Состав
действующее вещество: вальпроат натрия
1 флакон содержит вальпроата натрия 400 мг
растворитель: вода для инъекций
1 ампула содержит воды для инъекций 4 мл.
Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства : целая или фрагментирована лиофилизированная масса практически белого цвета.
Фармакологическая группа
Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A G01.
Фармакологические свойства
Фармакологические. Фармакологические эффекты вальпроата направлены преимущественно на центральную нервную систему.
Препарат оказывает противосудорожное действие при различных видах судорог у животных и различных типах эпилепсии у человека.
Данные экспериментальных и клинических исследований препарату указывают на существование двух механизмов противосудорожным действием препарата.
Первый механизм - это прямой фармакологический эффект, связанный с концентрацией вальпроата в плазме и головном мозге.
Второй механизм, очевидно, является косвенным. Он, скорее всего, связан с метаболитами вальпроата, которые остаются в мозгу, или с модификациями нейромедиаторов, или с прямым действием на мембрану. Наиболее вероятной является гипотеза о том, что после введения вальпроата повышается уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).
Вальпроат снижает продолжительность промежуточной фазы сна и одновременно увеличивает фазу медленно-волнового сна.
Фармакокинетика.
Биодоступность вальпроата в крови при пероральном или внутривенном применении приближается к 100%.
Объем распределения ограничен в основном кровью и внеклеточной жидкостью, быстро обновляется. Вальпроат проникает в спинномозговую жидкость и головной мозг.
Период полувыведения составляет от 15 до 17 часов.
Для достижения терапевтического эффекта необходима минимальная концентрация лекарственного средства в сыворотке крови 40-50 мг / л, но ее диапазон может быть более широким: от 40 до 100 мг / л. Если существует необходимость достижения более высоких плазменных концентраций, прежде чем увеличивать дозу, необходимо взвесить ожидаемую пользу от такой терапии и риск развития побочных эффектов, особенно дозозависимых. Однако при стабильных концентрациях более 150 мг / л необходимо уменьшить дозу.
При применении пероральной формы вальпроата его равновесная концентрация в плазме крови достигается через 3-4 дня. При применении вальпроата в форме инъекций равновесной концентрации в плазме крови можно достичь через несколько минут и поддерживать ее с помощью венозной инфузии.
Связывание вальпроата с белками плазмы крови является весьма значительным. Связывание вальпроата с белками плазмы крови является дозозависимым и насыщаемая.
Вальпроат выводится преимущественно с мочой после его метаболизма путем конъюгации с глюкуронидом и бета-окисления.
Вальпроат подвергается диализа, однако во время гемодиализа выводится свободная фракция препарату (примерно 10%).
Вальпроат не вызывает индукции ферментов, входящих в состав метаболической системы цитохрома Р450. В отличие от других противоэпилептических средств, вальпроат не ускоряет ни собственную биотрансформацию, ни биотрансформацию других веществ, таких как эстрогены / прогестагены и пероральные антикоагулянты.
Показания
Для временного лечения эпилепсии у взрослых и детей как замена перорального применения в случае временной невозможности принимать лекарственное средство перорально.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к препарату, дивальпроат, вальпромид или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.
Острый гепатит.
Хронический гепатит.
Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами.
Печеночная порфирия.
Комбинация с мефлохином и препаратами зверобоя (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса-Гуттенлохера, а также детям в возрасте до двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма (см . раздел «Особенности применения»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Противопоказаны комбинации (см. Раздел «Противопоказания»)
С мефлохином : риск возникновения эпилептических припадков у больных эпилепсией усиления метаболизма вальпроевой кислоты и судорожный эффект мефлохина.
С препаратами зверобоя : риск снижения концентрации противосудорожного препарата в плазме крови и уменьшение его эффективности.
Комбинации, не рекомендуются
С Ламикталом : повышенный риск усиления токсичности ламотриджина, особенно возникновение серьезных реакций со стороны кожи (синдром токсический эпидермальный некролиз). Кроме того, возможно повышение концентрации ламотриджина в плазме (его метаболизм в печени замедляется под действием вальпроата натрия).
Если такая комбинация необходима, нужно тщательно наблюдать за состоянием пациента.
С препаратами группы карбапенемов: сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с препаратами группы карбапенемов (панипенем / меропенем / имипенем и т.п.), приводят к 60-100% снижение уровней вальпроевой кислоты в течение двух дней, иногда эт "связанного с судорогами. В связи с быстрым снижением уровня вальпроевой кислоты следует избегать одновременного применения препаратов группы карбапенемов пациентам, которые применяют вальпроевой кислоты (см. «Побочные реакции»). Если лечение этими антибиотиками нельзя избежать, следует проводить тщательный мониторинг уровня вальпроевой кислоты в крови.
Комбинации, которые требуют меры предосторожности при применении
С азтреонамом: риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата при лечении антибактериальным препаратом и после его отмены.
С карбамазепином: увеличение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме, появление признаков передозировки. Кроме этого, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме из-за усиления ее метаболизма в печени под действием карбамазепина. При применении обоих противосудорожных препаратов рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента, определение концентраций вальпроевой кислоты и карбамазепина в плазме крови и коррекция их дозы.
С фелбаматом: увеличение концентрации вальпроевой кислоты в плазме вследствие уменьшения на 22-50% клиренса вальпроевой кислоты и риск передозировки.
Рекомендуется клинический контроль и контроль результатов лабораторных анализов и, возможно, коррекция дозы вальпроата при лечении фелбаматом и после его отмены. Кроме того, вальпроевая кислота может уменьшать средний клиренс фельбамата на величину до 16%.
С фенобарбиталом и как экстраполяция - с примидоном: увеличение концентрации фенобарбитала или примидона в плазме с признаками передозировки вследствие ингибирования печеночного метаболизма, наиболее часто возникает у детей. Кроме того, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме из-за увеличения ее метаболизма в печени под действием фенобарбитала.
Рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента в течение первых 15 дней комбинированного лечения и немедленное уменьшение дозы фенобарбитала при появлении любых признаков седативного эффекта. Особенно тщательно следует контролировать концентрацию обоих противосудорожных средств в плазме крови.
С фенитоином и как экстраполяция - с фосфентоином: изменение концентрации фенитоина в плазме крови. Кроме того, существует риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови из-за усиления ее метаболизма в печени под действием фенитоина.
Рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентраций обоих противоэпилептических препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция их дозы.
С холестирамином: может снижать абсорбцию препарата Депакин ® 400 мг.
С рифампицином: риск возникновения судорог вследствие усиления печеночного метаболизма вальпроата под действием рифампицина.
Рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием больного, проведение лабораторных исследований и, возможно, коррекция дозы противосудорожного средства при лечении рифампицином и после его отмены.
С топираматом: риск возникновения гипераммониемии или энцефалопатии, которые обычно объясняются действием вальпроевой кислоты при одновременном применении с топираматом.
Рекомендуемый усиленный клинический и лабораторный контроль в начале лечения и в случае появления каких-либо симптомов, которые могут указывать на возникновение этих явлений.
С зидовудином риск усиления побочных реакций зидовудина, особенно со стороны крови, вследствие уменьшения его метаболизма под действием вальпроевой кислоты.
Рекомендуется регулярное клиническое наблюдение и контроль результатов лабораторных анализов. В течение первых двух месяцев одновременного применения следует выполнять анализ крови для выявления анемии.
Комбинации, которые следует принимать во внимание
С нимодипином (перорально и как экстраполяция - парентерально): риск усиления гипотензивного эффекта нимодипина из-за повышения его концентрации в плазме крови (снижение его метаболизма под действием вальпроевой кислоты).
Другие виды взаимодействия Оральные контрацептивы. Вальпроат не вызывает индукции ферментов, поэтому он не снижает эффективности эстроген-прогестагенов у женщин, принимающих гормональные средства контрацепции.
Нейролептики, ингибиторы МАО (ИМАО), антидепрессанты и бензодиазепины. Депакин ® 400 мг может усиливать эффекты других нейропсихотропних средств, таких как нейролептики, ИМАО, антидепрессанты и бензодиазепины. В связи с этим необходимо клиническое наблюдение и, возможно, корректировки терапии.
Литий. Вальпроат не влияет на уровень лития в плазме крови.
Данные клинического исследования показали, что добавление оланзапина к терапии вальпроатом или литием может значительно повысить риск возникновения побочных реакций связанных с оланзапином, а именно нейтропения, тремор, сухость во рту, повышение аппетита, увеличение массы тела, расстройства речи и сонливость.
Одновременное применение с циметидином или эритромицином с высокой вероятностью будет приводить к увеличению сывороточных концентраций вальпроевой кислоты (из-за снижения печеночного метаболизма вальпроевой кислоты).
Применение препарата Депакин ® 400 мг одновременно с лекарственными средствами, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови (такими как ацетилсалициловая кислота ), может приводить к повышению концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови.
Депакин ® 400 мг может увеличивать концентрацию свободной фракции варфарина через конкурирования за места связывания с альбумином. Поэтому у пациентов, получающих антагонисты витамина К, следует более тщательно контролировать протромбиновое время.
Темозоломид. Одновременное применение темозоломида и вальпроата может вызвать небольшое снижение клиренса темозоломида, но нет данных клинического значения этого взаимодействия.
Кветиапин. Одновременное применение вальпроата и кветиапина может повысить риск развития нейтропении / лейкопении.
Особенности применения
Дети женского пола / подростки женского пола / женщины репродуктивного возраста / беременные женщины . Из-за высокого тератогенный потенциал и риск нарушений развития у новорожденных, которые подвергались внутриутробному воздействию вальпроата, препарат Депакин ® 400 мг не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда альтернативные методы лечения неэффективны или не переносятся пациентами. Польза и риск применения этого препарата должны тщательно пересматриваться при регулярном оценке лечения, при половом созревании и в немедленном порядке, когда женщина репродуктивного возраста, которая принимает препарат Депакин ® 400 мг, планирует беременность или забеременела.
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения лекарственным средством и должны быть уведомлены о рисках, связанных с применением препарата Депакин ® 400 мг во время беременности (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что пациентка обеспечена исчерпывающей информацией о рисках в виде соответствующих материалов, таких как буклет с информацией для пациентов, для лучшего понимания ней рисков применения данного препарата.
В частности, врач, назначает препарат, должен убедиться, что пациентка понимает:
- суть и важность рисков, связанных с влиянием препарата во время беременности, в частности тератогенных рисков и рисков нарушений развития;
- необходимость использования эффективных средств контрацепции;
- необходимость регулярного оценивания лечения;
- необходимости немедленного обращения к врачу при планировании или вероятного наступления беременности.
По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Лечение вальпроатом можно продолжать только после переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки.
Начало применения противоэпилептического препарата может сопровождаться возобновлением эпилептических припадков или возникновением тяжелых приступов или развитием у больного новых типов припадков, независимо от спонтанных флуктуаций, наблюдаемых при некоторых эпилептических состояниях. В случае применения вальпроата это прежде всего касается внесения изменений в схему комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами или фармакокинетического взаимодействия (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), токсичности (заболеваний печени или энцефалопатии - см. Раздел «Побочные реакции») или передозировки.
В организме человека действующее вещество препарата превращается в вальпроевой кислоты, поэтому не следует применять одновременно другие препараты, которые подвергаются такой же трансформации (например дивальпроат, вальпромид) во избежание передозировки вальпроевой кислоты.
Препарат следует вводить только внутривенным путем. Внутримышечные инъекции этого лекарственного средства делать нельзя поскольку существует риск развития локального некроза тканей.
Нарушение функции печени. Существуют единичные сообщения о тяжелых, а иногда и летальные случаи поражения печени.
Группу повышенного риска составляют младенцы и дети до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно эпилепсией, связанной с повреждением головного мозга, задержкой психического развития и / или врожденным метаболическим или дегенеративным заболеванием нервной системы. В возрасте от 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.
В подавляющем большинстве случаев такое повреждение печени наблюдалось в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2-12 недель, и чаще всего - при комплексной противоэпилептической терапии.
Ранняя диагностика основывается преимущественно на клинических симптомах. Прежде всего следует учитывать два типа симптомов, которые могут предшествовать появлению желтухи, особенно у пациентов группы риска:
- общие неспецифические симптомы, такие как общая слабость, отсутствие аппетита, утомляемость, сонливость, которые обычно возникают внезапно и иногда сопровождаются многократной рвотой и болью в животе
- рецидив эпилептических припадков, несмотря на надлежащее соблюдение курса лечения.
Рекомендуется проинформировать пациента (а если это ребенок, то его родителей) о том, что при появлении таких клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования, необходимо безотлагательно провести функциональные печеночные пробы.
В течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически проверять функцию печени. Среди традиционных анализов важнейшими являются тесты, отражающие белково-синтетическую функцию печени, особенно протромбиновое время. При обнаружении слишком низкого значения ПВ, особенно если это сопровождается изменениями других лабораторных показателей (значительное снижение уровня фибриногена и факторов свертывания крови, повышение уровня билирубина и активности трансаминаз - см. Раздел «Особенности применения»), лечение вальпроатом следует прекратить. Следует прекратить применение производных салицилатов, если эти препараты предназначены одновременно, поскольку они используют те же пути метаболизма.
Панкреатит. Крайне редко наблюдались случаи панкреатита, иногда заканчивались летально. Эти случаи не зависели от возраста больного и продолжительности лечения. Группу особого риска составляют дети младшего возраста. Панкреатит, который сопровождается негативными последствиями, чаще всего наблюдается у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелой эпилепсией, повреждением головного мозга или у пациентов, принимающих комплексную противоэпилептическую терапию.
Если панкреатит сопровождается печеночной недостаточностью, риск летального исхода значительно возрастает. В случае возникновения острой боли в животе или симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как тошнота, рвота и / или отсутствие аппетита, следует рассмотреть диагноз панкреатита (включая измерения уровня амилазы крови). Пациентам с повышенным уровнем ферментов поджелудочной железы следует прекратить терапию и принять необходимые альтернативных терапевтических мероприятий.
Женщины репродуктивного возраста. Не следует применять этот препарат женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда это абсолютно необходимо, например, в случае неэффективности или непереносимости других лекарственных средств. Это следует выяснить перед назначением препарата Депакин ® 400 мг впервые или если женщина репродуктивного возраста, которая получает терапию препаратом Депакин ® 400 мг, планирует беременность. Во время лечения женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции.
Риск суицида. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по некоторым показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по изучению противоэпилептических средств, также показал небольшое повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Причины этого повышения риска не выяснены, и доступные данные не дают оснований исключать повышение этого риска и при лечении вальпроатом. В связи с этим нужно тщательно контролировать состояние пациента с целью выявления каких-либо признаков суицидальных мыслей и поведения, а также назначить соответствующее лечение. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении суицидальных мыслей или поведения следует обратиться за медицинской помощью.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется одновременное применение этого лекарственного средства с ламотриджином и пенемамы (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Не следует применять салицилаты у детей до 16 лет (см. Справочную информацию аспирина / салицилатов по синдрома Рея).
Меры предосторожности при применении. Лабораторное исследование функции печени следует проводить перед началом лечения (см. Раздел «Противопоказания») и периодически в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов, относящихся к группе риска (см. Раздел «Особенности применения»).
При лечении этим препаратом, особенно в начале, как и при лечении другими противоэпилептическими средствами, может наблюдаться изолированное и временное умеренное повышение уровня трансаминаз без каких-либо клинических проявлений. В таком случае рекомендуется провести полное лабораторное обследование (в частности определить протромбиновое время) и, возможно, пересмотреть дозировку препарата и провести повторные анализы в зависимости от изменений показателей.
Перед началом терапии, перед проведением любого хирургического вмешательства, а также в случае появления гематом или спонтанных кровотечений рекомендуется выполнить анализы крови (общий анализ крови, в том числе с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свертывания крови) (см. «Побочные реакции»).
Для пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать возможность повышения концентрации свободной формы вальпроевой кислоты в плазме крови и, соответственно, уменьшить дозу препарата.
Это лекарственное средство не рекомендуется применять пациентам с недостаточностью ферментов цикла мочевины. У таких больных были описаны случаи гипераммониемии, которые сопровождались ступором или комой.
Хотя при лечении вальпроатом нарушения функции иммунной системы наблюдалось крайне редко, следует тщательно взвесить потенциальную пользу от применения вальпроата и потенциальный риск при назначении препарата больным системной красной волчанкой.
Перед началом лечения пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела, а также принять соответствующие меры, в основном диетического характера, чтобы свести это явление к минимуму.
Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) II типа следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.
Влияние на лабораторные и диагностические тесты. Поскольку вальпроат выводится в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать хибно- положительный результат у пациентов с сахарным диабетом.
В период терапии препаратом Депакин ® 400 мг рекомендуется избегать употребления алкоголя.
Применение в период беременности или кормления грудью
Депакин ® 400 мг не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся пациентами. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны использовать эффективные средства контрацепции. По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.
Риск, связанный с влиянием вальпроата во время беременности .
В качестве монотерапии вальпроатом, так и политерапия, содержащий вальпроат, ассоциированные с негативными последствиями беременности. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что противоэпилептическая политерапия, одним из препаратов которой является вальпроат, ассоциируется с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия вальпроатом.
Врожденные пороки развития.
Данные, полученные при мета, в который были включены исследования-реестры и когортные исследования показали, что в 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые получали монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития (95% ДИ: 8 , 16 - 13,29). Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2-3%. Этот риск является дозозависимым, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается.
Имеющиеся данные свидетельствуют о повышении частоты редких и частых пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки, лицевой дизморфизм, несращение верхней губы и неба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы, дефекты конечностей (в том числе билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.
Нарушение развития .
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция препарату может вызвать нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, подвергались его воздействию. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основании имеющихся данных пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен, и возможность риска в течение всего периода беременности не может быть исключена.
Исследование при участии детей дошкольного возраста, при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, показали, что примерно в 30-40% случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточны языковые навыки (разговорная речь и понимание языка) и нарушение памяти.
Коэффициент интеллекта (IQ), который определялся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7-10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ.
Данные по долгосрочным последствиям ограничены.
Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяции.
Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.
Дети женского пола, подростки женского пола и женщины репродуктивного возраста ( см. Информацию выше и раздел «Особенности применения»).
Если женщина планирует беременность .
Лечение вальпроатом женщин, планирующих беременность или которые являются беременными, необходимо переоценить.
По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.
Лечение вальпроатом не следует прекращать без переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки. Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется нижеследующем.
Следует применять самую низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу препарату на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным высвобождением может быть более приемлемым по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови.
Применение добавок, содержащих фолат, перед беременностью может снизить риск дефектов развития нервной трубки плода, что характерно для любой беременности. Однако имеющиеся доказательные данные не подтверждают, что это предотвращает родильным дефектов или пороков развития через экспозицию препарату.
Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.
Риск в неонатальном периоде .
Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и / или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось о афибриногенемия, что может привести к летальному исходу. Однако нужно отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В связи с этим у новорожденных нужно определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови.
Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время третьего триместра беременности.
Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.
У новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судом и расстройств сосание).
Кормления грудью.
Вальпроат выводится в грудное молоко в концентрации, составляет от 1 до 10% его уровня в плазме крови матери. У новорожденных / младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались нарушения со стороны крови (см. Раздел «Побочные реакции»).
Решение о том, прекратить кормление грудью или прекратить / воздержаться от приема препарата Депакин ® 400 мг, следует принимать с учетом пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.
Фертильность.
Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышение уровня тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. Раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. Раздел «Побочные реакции»). В случаях, о которых было сообщено, отмечается, что фертильная дисфункция является обратимой и исчезает после прекращения лечения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Пациентов, которые управляют транспортными средствами и работают с механизмами, следует предупредить об опасности возникновения сонливости, особенно в случае комплексной противосудорожной терапии или одновременного применения других медицинских препаратов, которые могут усиливать сонливость.
Способ применения и дозы
В случае невозможности приема препарата внутрь через 4-6 часов после последнего приема таблетированной формы препарата рекомендовано введение натрия вальпроата, разведенного 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций
- или в виде непрерывной инфузии суточной дозы препарата в течение 24 часов;
- или разделив суточную дозу на 4 инфузии продолжительностью 1:00 каждая (доза обычно составляет 20-30 мг / кг / сут).
При необходимости быстрого достижения и поддержания эффективной концентрации в плазме
внутривенная инъекция в течение 5 мин в дозе 15 мг / кг болюсно; затем - постоянная инфузия со скоростью 1 мг / кг / ч с постепенным корректировкой скорости введения для обеспечения уровня вальпроата в крови примерно 75 мг / л. После чего скорость введения меняют в зависимости от клинического течения.
После окончания инфузии возобновления лечения пероральной формой компенсирует количество выводимого средства. При этом либо используется назначенное ранее дозировки, или сначала вводится откорректирована доза.
Дети женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины . Лечение препаратом нужно начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии. Лечение этим препаратом следует назначать только в том случае, когда другие виды терапии неэффективны или не переносятся пациентами (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно просматривать при регулярном оценке лечения. Как правило, препарат Депакин ® 400 мг назначают в качестве монотерапии в низкой дозе, при которой наблюдается эффект лечения, и, если возможно, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу нужно разделять по крайней мере на два приема.
Дети
Детям до 3 лет рекомендуется применять вальпроат исключительно в виде монотерапии, предварительно тщательно взвесив терапевтическую пользу от лечения и риск повреждения печени и возникновения панкреатита у пациентов, относящихся к этой возрастной группы.
Перед началом терапии или хирургического вмешательства, а также в случае появления спонтанных гематом или кровотечений рекомендуется провести анализ крови (определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты) (см. Раздел «Побочные реакции»).
Следует избегать одновременного назначения производных салицилатов детям до 3-х лет, так как при этом возрастает риск возникновения гепатотоксических явлений и кровотечения.
У детей с невыясненными симптомами со стороны печени и желудочно-кишечного тракта (отсутствие аппетита, рвота, случаи цитолиза), эпизодами летаргии или комы в анамнезе, с задержкой умственного развития, в случае смерти младенца или ребенка в семейном анамнезе до начала лечения вальпроатом необходимо провести исследование метаболизма, особенно тест на аммониемии натощак и после приема пищи.
Передозировка
Клиническим проявлением острого массивного передозировки кома, более или менее глубокая, которая сопровождается гипотонией мышц, снижением рефлексов, миоз, угнетением активности дыхательных центров и явлениями метаболического ацидоза, гипотензии и сосудистого коллапса / шока.
Описаны также несколько случаев повышение внутричерепного давления, связанные с отеком головного мозга.
Неотложная помощь в условиях стационара должна включать поддержания эффективного диуреза, тщательное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы. В очень серьезных случаях проводят диализ.
Прогноз при передозировке обычно благоприятный. Однако описано несколько случаев передозировки, которые закончились смертью больного.
Наличие содержания натрия в составе препарату может привести к гипернатриемия при передозировке.
Стационарные медицинские мероприятия должны быть следующими: промывание желудка может быть полезным в течение периода до 10-12 часов после приема препарата необходим контроль сердечной деятельности и дыхательной функции.
В нескольких отдельных случаях успешно применялся налоксон. В случае массивного передозировки успешно применялись гемодиализ и гемоперфузия.
Побочные реакции
Врожденные, семейные и генетические расстройства (см. Раздел «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Тератогенный риск (см. Раздел «Особенности применения).
Со стороны крови и лимфатической системы.
Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые, как правило, оказывались систематически, но не имели никаких клинических последствий.
Пациентам с бессимптомной тромбоцитопенией, если это возможно, учитывая данные об уровне тромбоцитов в крови и контроль заболевания, уменьшают дозу этого лекарственного средства, после чего тромбоцитопения обычно исчезает.
Сообщалось об отдельных случаях снижение уровня фибриногена или увеличение времени свертывания крови, особенно при применении высоких доз, но, как правило, без клинических последствий. Вальпроат подавляет вторую фазу агрегации тромбоцитов. Реже наблюдались случаи анемии, макроцитозу, макроцитарной анемии, лейкопении и в исключительных случаях - панцитопенией.
Аплазия костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия.
Агранулоцитоз.
Снижение уровня факторов коагуляции (не менее одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения (МНС)) (см. Раздел «Особенности применения» и «Применение в период беременности и кормления грудью »), дефицит биотина / дефицит биотинидазы.
Со стороны нервной системы.
Сообщалось о преходящие и / или дозозависимы побочные эффекты дрибноамплитудний постуральный тремор и сонливость.
Нечасто возникают случаи атаксии и парестезии.
Иногда возникали необратимые экстрапирамидные расстройства, среди которых, однако, возможны случаи обратного синдрома Паркинсона.
Очень редко наблюдалось появление когнитивных расстройств с постепенным началом и прогрессирующим течением (которые могли прогрессировать до полной деменции), которые исчезали через несколько недель или месяцев после отмены препарата.
Спутанность сознания или судороги: при лечении вальпроатом было несколько случаев возникновения ступора или летаргии, иногда приводили к транзиторной коме (энцефалопатии). Эти случаи были изолированными или сопровождались парадоксальным увеличением частоты эпилептических приступов их частота уменьшалась при приостановлении лечения или уменьшении дозы препарата. Такие случаи чаще всего наблюдались при политерапии (особенно в сочетании с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого увеличения доз вальпроата.
Также сообщалось о возникновении головной боли, ухудшение памяти, нистагма, головокружения, может наблюдаться через несколько минут после инъекции; спонтанно исчезает в течение нескольких минут.
Может возникать повышение настороженности; вообще это полезным эффектом, но сообщалось о случаях внезапной агрессии, гиперактивности и ухудшение поведения.
Со стороны психики.
Состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессия * возбуждения *, нарушение внимания * патологическое поведение * психомоторная гиперактивность *, трудности с обучением *.
* Эти побочные реакции, главным образом, наблюдаются у детей.
Со стороны органов слуха и равновесия.
В исключительных случаях наблюдалась потеря слуха, как оборотная, так и необратима.
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
У некоторых пациентов в начале лечения могут возникать желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в желудке, диарея), которые обычно проходят через несколько дней без отмены терапии препаратом.
Сообщалось об очень редких случаях панкреатита, которые требовали отмены препарата на ранних этапах лечения и иногда заканчивались летально (см. Раздел «Особенности применения»).
Со стороны почек и мочевыводящих путей.
Сообщалось об исключительных случаях нарушения функции почек.
Описанные очень редкие случаи энуреза и недержание мочи.
Оборотный синдром Фанкони, но механизм действия неясен.
Тубулоинтерстициальный нефрит.
Сообщалось о случаях почечной недостаточности.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки.
Гиперчувствительность, сыпь, ангионевротический отек.
Сообщалось о транзиторное и / или дозозависимое выпадения волос.
Наблюдались кожные реакции, такие как экзантематозные высыпания. В исключительных случаях также отмечался токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и полиморфная эритема.
Синдром медикаментозного высыпания с эозинофилией и системными проявлениями (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) или синдром гиперчувствительности к препарату.
Метаболические и алиментарные расстройства.
Очень редки случаи гипонатриемии.
Часто наблюдается изолированная и умеренная гипераммониемия без изменений со стороны показателей функции печени, особенно при политерапии. Отменять препарат в этом случае не требуется.
Однако описаны также случаи гипераммониемии с неврологическими симптомами (даже с возможным прогрессированием до комы). В таком случае необходимо провести дополнительные обследования (см. Раздел «Особенности применения»).
Общие нарушения и реакции в месте введения.
Наблюдались случаи увеличения массы тела. Поскольку увеличение массы тела является фактором риска развития поликистозного синдрома яичников, следует тщательно контролировать массу тела пациентов (см. Раздел «Особенности применения»).
Сообщалось об очень редких случаях возникновения нетяжелых периферических отеков.
Через несколько минут после инъекции может возникать ощущение тошноты или головокружения, которое проходит самостоятельно через несколько минут.
Риск местного некроза тканей в случае многократных инъекций.
Сообщалось о случаях гипотермии.
Сосудистые нарушения.
Кровотечение (см. Раздел «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Васкулит.
Гепатобилиарной системы.
Поражение печени (см. Раздел «Особенности применения»).
Сообщалось о случаях тяжелого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда летальную.
Часто наблюдается повышение уровня печеночных ферментов, особенно на начальных сроках лечения, которые обычно проходят.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.
Аменорея и нарушение менструального цикла.
Возможное негативное влияние на сперматогенез (в частности снижение подвижности сперматозоидов) (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Мужское бесплодие, поликистоз яичников.
Очень редко сообщалось о возникновении гинекомастии.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
Сообщалось, что у пациентов, получавших длительную терапию препаратом Депакин ® 400 мг наблюдалось уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы. Механизм воздействия препарата Депакин ® 400 мг обмен веществ в костной ткани неизвестен.
Системная красная волчанка (см. Раздел «Особенности применения»).
Рабдомиолиз (см. Раздел «Особенности применения»)
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.
Плевральный выпот.
Эндокринные нарушения.
Синдром неадекватной секреции АДГ.
Гипотиреоз (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, облысение у мужчин и / или увеличения андрогена).
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы).
Миелодисплатичний синдром.
Срок годности
5 лет.
Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке.
После восстановления лиофилизат хранить при температуре 25 ° С не более 24 часов.
Упаковка
№ 4 по 1 флакону с лиофилизат в комплекте с 1 ампулой растворителя (вода для инъекций) по 4 мл в картонной коробке № 1; по 4 картонных коробки № 1 в картонной коробке № 2.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
САНОФИ С.П.А., Италия.
Местонахождение производителя и адрес его места осуществления деятельности.
ЛОК. ВАЛЬКАНЕЛЛО - 03012 АНАННИ (ФР), Италия.
Людям с нарушением зрения 