущение холода, киста.
Исследование.
Часто отклонения от нормы результатов функциональной пробы печени.
Редко аномальные результаты исследования спермы, повышение уровня С-реактивного белка, снижение уровня кальция в крови.
Сообщение о подозреваемых побочные реакции. После регистрации лекарственного средства очень важно сообщать о подозреваемых побочные реакции. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого препарата. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемые побочные реакции в соответствии с требованиями законодательства.
3 года.
Хранить при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.
11 таблеток, покрытых оболочкой, по 0,5 мг в блистере и 14 таблеток, покрытых оболочкой, по 1,0 мг в блистере, 1 блистер, содержащий 11 таблеток и 1 блистер, содержащий 14 таблеток в картонной упаковке, диван;
14 таблеток, покрытых оболочкой, по 1,0 мг в блистере, по 2 блистера в картонной упаковке, диван.
По рецепту.
Людям с нарушением зрения 