действующее вещество: roflumilast;
1 таблетка содержит 500 мкг рофлумиласта;
вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, крахмал кукурузный повидон (К 90) магния стеарат
пленочная оболочка: гипромеллоза 2910; макрогол 4000; титана диоксид (Е 171) железа оксид желтый (Е 172).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки желтого цвета, D-образной формы, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «D» с одной стороны; на изломе с включениями белого или почти белого цвета.
Средства, применяемые при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей.
Код АТХ R03D Х07.
Фармакодинамика. Механизм действия. Рофлумиласт - ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа (ФДЕ4), действие которого направлено на лечение системных и легочных воспалительных процессов, связанных с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ). Механизм действия препарата заключается в подавлении ФДЕ4 и действия на основной циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) - симбионтов ферментов, что находится в клетках зоны воспаления и структурных клетках, которые важны в патогенезе ХОБЛ. Действие рофлумиласта направлена на ФДЕ4A, 4B и 4D, тип рецепторов с аналогичным потенциалом в наномолярный диапазоне. Сродство к типу ФДЕ4С в 5-10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность также касаются N-оксида рофлумиласта, который является основным активным метаболитом рофлумиласта.
Ингибирования ФДЕ4 приводит к увеличению внутриклеточного уровня основного цАМФ и ослабление связанной с ХОБЛ дисфункции лейкоцитов, клеток дыхательных путей и гладкомышечных клеток сосудов легких, эндотелиальных и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов в экспериментальных образцах. На основе стимуляции in vitro человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта ослабляют высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей α, интерферон γ и гранзимы В.
У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт снижал уровень нейтрофилов в мокроте и, более того, снижал поступления нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути у здоровых добровольцев.
Фармакокинетика . Рофлумиласт активно метаболизируется в организме человека с образованием основного метаболита - N-оксида рофлумиласта. Поскольку и рофлумиласт, и N-оксид рофлумиласта участвуют в подавлении ФДЕ4 in vivo , фармакокинетические свойства базируются на общем подавлении активности ФДЕ4 (то есть общая экспозиция рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта).
Абсорбция . Биодоступность рофлумиласта после перорального приема дозы 500 мкг составляет около 80%. Максимальной плазменной концентрации (С max ) рофлумиласт достигает через 1:00 (0,5-2 часа) после его применения натощак, N-оксид рофлумиласта - через 8:00 (4-13 часов). Прием пищи не влияет на общую ингибирующее активность ФДЕ4, но задерживает время достижения максимальной концентрации (t max ) рофлумиласта на 1:00 и снижает С max примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на t max и С max N-оксида рофлумиласта.
Распределение . Связывание с белками плазмы крови рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99% и 97% соответственно. Объем распределения однократной дозы препарата - 500 мкг рофлумиласта - составляет около 2,9 л / кг массы тела.
Метаболизм . Рофлумиласт активно метаболизируется в реакциях фазы I (цитохром Р450) и фазы ИИ (связывание). Метаболит N-оксид рофлумиласта является основным метаболитом в плазме крови человека. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) метаболита N-оксида рофлумиласта в среднем в 10 раз больше, чем AUC рофлумиласта. Таким образом, N-оксид рофлумиласта является основным фактором ингибирования активности ФДЕ4 in vivo .
Согласно исследованиям in vitro и исследованиями клинической взаимодействия можно считать, что метаболизм N-оксида рофлумиласта осуществляется за счет CYP1A2 и ЗА4. На основе дальнейших результатов in vitro с использованием печеночных микросом человека показано, что терапевтические концентрации в плазме крови рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта НЕ ингибируют CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4 / 5, 4А9 / 11 , поэтому вероятность соответствующего взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются ферментами системы цитохрома Р450, низкая. Также исследования in vitro показали, что рофлумиласт не приводит к индукции CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, ЗА4 / 5 и вызывает слабую индукцию CYP2В6.
Вывод. Клиренс после кратковременной инфузии рофлумиласта составляет 9,6 л / час. При пероральном приеме период полувыведения рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 17 и 30 часов соответственно. Стабильная концентрация для рофлумиласта достигается через 4 дня, для N-оксида рофлумиласта - через 6 дней после приема однократной дозы в сутки. После внутривенного или перорального применения рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20% радиоактивности определялось в кале и 70% - в моче в виде неактивных метаболитов.
Линейность / нелинейность . Фармакокинетика рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта является линейной в дозировке в диапазоне от 250 мкг до 1000 мкг.
Особые группы пациентов . Общая ингибирующая активность ФДЕ4 растет среди пациентов пожилого возраста, женщин и лиц, не принадлежащих к европеоидной расе. У лиц, которые курят, общая ингибирующая активность ФДЕ4 немного снижается. Но эти изменения не являются клинически значимыми. Эти категории пациентов не требуется коррекции дозы. К отдельной категории пациентов можно отнести женщин негроидной расы, которые не курят, в которых применение препарата может привести к повышению риска побочных явлений и устойчивой непереносимости. В данном случае необходимо пересмотреть лечения Даксас ® (см. Раздел «Особенности применения»).
Во время исследования RO-2455-RD было установлено, что общая ингибирующая активность ФДЕ4, что определяется по показателю свободных фракций вещества ex vivo , была на 15% выше у пациентов в возрасте ≥ 75 лет и на 11% выше у пациентов с исходной массой тела < 60 кг по сравнению с общим количеством пациентов (см. раздел «Особенности применения»).
Почечная недостаточность . Общая ингибирующая активность ФДЕ4 снижается на 9% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-30 мл / мин). Дозирования не требует корректировки.
Печеночная недостаточность . Фармакокинетика препарата Даксас ® , 250 мкг один раз в сутки, была исследована у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени (по классификации Чайлд-Пью, степень А и В). Общая ингибирующая активность ФДЕ4 увеличилась примерно на 20% у пациентов, имеющих степень А по шкале Чайлд-Пью, и на 90% - у пациентов, имеющих степень В по шкале Чайлд-Пью. Исследования показывают пропорциональность доз 250 и 500 мкг препарата Даксас ® у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени. Пациенты, имеющие степень А по шкале Чайлд-Пью, должны с осторожностью применять препарат (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам со степенями В и С по шкале Чайлд-Пью не следует применять препарат Даксас ® (см. Раздел «Противопоказания»).
Для поддерживающей терапии при хронических обструктивных заболеваниях легких (ХОБЛ) тяжелого течения (объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ 1 ) при применении бронходилататоров менее 50% от должных), связанные с хроническим бронхитом у взрослых и частыми обострениями ХОБЛ в анамнезе, как дополнительное средство при бронходилатирующим терапии.
Повышенная чувствительность к рофлумиласта или другим компонентам препарата.
Печеночная недостаточность средней или тяжелой степени (степень В или С по шкале Чайлд-Пью).
Клинические исследования по взаимодействию лекарственных средств проводили только с участием взрослых пациентов. Основной этап в метаболизме рофлумиласта - N-окисления рофлумиласта к N-оксида рофлумиласта с помощью цитохрома CYP3A4 и CYP1A2. Рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта ингибируют ФДЕ4, поэтому после приема рофлумиласта общая ингибирующая активность ФДЕ4 представляет собой суммарное действие рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта.
Исследование взаимодействия с ингибитором цитохрома CYP1A2 / 3A4 эноксацином и ингибиторами цитохрома CYP1A2 / 2C19 / 3A4 циметидином и флувоксамином показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЕ4 на 25%, 47% и 59% соответственно. Пробная доза флувоксамина составляла 50 мг. Совместное применение препарата Даксас ® с этими активными веществами может привести к увеличению риска побочных явлений и устойчивую непереносимость. В этом случае необходимо пересмотреть лечения Даксас ® (см. Раздел «Особенности применения»).
Прием индуктора цитохрома Р450 рифампицина вызвал снижение общей ингибирующей активности ФДЕ4 примерно на 60%. Поэтому применение сильнодействующих индукторов цитохрома Р450 (например, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта. Таким образом, препарат Даксас ® не рекомендуется пациентам, которые применяют сильнодействующие индукторы цитохрома P450.
Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами цитохрома CYP3A4 эритромицином и кетоконазолом показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЕ4 на 9%. Одновременный прием с теофиллином показал увеличение общей ингибирующей активности ФДЕ4 на 8% (см. Раздел «Особенности применения»). При исследованиях взаимодействия с оральными контрацептивами, содержащими гестоден, этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность ФДЕ4 увеличилась на 17%. Пациентам, принимающим эти активные вещества, коррекция режима дозирования не требуется.
Не наблюдалось взаимодействия препарата с сальбутамолом, формотеролом, будесонидом, которые применялись ингаляционно, и пероральными формами монтелукаста, дигоксина, варфарина, силденафила и мидазолама.
Одновременный прием с антацидами (комбинация алюминия гидроксида и магния гидроксида) не менял показатели всасывания или фармакокинетики рофлумиласта или его N-оксида.
Пациентов нужно проинформировать о возможных рисках и мерах по применению препарата Даксас ® .
Препарат для купирования симптомов. Препарат Даксас ® не предназначено для облегчения бронхоспазма острый характер.
Снижение массы тела. Во время исследований в течение года у пациентов, получавших препарат Даксас ® , чаще наблюдалось снижение массы тела по сравнению с пациентами плацебо-группы. После прекращения приема препарата Даксас ® у большинства пациентов масса тела восстанавливалась в течение 3 месяцев.
Пациентам с пониженной массой тела следует регулярно проверять ее как самостоятельно, так и при каждом визите к врачу. В случае резко выраженного снижения массы тела неизвестной этиологии необходимо прекратить прием препарата Даксас ® и отслеживать динамику массы тела.
Особые клинические условия. Вследствие отсутствия достаточного опыта не следует начинать лечение препаратом Даксас ® или прекратить начатое лечение у пациентов с тяжелыми иммунологическими заболеваниями (такими как ВИЧ-инфекция, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), тяжелыми формами острых инфекционных заболеваний, заболеваниями раком (за исключением базально-клеточной карциномы) или у пациентов, которые лечились иммунодепрессивными препаратами (например, метотрексатом, азатиоприн, инфликсимабом, этанерцепта или получали длительную терапию пероральными ГКС, за исключением системных кортикостероидов кратковременного действия). Опыт применения препарата больным с латентными инфекциями, такими как туберкулез, вирусный гепатит, герпесвирусная инфекция, опоясывающий лишай, ограничено.
Исследование с участием пациентов с застойной сердечной недостаточностью не проводили (NYHA 3-4 класса), поэтому лечение пациентов данной группы препаратом Даксас ® Не рекомендуется.
Психические расстройства . Применение препарата Даксас ® связано с повышенным риском психических расстройств, таких как бессонница, беспокойство, повышенная возбудимость и депрессия. В первые недели лечения у пациентов с депрессией или без таковой в анамнезе встречались редкие случаи суицидальных мыслей и поведения, в том числе самоубийство (см. Раздел «Побочные реакции»). Поэтому необходимо тщательно оценивать польза / риск от терапии препаратом Даксас ® , особенно если пациент сообщает о предварительных или существующие психические расстройства, а также если пациент применяет другие препараты, которые могут вызвать психические расстройства. Даксас ® не рекомендуется применять пациентам с депрессией, ассоциированной с суицидальными мыслями или поведением в анамнезе. Необходимо проинформировать пациента и лицо, осуществляющее уход за больным, сообщать врачу в случае возникновения изменений в поведении или настроения, или в случае каких-либо суицидальных мыслей. Если пациенты страдают от новых симптомов или ухудшение психических расстройств, суицидальных мыслей или суицидальных попыток, рекомендуется прекратить лечение препаратом Даксас ® .
Стойка непереносимость . Нежелательные явления, такие как диарея, тошнота, боль в животе и боли, обычно наблюдаются в первые недели лечения и исчезают во время дальнейшего лечения. Лечение препаратом Даксас ® необходимо пересмотреть в случае устойчивой непереносимости. Это может касаться особых групп населения с повышенным риском: женщин негроидной расы, которые не курят, или пациентов, принимающих сопутствующую терапию ингибиторами цитохрома CYP1A2 / 2C19 / 3A4 - флувоксамином и циметидином или ингибитором цитохрома CYP1A2 / 3A4 - эноксацином (см. Раздел « взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).
Масса тела Применение рофлумиласта может привести к увеличению риска расстройств сна (главным образом, бессонница) у пациентов с исходной массой тела
Теофиллин . Одновременное применение теофиллина в качестве поддерживающей терапии Не рекомендуется, поскольку нет достаточных клинических данных относительно совместного применения с препаратом Даксас ® .
Лактоза. Препарат Даксас ® , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержит лактозу. Пациентам, имеющим редкую наследственную непереносимость галактозы, лактазной недостаточностью или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, не следует применять препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные методы контрацепции во время лечения. Применение препарата Даксас ® не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, не использующие контрацепцию.
Беременность. Клинические данные по применению препарата беременными женщинами ограничены, поэтому Даксас ® не рекомендуется применять во время беременности. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности. Рофлумиласт проникает через плаценту беременных крыс.
Период кормления грудью . Имеющиеся фармакокинетические исследования на животных показали, что рофлумиласт и его метаболиты проникают в грудное молоко. Нельзя исключить риск попадания препарата в период кормления грудью к ребенку, поэтому Даксас ® не следует применять в этот период.
Фертильность. При исследованиях сперматогенеза человека рофлумиласт в рекомендуемой дозировке 500 мкг не влиял на параметры спермы или половые гормоны в течение трехмесячного лечения и в течение 3-х месяцев после прекращения лечения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
В индивидуальных случаях некоторые побочные реакции со стороны центральной нервной системы могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.
Препарат Даксас ® , таблетки, покрытые пленочной оболочкой, применяют внутрь, не разжевывая, запивая водой, в один и тот же время, независимо от приема пищи.
Рекомендуемая доза для взрослых составляет 1 таблетку (500 мкг рофлумиласта) 1 раз в сутки.
Для достижения терапевтического эффекта необходимо применять препарат в течение нескольких недель.
Клинические исследования с применением препарата Даксас ® продолжались в течение 1 года.
Пациенты пожилого возраста не требуется коррекции дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы.
Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени (степень А по шкале Чайлд-Пью) должны с осторожностью применять препарат, поскольку недостаточно клинических данных для корректировки дозы. Пациентам со средним или тяжелой степенью печеночной недостаточности (степень В или С по шкале Чайлд-Пью) не применяется препарат (см. Раздел «Противопоказания»).
Дети. Препарат не применяют детям (в возрасте до 18 лет).
Симптомы. Во время I фазы исследований после однократного перорального приема доз 2500 мкг и 5000 мкг рофлумиласта (в 10 раз больше рекомендованной дозы) часто наблюдались следующие симптомы: головная боль, нарушение работы пищеварительного тракта, головокружение, учащенное сердцебиение, предобморочное состояние, влажность рук, артериальная гипотензия .
Лечение . В случае передозировки проводят соответствующую симптоматическую терапию. Поскольку рофлумиласт значительной степени связывается с белками, гемодиализ не эффективен. Эффективность перитонеального диализа неизвестна.
При проведении клинических исследований примерно у 16% пациентов с ХОБЛ возникали нежелательные побочные реакции после приема рофлумиласта (в плацебо-группе - у 5% пациентов). Часто: диарея (5,9%), уменьшение массы тела (3,4%), тошнота (2,9%), боль в животе (1,9%), головная боль (1,7%). Большинство этих побочных реакций имели легкий или умеренный характер, возникали в течение первых недель лечения и исчезали при дальнейшем лечении.
Побочные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям:
очень часто ( > 1/10); часто ( > 1/100, <1/10); нечасто ( > 1/1000, <1/100) редко ( > 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не определена по доступным данным).
Со стороны иммунной системы.
Нечасто гиперчувствительность.
Редко ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы.
Редко гинекомастия.
Со стороны обмена веществ.
Часто уменьшение массы тела, снижение аппетита
Психические расстройства.
Часто бессонница.
Нечасто беспокойство.
Редко суицидальные мысли и суицидальное поведение *, депрессия, повышенная возбудимость, приступ паники.
Со стороны нервной системы.
Часто головная боль.
Нечасто тремор, вертиго, головокружение.
Редко дисгевзия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы.
Нечасто пальпитация.
Со стороны дыхательной системы.
Редко инфекции дыхательных путей (за исключением пневмонии).
Со стороны пищеварительного тракта.
Часто диарея, тошнота, боль в животе.
Нечасто: гастрит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия.
Редко кровянистые испражнения, запор.
Со стороны пищеварительной системы.
Редко: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы (АСТ).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки.
Нечасто: сыпь.
Редко крапивница.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
Нечасто мышечные спазмы и слабость, миалгия, боль в спине.
Редко: повышение уровня КФК (КФК) крови.
Нарушение общего характера.
Нечасто: недомогание, астения, усталость.
* Во время исследования и послерегистрационного применения является редкие сообщения о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения, в том числе самоубийство. Необходимо проинформировать пациента и лицо, осуществляющее уход за больным, сообщать врачу в случае возникновения суицидальных мыслей (см. Раздел «Особенности применения»).
Особые категории пациентов.
Во время исследования RO-2455-404-RD частота случаев расстройств сна (главным образом бессонница) у пациентов в возрасте ≥ 75 лет, получавших рофлумиласт, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо (3,9% против 2,3% ). Частота развития таких явлений у пациентов в возрасте до 75 лет, которые получали рофлумиласт, также была выше, чем у пациентов, получавших плацебо (3,1% против 2,0%).
Во время исследования RO-2455-404-RD частота случаев расстройств сна (главным образом бессонница) у пациентов с исходной массой тела
Совместная терапия с антагонистами мускариновых рецепторов длительного действия.
Во время исследования RO-2455-404-RD частота случаев уменьшения массы тела, снижение аппетита, головной боли и депрессии, которые наблюдались у пациентов, получавших рофлумиласт совместно с антагонистами мускариновых рецепторов длительного действия, ингаляционными кортикостероидами и β 2 адреномиметиками длительного действия, была выше, чем у пациентов, получавших одновременно только рофлумиласт, ингаляционные кортикостероиды и β 2 адреномиметики длительного действия.
Сравнение эффективности терапии рофлумиласт и плацебо показало, что при применении антагонистов мускариновых рецепторов длительного действия в качестве сопутствующей терапии разница в частоте случаев была количественно большей для следующих явлений: уменьшение массы тела (7,2% против 4,2%), снижение аппетита (3 7% против 2,0%), головная боль (2,4% против 1,1%) и депрессия (1,4% против -0,3%).
3 года.
Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте!
По 10 таблеток в блистере, по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.
По рецепту.
Такеда ГмбХ, место производства Ораниенбург, Германия / Takeda GmbH Betriebsstätte Oranienburg, Germany.
Леницштрассе 70-98, 16515 Ораниенбург, Германия / Lehnitzstrasse 70-98, 16515 Oranienburg, Germany.
Людям с нарушением зрения 