действующее вещество: 1 мл 100 мг цитарабина;
Вспомогательные вещества: макрогол 400, TRIS буфер, вода для инъекций.
Раствор для инъекций.
Антинеопластичес средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.
Код АТС L01В С01.
Клинические характеристики.
В качестве монотерапии или в комбинации с другими антибластомной средствами для достижения и поддержания ремиссии при остром нелимфоцитарному лейкозе у взрослых и детей; при других видах лейкозов, таких как острый лимфоцитарный лейкоз и хроническая миелоцитарная лейкемия (фаза бластного кризис) в качестве монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими агентами; лучшие результаты обычно достигаются при комбинированном лечении. Ремиссия, индуцированная цитарабином, без дальнейшей поддерживающей терапии является кратковременной.
Препарат экспериментально применяли для лечения различных видов новообразований. В общем у небольшого количества пациентов с солидными опухолями была положительный ответ; в составе комбинированной терапии (LSA2L2) для лечения неходжкинской лимфомы у детей.
Терапия высокими дозами в сочетании с дополнительными противораковыми препаратами для химиотерапии или без них эффективен для лечения лейкемии, ассоциированной с особым риском вторичного лейкоза вследствие проведенной химиотерапии и / или радиотерапии, рефрактерного лейкоза и рецидива острого лейкоза.
Миелодепрессия, вызванная применением лекарственных средств; повышенная чувствительность к компонентам препарата острые инфекционные заболевания, почечная и печеночная недостаточность.
При применении цитарабин неактивен. Схема и ввод меняют в зависимости от программы терапии, которую применяют. Цитарабин можно вводить с помощью инфузии или инъекции, подкожно (п / к).
Стандартная доза : при остром нелимфоцитарному лейкозе для индукции ремиссии обычными дозами цитарабина в комбинации с другими противоопухолевыми средствами препарат применять по 100 мг / м 2 / сут в виде непрерывной в / в инфузии в течение 7 дней или 100 мг / м 2 / сут каждые 12 часов 7 дней подряд.
Высокие дозы 2-3 г / м 2 как в / в инфузии в течение 1-3 часов каждые 12:00 в течение 2-6 дней вместе с дополнительными средствами для химиотерапии или без них.
Подкожные дозы : чаще всего препарат можно назначить в дозе 20-100 мг / м 2 в зависимости от показаний и схемы лечения.
Со стороны органов кроветворения : анемия, лейкопения, снижение количества ретикулоцитов, тромбоцитопения, мегалобластоз. Снижение уровня лейкоцитов имеет двухфазный характер. Независимо от начального уровня лейкоцитов, дозы или схемы терапии начальное снижение количества лейкоцитов отмечается в первые 24 часа, а самые низкие показатели достигаются на 7-9-е сутки. Затем наблюдается кратковременный подъем с максимумом где-то на 12-е сутки. При втором и более глубоком снижении самый низкий уровень отмечается на 15-24-е сутки. В следующие 10 дней количество лейкоцитов быстро возрастает выше начального уровня. Тромбоцитопения отмечается с 5-го дня и достигает наибольшей выраженности на 12-15-е сутки. Затем в следующие 10 дней происходит быстрая нормализация количества тромбоцитов.
Со стороны пищеварительной системы : пакреатит, образование язв пищевода, тошнота, рвота, воспаление или язвенное слизистой оболочки полости рта или анальной области, анорексия; боль в животе, эзофагит, диарея, желудочно-кишечное кровотечение.
Со стороны центральной и периферической нервной системы : нейротоксичность, неврит, головокружение, головная боль, парестезии, необычная утомляемость, спутанность сознания, потеря памяти, судороги, тремор, дизартрия.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: отек легких, диффузный интерстициальный пневмонит, ощущение нехватки воздуха, боли в горле.
Аллергические реакции : сыпь, лихорадка, конъюнктивит, анафилактические реакции, аллергический отек, зуд, крапивница.
Со стороны почек и мочевыводящих путей : задержка мочи, повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови, нарушение функции почек.
Со стороны свертывающей системы крови : тромбофлебит.
Со стороны репродуктивной системы : аменорея, азоспермия.
Инфекции и инвазии.
Инфекции вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные или сапрофитные любой локализации могут быть связаны с применением цитарабина в виде монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессоров в дозах, которые подавляют клеточный и гуморальный иммунитет. Эти инфекции чаще слабо выражены, но могут быть тяжелыми и даже летальными.
Синдром цитарабина.
Описанный синдром цитарабина. Он характеризуется лихорадкой, миалгия, болью в костях, иногда - болью в грудной клетке, макулопапулезной сыпью, конъюнктивитом и недомоганием. Обычно он возникает через 6-12 часов после приема препарата. Показано, что в плане профилактики и лечения этого синдрома эффективны кортикостероиды. Если, по мнению врача эта симптоматика подлежит терапии, следует назначить кортикостероиды продолжая применение цитарабина.
Инфекционные заболевания и инвазии : пневмония, сепсис, флегмона в месте введения инъекции.
Со стороны иммунной системы : анафилактический шок.
Расстройства сердечной деятельности : перикардит.
Гепатобилиарной системы : нарушение функции печени, желтуха.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки : покрытие кожи язвами, алопеция, появление веснушек.
Общие нарушения и состояние места введения препарата : боль в груди, лихорадка, реакция в месте введения инъекции (боль и воспаление в месте введения препарата).
Терапия высокими дозами.
Инфекционные заболевания и инвазии : сепсис, абсцесс печени.
Расстройства нервной системы : кома дисфункция головного мозга и мозжечка, в том числе изменение личности; сонливость судороги периферические моторные и сенсорные нейропатии.
Расстройства зрения : токсическое действие на роговицу, геморрагический конъюнктивит.
Расстройства сердечной деятельности : кардиомиопатия с летальным исходом.
Расстройства органов дыхания, грудной клетки и средостения : респираторный дистресс-синдром у взрослых, отек легких.
Расстройства органов пищеварения : некроз тонкой кишки, некротический колит, образование язв в желудочно-кишечном тракте (включая кистозный пневматоз кишечника, что приводит к перитонита).
Гепатобилиарной системы : повреждение печени с гипербилирубинемией.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки : кожная сыпь с последующей десквамацией, алопеция.
У больных, которым применяли экспериментальную программу терапии умеренной дозой цитарабина (1 г / м 2 ) с другими химиотерапевтическими агентами (мета-АМСА, даунорубицин, VР-16) или без них, развился диффузный интерстициальный пульмонит, причина которого осталась не с ' выяснено, однако он мог быть связан с терапией цитарабином.
Сообщалось, что после экспериментальной терапии высоких дозах по поводу рецидивов лейкоза наблюдался синдром внезапного респираторного дистресса, который быстро прогрессировал к отеку легких и кардиомегалии, которая определялась рентгенологическим методом. Сообщалось о летальный исход.
Антидота не существует. Неприемлемо ускорения необратимой нейротоксического действия и наступления летального исхода имели место после совершения 12 инфузий продолжительностью по 1:00 каждые 12:00 в разовой дозе 4,5 г / м 2 .
Применение препарата в период беременности не рекомендуется. Цитарабин следует назначать женщинам репродуктивного возраста только в случаях, когда ожидаемый положительный эффект преобладает над риском такой терапии для матери и ребенка. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется предотвращать возникновение беременности, применять адекватную контрацепцию. Если пациентка забеременела во время применения препарата, ее следует проинформировать о возможном вредном влиянии на плод.
У матерей, которые в период беременности принимали цитарабин (в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами), рождались здоровые дети. Некоторые из этих детей были недоношенными или родились с низкой массой тела.
Сообщалось о врожденных патологии, в частности когда плод испытал системной терапии цитарабином течение первого триместра. Такие патологии включают дефекты дистальных отделов верхних и нижних конечностей и деформацию ушей.
Сообщалось о развитии панцитопении, лейкопении, анемии, тромбоцитопении, отклонение уровня электролитов, мимолетной эозинофилии, повышение уровня IgM и гиперпирексии, сепсиса и летального исхода в течение неонатального периода у детей, подвергшихся воздействию цитарабина в утробе. Некоторые из этих детей также были недоношенными.
Некоторым беременным женщинам, принимавших цитарабин, прерывали беременность по медицинским показаниям. Были получены сообщения о нормальных плоды и о плодах с проблемами, которые включали спленомегалия и трисомию С-хромосомы в хорионический ткани.
Есть определенный, но значительно меньший риск, если терапию начинать в течение II или III триместров. Хотя пациентки, которых лечили на протяжении всех трех триместров, рожали здоровых детей, необходимо наблюдать за такими детьми.
Неизвестно, выводится цитарабин в грудное молоко, в связи с этим рекомендуется прекратить кормление грудью во время проведения терапии цитарабин кормящим.
Препарат применяют детям любого возраста
Общие.
Цитарабин назначают только врачи, имеющие опыт противоопухолевой терапии.
В период индукции ремиссии больные должны находиться в условиях специализированного стационара с соответствующим лабораторным и реанимационным оборудованием, достаточным для контроля переносимости препарата, защиты и поддержания состояния пациента при токсическом действии препарата.
Основная токсическое действие цитарабина - угнетение функции костного мозга и развитие лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Менее серьезные проявления токсичности включают тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, образование язв в полости рта и нарушение функции печени.
Перед назначением цитарабина необходимо сравнить потенциальную пользу для больного и риск развития токсических явлений. Перед таким сравнением или перед началом терапии врач должен ознакомиться со следующими рекомендациями.
У некоторых пациентов в месте введения инъекции или инфузии возникал тромбофлебит, а при подкожном введении пациенты редко отмечали боль и воспаление в месте введения препарата. Однако в большинстве случаев пациенты хорошо переносили препарат.
Суммарная переносимая доза может быть выше, если пациенты получают препарат быстрыми внутривенными инъекциями, а не медленными инфузиями. Этот феномен связан с быстрой инактивацией препарата и кратковременностью воздействия растворов высоких концентраций на чувствительные нормальные и опухолевые клетки после быстрого введения. Нормальные и опухолевые клетки отвечают на разные способы введения препарата практически одинаково и четких клинических преимуществ любого из этих способов введения не установлено.
Гематологические эффекты .
Цитарабин имеет мощную угнетающее действие на костный мозг. Степень тяжести зависит от дозы и схемы введения. Терапию у пациентов с существующим ранее угнетением костного мозга, вызванным лекарственными средствами, следует начинать осторожно. Пациенты, получающие препарат, должны находиться под тщательным контролем, а в период осуществления индукции ремиссии необходимо ежедневно определять количество лейкоцитов и тромбоцитов в крови. После исчезновения бластных клеток из периферической крови следует проводить регулярные исследования костного мозга. Если угнетение препаратом костного мозга привело к снижению количества тромбоцитов до 50000 и ниже или снижение количества полиморфноядерных гранулоцитов до 1000 / мм 3 и ниже, следует рассмотреть вопрос о прекращении или изменении терапии. Количество форменных элементов в периферической крови может продолжать снижаться и после отмены препарата, достигая минимума через 12-24 дня после прекращения терапии.
При наличии показаний после появления определенных признаков восстановления костного мозга можно снова начинать терапию. Должно быть имеющимся оборудования для лечения потенциально летальных осложнений угнетение костного мозга (инфекций вследствие гранулоцитопении и нарушения других механизмов защиты, а также кровоточивости вследствие тромбоцитопении).
При лечении цитарабином имели место случаи анафилактической реакции. Сообщалось о анафилаксии, которая приводила к острому кардиопульмонального шока и требовала реанимационных мероприятий. Это имело место сразу же после введения цитарабина.
Схемы по применению высоких доз .
При применении высокодозовых схем (2-3 г / м 2 ) терапии цитарабином описаны тяжелые, иногда летальные токсические реакции со стороны центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта и легких (которые отличаются от тех, что наблюдаются при стандартных режимах терапии цитарабином). Эти явления включают: обратимое повреждение роговицы и геморрагический конъюнктивит, которого можно избежать или уменьшить путем профилактического применения глазных капель с кортикостероидами; дисфункцию головного мозга и мозжечка, в том числе изменение личности, сонливость, судороги и кому, обычно обратно; тяжелые язвы слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, включая кистозный пневматоз кишечника, что приводит к перитонита, сепсис и абсцесс печени, отек легких; повреждения печени с гипербилирубинемией, некрозы тонкой кишечника, некротизирующий колит.
После применения высоких доз цитарабина имела место тяжелая, а иногда летальная легочная токсичность, респираторный дистресс-синдром взрослых и отек легких. Сообщалось, что после экспериментальной терапии высоких дозах по поводу рецидивов лейкоза наблюдался внезапный респираторный дистресс-синдром, быстро прогрессировал к отеку легких и кардиомегалии (которая определялась рентгенологическим методом).
Сообщалось о случаях кардиомиопатии с летальным исходом после проведения экспериментальной терапии высоких дозах и циклофосфамида при подготовке к трансплантации костного мозга. Это может зависеть от схемы лечения.
У взрослых больных с острым нелимфоцитарним лейкозом при одновременном применении высоких доз цитарабина, даунорубицина и аспарагиназы наблюдалась периферическая моторная и сенсорная нейропатия. Больные, которые получают высокие дозы цитарабина, требуют тщательного наблюдения, поскольку для предотвращения необратимым неврологическим нарушением может понадобиться изменение доз или режима применения препарата.
Изредка описывалась появление выраженного кожной сыпи с последующей десквамацией. Полная алопеция чаще наблюдается при применении высокодозовых, а не стандартных схем терапии цитарабином. Сообщалось, что бензиловый спирт в качестве растворителя связан с развитием летального «Гаспинг-синдрома» у недоношенных детей.
При быстром введении высоких доз у пациентов часто наблюдалось рвота, которое могло длиться в течение нескольких часов после инъекции. Это действие препарата может быть менее выраженным при проведении инфузий.
Стандартные схемы дозирования .
При лечении с помощью стандартных схем дозирования цитарабина в комбинации с другими препаратами сообщалось о боли в животе (перитонит) и колит с положительной реакцией на скрытую кровь, с сопутствующими нейтропенией и тромбоцитопенией. Пациенты реагировали на консервативное медикаментозное лечение. У детей с острый миелобластный лейкоз сообщалось об отсроченном прогрессирующий восходящий паралич, что приводило к летальному исходу после введения цитарабина в стандартных дозах в сочетании с другими лекарственными средствами.
Функция печени и / или почек .
Очевидно, печень нейтрализует значительную часть дозы цитарабина. В частности, у пациентов с нарушением функции почек или печени могут с большей вероятностью развиваться токсические эффекты на ЦНС после терапии высоких дозах. Следует с осторожностью применять препарат и снижать его дозу больным с нарушением функции печени или почек.
Необходимо периодически контролировать состояние костного мозга, функцию печени и почек у пациентов, получающих цитарабин.
Синдром лизиса опухоли .
Как и другие цитотоксические препараты, цитарабин может вызвать гиперуремии вследствие быстрого лизиса неопластических клеток. Врачу следует контролировать уровень мочевой кислоты в крови и быть готовым к устранению гиперуремии медикаментозными или другими методами. У пациентов, которые получают цитарабин в сочетании с другими препаратами, отмечались случаи острого панкреатита.
Угнетение иммунитета / повышенная чувствительность к инфекциям .
Введение живых или живых атенуйованих вакцин пациентам с иммунодефицитом вследствие химиотерапии, включая цитарабин, может привести к развитию серьезных или смертельных инфекций. Следует избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов, которым применяют цитарабин. Можно вводить инактивированные вакцины, однако реакция на такие вакцины может оказаться ослабленной.
Доклинические данные по безопасности.
Цитарабин вызывает выраженное повреждение хромосом, в т. Ч. Разрывы хроматид; есть сообщения о опухолевую трансформацию клеток грызунов.
Стабильность и совместимость после введения.
Если препарат разведенный водой для инъекций, 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида до концентрации 0,5 мг / мл и сохраняется в стеклянных бутылях или пластиковых мешках при комнатной температуре, то он остается стабильным в течение 7 суток. При аналогичном разведении до концентрации 8-32 мг / мл в 5% растворе глюкозы на воде, 5% растворе глюкозы на 0,2% растворе хлорида натрия и в 0,9% растворе хлорида натрия и при хранении в стеклянных бутылках или пластиковых мешках цитарабин стабилен при комнатной температуре, при -20 ° С и + 4 ° С. Цитарабин стабилен в течение 8 суток при комнатной температуре в концентрации 2 мг / мл в присутствии калия хлорида в количестве, эквивалентном 50 мэкв / 500 мл в 5% растворе глюкозы и 0,9% растворе натрия хлорида. Цитарабин также стабилен в течение 7 дней при комнатной температуре и при + 8 ° С, разведенный до концентрации 0,2-1 мг / мл в присутствии бикарбоната натрия в количестве, эквивалентном 50 мэкв / л в 5% растворе глюкозы на воде или 5% растворе глюкозы на 0,2% растворе натрия хлорида при хранении в стеклянных бутылях или пластиковых мешках.
В зависимости от индивидуальной переносимости Цитарабин может влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами, поэтому во время лечения не следует управлять автотранспортом.
Дигоксин . Обратимое снижение равновесной плазменной концентрации дигоксина и почечной экскреции гликозида наблюдалось у пациентов, получающих бета-ацетилдигоксин и схемы химиотерапии, включающих циклофосфамид, винкристин и преднизон в сочетании или без цитарабина, или прокарбазин. Равновесные плазменные концентрации дигитоксину не менялись. Итак, следует контролировать плазменные уровни дигоксина у пациентов, получающих одинаковые режимы комбинированной химиотерапии. В качестве альтернативы таким пациентам можно назначать дигитоксин.
Гентамицин . Проведенные in vitro исследования взаимодействия между гентамицином и цитарабином обнаружили существование связанного с цитарабином антагонизма относительно чувствительных штаммов K. pneumoniae. Это исследование дает возможность предположить, что у больных, получающих сопутствующее лечение гентамицином по поводу инфекций, вызванных K. рneumoniae, отсутствие быстрого терапевтического эффекта может свидетельствовать о необходимости повторной оценки антибактериальной терапии.
Фторцитозин . Клинические данные свидетельствуют о возможности снижения эффективности фторцитозину в период терапии цитарабином. Это может быть связано с потенциально конкурентным ингибированием его включения.
Фармакодинамика.
Цитарабин, аналог пиримидинового нуклеозида, является антинеопластическую агентом, подавляет синтез дезоксирибонуклеиновои кислоты (ДНК). Он также противовирусные и иммуносупрессорной свойства.
Механизм цитотоксичности in vitro: основное действие цитарабина - это угнетение синтеза дезоксицитидину, хотя подавление цитидилових киназ и включение соединения в нуклеиновых кислот также может играть роль в цитостатической и цитоцидний действия препарата на клетки.
Фармакокинетика.
Цитарабин дезаминируется к арабинофуранозилурацилу в печени и почках. После введения пациенту только 5,8% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 12-24 часов. 90% выводится в виде дезаминованого препарата.
Цитарабин быстро метаболизируется, главным образом печенью, а также почками. После одноразовых высоких внутривенных доз у большинства пациентов в течение 15 минут уровень препарата в крови снижается до уровней, которые не поддаются измерению. У некоторых пациентов через 5 минут после инъекции уровень циркулирующего препарата был таким, который невозможно обнаружить.
Фармацевтические характеристики.
прозрачная бесцветная жидкость.
Известно, что цитарабин физически несовместим с гепарином, инсулином, 5-фторурацилом, пенициллинами, такими как оксациллин и пенициллин-G, и метилпреднизолона натрия сукцинатом.
Цитарабин при условии соблюдения указанных концентраций и разведении в 5% растворе глюкозы в течение 8:00 совместим с такими лекарственными препаратами цитарабин 0,8 мг / мл и Цефалотин натрия 1 мг / мл; цитарабин 0,4 мг / мл и преднизолона натрия фосфат 0,2 мг / мл; цитарабин 16 мкг / мл и винкристина сульфат 4 мкг / мл.
Цитарабин также физически совместим с метотрексатом.
2 года
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 1 мл или 10 мл раствора для инъекций во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Венус Ремедис Лимитед / Venus Remedies Limited.
Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India / Хилл Топ Индустриал Эстейт, Джармаджри, ЕРИР Фейз-И (Екстн.), Батоли Калан, Бадди, округ Солан, Химачал-Прадеш 173205, Индия.
Людям с нарушением зрения 