1 мл содержит:
действующее вещество: дексмедетомидину гидрохлорид 118 мкг, что эквивалентно 100 мкг дексмедетомидину;
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.
Психолептиков. Другие снотворные и седативные средства. Код АТХ N05C M18.
Фармакологические. Дексмедетомидин является высокоселективным агонистом альфа-2-рецептора с широким спектром фармакологических свойств. Он обладает сильным симпатолитическим эффект благодаря снижению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативные эффекты обусловлены пониженным возбуждением голубого пятна, основного норадренергическую ядра, находящегося в стволе мозга. Благодаря действию на этот участок дексмедетомидин оказывает седативный эффект (подобный естественного сна без быстрого движения глаз), приобретая способности оказывать седативное действие и одновременно позволяя пациенту находиться в пробужденном и активном состоянии. Дексмедетомидин оказывает анестезирующее и умеренное обезболивающее действие; обезболивающее действие была продемонстрирована у пациентов с хронической болью в нижней части спины. Влияние на сердечно-сосудистую систему зависит от дозы при более низких скоростях инфузии доминирует центральная действие, что приводит к снижению частоты сердцебиения и артериального давления. При более высоких дозах преобладают периферические сосудосуживающие эффекты, что приводит к повышению системного сосудистого сопротивления и артериального давления, тогда как брадикардичний эффект становится более выраженным. Дексмедетомидин практически не оказывает угнетающего действия на дыхательную систему.
Фармакокинетика.
Фармакокинетику дексмедетомидину оценивали после кратковременного внутривенного применения здоровым добровольцам и после длительной инфузии пациентам в отделении интенсивной терапии. Дексмедетомидин демонстрирует 2-компартментного модель распределения. У здоровых добровольцев он демонстрирует быструю фазу распределения с центральным оцениваемым периодом полураспределения (t 1 / 2α ) примерно 6 мин. Оцениваемый терминальный период полувыведения (t 1/2 ) составляет примерно 2,1 (± 0,43) часа, а оцениваемый равновесное объем распределения (Vss) - примерно 91 (± 25,5) литр. Оцениваемая величина клиренса (Cl) составляет примерно 39 (± 9,9) л / ч. Средняя масса тела, ассоциировалась с этими оценками Vss и Cl, равна 69 кг. Плазменная фармакокинетика дексмедетомидину подобна у пациентов отделений интенсивной терапии после инфузии> 24 часов. Оцениваемые фармакокинетические параметры таковы: t 1/2 - примерно 1,5 часа, Vss - примерно 93 литра и Cl - примерно 43 л / час. Фармакокинетика дексмедетомидину является линейной в пределах доз 0,2 - 1,4 мкг / кг / ч, он не кумулирует при лечении, что продолжается в течение периода до 14 дней. Дексмедетомидин на 94% связывается с белками плазмы. Связывание с белками плазмы является постоянным в пределах концентрации 0,85-85 нг / мл. Дексмедетомидин связывается с человеческим альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином, причем сывороточный альбумин является основным белком связывания дексмедетомидину в плазме.
Дексмедетомидин широко метаболизируется печенью. Существует три типа начальных метаболических реакций: прямая N-глюкуронидация, прямое N-метилирования и окисления, катализируемая цитохромом P450. Метаболитами дексмедетомидину, циркулирующих в большом количестве, есть два изомерных N-глюкуронидов, один из которых образуется путем окисления имидазольного кольца, а другой является продуктом таких последовательных процессов: N-метилирования, гидроксилирования метиловой группы и O-глюкуронизации. Имеющиеся данные свидетельствуют, что образование окисленных метаболитов опосредуется CYP формами (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты имеют незначительную фармакологическую активность.
После внутривенного применения радиомаркованого дексмедетомидину через девять дней в среднем 95% радиоактивности обнаруживалось в моче и 4% - в кале. Основными метаболитами в моче два изомерных N-глюкуронидов, которые вместе составляют примерно 34% дозы, и N-метилированный O-глюкуронид, равной 14,51% дозы. Второстепенные метаболиты карбоновой кислоты, 3-гидрокси и O-глюкуронидные метаболиты отдельно составляют 1,11 - 7,66% дозы. Менее 1% неизменного исходного вещества оказывалось в моче. Примерно 28% метаболитов, обнаруженных в моче, является неидентифицированными полярными метаболитами.
Не наблюдалось существенного фармакокинетического разницы в зависимости от пола или возраста пациента.
Связывание дексмедетомидину с белками плазмы пониженным у лиц с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Средний процент несвязанного дексмедетомидину в плазме составлял от 8,5% у здоровых добровольцев до 17,9% у больных с тяжелым нарушением функции печени. Субъекты с разной степенью нарушения функции печени (класс A, B или C по шкале Child-Pugh) имели пониженный печеночный клиренс дексмедетомидину и продлен период полувыведения (t 1/2 ). Средняя величина клиренса у пациентов с легкой, умеренной и тяжелым нарушением функции печени составляла 74%, 64% и 53% таковой у здоровых добровольцев соответственно. Средний t 1/2 у пациентов с легкой, умеренной и тяжелым нарушением функции печени был удлиненным до 3,9, 5,4 и 7,4 часа соответственно. Хотя дексмедетомидин применяют до наступления эффекта, может потребоваться рассмотреть целесообразность снижения начальной / поддерживающей дозы для пациентов с нарушением функции печени в зависимости от степени нарушения и клинического ответа.
Фармакокинетика дексмедетомидину у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина
Седация легкой и средней степени в отделениях интенсивной терапии во время или после интубации.
Повышенная чувствительность к дексмедетомидину или к любой из вспомогательных веществ препарата.
Блокада II-III степени (при отсутствии искусственного водителя ритма).
Неконтролируемая артериальная гипотензия.
Острая цереброваскулярная патология.
Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только у взрослых.
Совместное применение дексмедетомидину с анестетиками, седативными, снотворными средствами и опиоидами может привести к потенцирование их эффектов. Данное предположение подтверждено в исследованиях по изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом.
Фармакокинетических взаимодействий между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом не наблюдалось. Однако из-за возможных фармакодинамические взаимодействия при применении таких средств в сочетании с дексмедетомидином возможно снижение дозы дексмедетомидину или сопутствующего анестетика, седативного, снотворного средства или опиоидов.
В исследованиях на микросомах печени человека изучалась способность дексмедетомидину ингибировать цитохром P450, включая изоферментом CYP2B6. Согласно исследованиям in vitro существует потенциальная возможность взаимодействия между дексмедетомидином и субстратами (главным образом фермента CYP2B6) in vivo .
Индуцирования дексмедетомидину изоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP3A4 наблюдалось in vitro , поэтому не исключена вероятность такого взаимодействия in vivo .
Следует учитывать возможность усиления гипотензивных и брадикардичних эффектов у пациентов, получающих другие лекарственные средства, которые вызывают такие эффекты, например β-адреноблокаторы (хотя дополнительные эффекты в исследовании взаимодействия с применением эсмолола были умеренными).
Дексдор предназначен для применения в госпитальных условиях (в отделениях интенсивной терапии, анастезиологии и реанимации), его применение в других условиях не рекомендуется.
Во время инфузии Дексдору у всех пациентов следует постоянно контролировать функцию сердца. У пациентов, которым не проведена интубация, следует контролировать дыхательную функцию из-за риска угнетения дыхания и в некоторых случаях - развития апноэ.
общие предостережения
Вследствие того, что не следует вводить нагрузочную дозу препарата или вводить болюсно, необходимо использовать альтернативные методы немедленного контроля ажитации или во время проведения процедур, особенно в первые часы применения препарата.
У некоторых пациентов, которые получают Дексдор, наблюдалось легкое пробуждение и они быстро приходили в себя после стимуляции. При отсутствии других клинических симптомов данный признак в отдельности не должна рассматриваться как неэффективность препарата.
Дексдор не должен применяться как средство индукции интубации или для обеспечения седативного эффекта при применении миорелаксантов.
Дексдор, вполне вероятно, не угнетает судорожную активность и поэтому не должен применяться в монотерапии при эпилептическом статусе.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении дексмедетомидину с лекарственными средствами, обладают седативным эффектом или влияющие на сердечно-сосудистую систему, вследствие возможного аддитивного эффекта.
Влияние на сердце и сосуды; предостережение
Дексдор снижает частоту сердечных сокращений и артериальное давление (центральную симпатолитическим действие), но в более высоких концентрациях вызывает периферическую вазоконстрикцию, что приводит к повышению артериального давления. Обычно Дексдор не вызывает глубокую седацию, поэтому пациентов можно легко разбудить. В результате Дексдор не подходит пациентам с непереносимостью такого профиля действия, например тем, кому нужна глубокая седация, или пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями.
При введении дексмедетомидину пациентам с сопутствующей брадикардии следует соблюдать осторожность. Данные о влиянии препарата на пациентов с частотой сердечных сокращений
У пациентов с сопутствующей артериальной гипотензии (особенно рефрактерной к вазоконстрикторов), в том числе хронической, гиповолемией или пониженным функциональным резервом, как пациенты с тяжелой желудочковой дисфункцией и пациенты пожилого возраста, гипотензивное действие препарата Дексдор может быть более выраженным, это требует особого ухода за такими пациентами. Снижение артериального давления, как правило, не требует особых мер, но при необходимости следует быть готовым к снижению дозы, введению средств для восполнения объема циркулирующей крови и / или вазоконстрикторов.
У пациентов с поражением периферической вегетативной нервной системы (например, вследствие травмы спинного мозга) гемодинамические эффекты после введения препарата Дексдор могут быть более выраженными и требовать особого ухода за пациентом
При введении нагрузочной дозы дексмедетомидину наблюдалось транзиторное повышение артериального давления с одновременным периферическим сосудосуживающим эффектом, поэтому введение нагрузочной дозы не рекомендуется. Лечение повышенного артериального давления, как правило, не требуется, однако следует рассмотреть возможность снижения скорости введения препарата.
Очаговая вазоконстрикция при повышенной концентрации может быть более значимым у пациентов с ишемической болезнью сердца или тяжелыми цереброваскулярными заболеваниями, за такими пациентами следует тщательно наблюдать. У пациентов с признаками ишемии миокарда или головного мозга следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены его введения.
Пациенты с нарушением функции печени
По пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует соблюдать осторожность, поскольку в результате пониженного клиренса дексмедетомидину избыточное введение препарата может привести к повышению риска побочных реакций и чрезмерной седации.
Пациенты с неврологическими расстройствами
Опыт применения препарата Дексдор при таких тяжелых неврологических состояниях, как травма головы и послеоперационный период после нейрохирургических операций, ограничен, поэтому он должен применяться при таких состояниях с осторожностью, особенно в случае необходимости глубокой седации. При выборе терапии следует учитывать, что Дексдор снижает церебральный кровоток и внутричерепное давление.
оговорки
При резкой отмене агонистов альфа-2-рецепторов после длительного их применения в редких случаях возникал синдром отмены. При развитии ажитации и повышении артериального давления сразу после отмены дексмедетомидину следует учитывать возможность возникновения данного состояния.
Безопасность применения дексмедетомидину пациентам, склонным к злокачественной гипертермии, не установлена, поэтому применение препарата при этом состоянии не рекомендуется. При развитии устойчивой лихорадки неясной этиологии следует прекратить применение препарата Дексдор.
Дексдор не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза от применения препарата для матери превышает риск для плода / ребенка. Данные о применении дексмедетомидину беременным ограничены. Потенциальный риск для человека зодо репродуктивной токсичности неизвестен. На период лечения прекращают кормление грудью.
Учитывая состояние пациента, при котором назначают, нельзя ожидать, что пациент будет в состоянии управлять транспортными средствами или другими механизмами.
Только для госпитального применения.
Дозировка для взрослых
Пациентов, которым уже проведена интубация и которые находятся в состоянии седации, можно переводить на Дексдор с начальной скоростью инфузии 0,7 мкг / кг / ч, которую можно постепенно корректировать в пределах дозы 0,2-1,4 мкг / кг / ч для достижения желаемого уровня седации. Для ослабленных пациентов следует рассмотреть целесообразность применения низкой начальной скорости инфузии. Следует отметить, что дексмедетомидин очень сильнодействующим, следовательно, скорость инфузии указывается на один час.
Обычно ударная доза нагрузки не нужна. Пациентам, которым необходим более быстрое начало седации, можно сначала вводить нагрузочную инфузию 0,5-1 мкг / кг в течение 20 минут, то есть начальную инфузию 1,5-3 мкг / кг / ч в течение 20 минут.
Скорость начальной инфузии после нагрузочной инфузии составляет 0,4 мкг / кг / ч, которую затем можно корректировать.
Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста коррекции дозы обычно не требуется.
Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек коррекции дозы обычно не требуется.
Нарушение функции печени. Дексдор метаболизируется в печени, поэтому его следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени. Следует рассмотреть целесообразность применения пониженной поддерживающей дозы.
Продолжительность курса лечения зависит от необходимости пребывания пациента в состоянии седации. Нет опыта применения Дексдору течение периода более 14 дней.
способ применения
Дексдор должны вводить лица, имеющие опыт лечения пациентов, нуждающихся в интенсивной терапии. Препарат следует применять только в виде разбавленной инфузии с применением контролируемого инфузионного устройства.
Ампулы и флаконы предназначены только для индивидуального применения одному пациенту.
приготовление раствора
Перед применением Дексдор можно разбавлять в 5% растворе глюкозы, растворе Рингера, Манитобы или 0,9% растворе натрия хлорида для достижения желаемой концентрации 4 мкг / мл. В таблице ниже приведены объемы, необходимые для приготовления инфузии.
Осторожно встряхнуть, чтобы хорошо перемешать раствор.
Перед применением препараты для парентерального применения следует визуально проверить на наличие посторонних частиц и изменения цвета.
Дексдор совместим с такими внутривенными жидкостями и препаратами лактатный раствор Рингера, 5% раствор глюкозы, 0,9% раствор натрия хлорида, 20% маннитол, тиопентал натрия, этомидат, векурония бромид, панкурония бромид, сукцинилхолин, атракурия бесилат, мивакурию хлорид, рокурония бромид, гликопиролатом бромид, фенилэфрина гидрохлорид, атропина сульфат, допамин, норадреналин, добутамин, мидазолам, морфина сульфат, фентанила цитрат и заменитель плазмы (Haemaccel ® ).
Безопасность и эффективность применения в педиатрической практике не установлены, поэтому детям не применяют.
В клинических и в постмаркетинговых исследованиях сообщалось о нескольких случаях передозировки дексмедетомидину. Скорость инфузий дексмедетомидину, о которой сообщалось в этих случаях, достигала 60 мкг / кг / ч в течение 36 мин и 30 мкг / кг / ч -в течение 15 мин в 20-месячного ребенка и у взрослого соответственно. Наиболее частые побочные реакции, о которых сообщалось в связи с передозировкой в этих случаях, включали брадикардии, артериальной гипотензии, чрезмерную седацию, сонливость и остановку сердца.
В случаях передозировки с клиническими симптомами инфузию Дексдору следует уменьшить или прекратить. Преимущественно ожидаются сердечно-сосудистые эффекты, которые следует лечить по клиническим показаниям. При высокой концентрации артериальная гипертензия может быть более выраженной, чем артериальная гипотензия. В клинических исследованиях случаи остановки синусового узла проходили самостоятельно или отвечали на лечение атропином или гликопиролатом. В отдельных случаях тяжелой передозировки, которое приводило к остановке сердца, требовались реанимационные мероприятия.
Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось при применении Дексдору, является артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия, которые возникают примерно у 25%, 15% и 13% пациентов соответственно. Артериальная гипотензия и брадикардия также были частыми серьезными побочными реакциями, связанными с Дексдором, которые возникали в 1,7% и 0,9% рандомизированных пациентов отделений интенсивной терапии, анастезиологии и реанимации соответственно.
Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100, <1/10); нечасто (≥1 / 1000, <1/100); редко (≥1 / 10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Со стороны метаболизма и питания .
Часто гипергликемия, гипогликемия.
Нечасто метаболический ацидоз, гипоальбуминемия.
Психические расстройства .
Часто ажитация.
Нечасто галлюцинации.
Со стороны сердца .
Очень часто брадикардия *.
Часто ишемия или инфаркт миокарда, тахикардия.
Нечасто блокада I степени, уменьшение минутного объема сердца.
Со стороны сосудов .
Очень часто гипотензия *, гипертензия *.
Со стороны дыхательной системы .
Часто угнетение дыхания.
Нечасто одышка, апноэ.
Со стороны пищеварительной системы .
Часто тошнота, рвота, сухость во рту.
Нечасто вздутие живота.
Общие нарушения и реакции в месте введения .
Часто синдром отмены, гипертермия.
Нечасто неэффективность препарата, жажда.
* Описание отдельных побочных реакций.
В отношении здоровых добровольцев, не находились в отделении интенсивной терапии, при применении Дексдору брадикардия иногда приводила к прекращению активности синусового узла или синусовой паузы. Симптомы устранялись после поднятия нижних конечностей и применения антихолинергических средств, таких как атропин или гликопиролатом. В отдельных случаях брадикардия прогрессировала с периодами асистолии у пациентов, ранее страдавших брадикардии.
Артериальная гипертензия ассоциировалась с применением нагрузочной дозы. Эту реакцию можно уменьшить, избегая нагрузочной дозы или снижая скорость инфузии, или уменьшая размер нагрузочной дозы.
Педиатрическая группа. При продолжительности введения до 24 часов у пациентов в возрасте от 1 месяца, преимущественно послеоперационных, находившихся в отделениях интенсивной терапии, препарат демонстрирует профиль безопасности, подобный профилю безопасности у взрослых. Данные у новорожденных (родившихся в срок от 28 до 44 недели внутриутробного развития) ограничены, также и вне поддерживающей дозы ≤ 0,2 мкг / кг / ч. В публикациях описан единичный случай гипотермический брадикардии у новорожденного.
3 года.
Продемонстрирована физическая и химическая стабильность при применении в течение 24 часов при температуре 25 ° C.
С микробиологической точки зрения этот препарат следует использовать немедленно. Если не применить его немедленно, срок хранения и условия хранения при применении является ответственностью пользователя и обычно не превышают 24 часов при температуре от 2 до 8 ° C, кроме случаев, когда разведение происходит в контролируемых и валидизированных асептических условиях.
Хранить при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.
Применяют только перечисленные в разделе «Способ применения и дозы» растворители.
По 2 мл в ампуле; по 5 или 25 ампул в картонной коробке.
По 4 мл или 10 мл во флаконе, по 4 флакона в картонной коробке.
По рецепту.
Орион Корпорейшн / Orion Corporation.
Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия / Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.
Людям с нарушением зрения 