действующие вещества: вальпроат натрия и вальпроевая кислота
1 таблетка содержит вальпроата натрия 199,8 мг, вальпроевой кислоты 87,0 мг (что эквивалентно препарату натрия 300 мг)
Вспомогательные вещества: гипромеллоза 4000 (3000 МПа.с), этилцеллюлоза 20 МПа.с, кремния диоксид водный, сахарин натрия
оболочка: гипромеллоза (6 МПа.с), полиэтиленгликоль 6000, тальк, титана диоксид (Е 171), полиакрилатная дисперсия или сухой экстракт.
Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия.
Основные физико-химические свойства: продолговатые таблетки, делятся практически белого цвета, покрытые оболочкой.
Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A G01.
Фармакодинамика.
В фармакологических исследованиях на животных вальпроат ингибировал различные экспериментально индуцированные судороги (генерализованные и фокальные). Аналогично и у людей противоэпилептическое эффект препарату также может наблюдаться при различных типах эпилепсии. Вальпроат, скорее всего, действует путем усиления ГАМК-эргического активности, ингибируя или сдерживая распространение электрического разряда.
В некоторых исследованиях in vitro наблюдалась стимулирующее действие вальпроата на репликацию ВИЧ-1. Однако этот эффект не очень выражен и не является воспроизводимым во всех экспериментах. Клинические последствия этого наблюдения в ВИЧ-1-инфицированных пациентов неизвестны. Эти данные нужно учитывать при оценке измерений вирусной нагрузки при применении вальпроата натрия ВИЧ-1-инфицированным пациентам.
Фармакокинетика.
Всасывания. Биодоступность вальпроата в плазме крови после его перорального приема составляет около 100%.
Препарат Депакин Хроно ® 300 мг имеющийся в плазме крови в виде вальпроевой кислоты. Препарат Депакин Хроно ® 300 мг немедленно всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его абсорбция является постоянной и длительной. Поэтому нет пиков концентраций в плазме крови, а терапевтические концентрации вальпроевой кислоты лучше поддерживаются со временем.
Распределение. Объем распределения вальпроевой кислоты преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью претерпевает быстрого обмена. Вальпроевая кислота преимущественно связывается с альбумином плазмы крови. Связывание с белками является дозозависимым и насыщаемая. При общих уровнях в плазме крови 40-100 мг / л, как правило, 6-15% вальпроевой кислоты является несвязанными.
Уровень вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости является приближенным к концентрации несвязанного вещества в плазме крови (около 10%).
Вальпроевая кислота подвергается диализа, однако гемодиализована фракция очень ограниченной (что составляет примерно 10%) вследствие связывания действующего вещества с альбумином.
Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер. При применении препарата Депакин Хроно ® 300 мг женщинами, которые кормят грудью, вальпроевая кислота выводится в грудное молоко (1-10% от общей концентрации в сыворотке крови).
Необходимо примерно 3-4 дня, а в некоторых случаях больше, чтобы достичь равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови при инициировании длительного лечения Депакин Хроно ® 300 мг.
Эффективным терапевтическим диапазоном уровня вальпроевой кислоты в плазме крови, как правило, считается уровень 40-100 мг / л (278-694 мкмоль / л). В случае сохранения общего уровня вальпроевой кислоты в плазме крови более 150 мг / л (1040 мкмоль / л) необходимо снижение суточной дозы.
Метаболизм. Метаболизм препарата Депакин Хроно ® 300 мг в основном происходит в печени. Основными метаболическими путями является конъюгация с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат натрия не ускоряют свою собственную деградацию или деградации других веществ, таких как эстрогены-прогестагены. Это свойство указывает на то, что он не индуцирует ферменты, входящие в метаболической системы цитохрома Р450.
Вывод. В течение длительного лечения период полувыведения вальпроевой кислоты из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 часа (но может колебаться от 5 до 20 часов), что является основой для схемы дозирования два раза в сутки. У доношенных младенцев период полувыведения составляет 20-30 часов. Однако он быстро приближается к значениям, характерным для взрослых, по мере того, как ребенок взрослеет. Вальпроевая кислота выводится преимущественно почками. Небольшая фракция остается неизменной, но большая часть обнаруживается в моче в виде метаболитов.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.
У пациентов с почечной недостаточностью уровень связывания с альбумином снижен. Таким образом, следует учитывать увеличение свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови, что является следствием этого, и соответствующим образом уменьшать дозу. У пациентов пожилого возраста были обнаружены изменения фармакокинетических параметров, но они были незначительными. Таким образом, для подбора дозы решающим является клинический ответ пациента (контроль приступов).
Данные доклинических исследований. В исследованиях на животных отмечалась тератогенным действием препарата у мышей, крыс и кроликов.
Мутагенность. Результаты генотоксических исследований индукции генных мутаций и хромосомных аберраций не указывали на наличие генотоксических эффектов вальпроата ни in vitro (в тесте Эймса и в тесте репарации ДНК), ни in vivo .
Канцерогенность. Введение препарату крысам и мышам приводило к незначительному статистически значимого увеличения опухолей. В зависимости от биологического вида, пола и используемой соли вальпроевой кислоты отмечались различные типы опухолей и пораженных органов и тканей. Поскольку результаты не являются воспроизводимыми и в связи с химической структурой лекарственного препарата и отсутствием генотоксичности, вальпроат натрия нельзя считать канцерогенным.
Фертильность. В ходе исследований хронической токсичности при применении препарата в высоких дозах у крыс и собак было обнаружено атрофию яичек и снижение сперматогенеза. Однако при этом исследования фертильности не выявили неблагоприятных эффектов препарата у крыс. Эмбриотоксические и тератогенные эффекты отмечались во всех исследуемых биологических видов (крыс, мышей, кроликов и обезьян).
Основным показанием к применению препарата Депакин Хроно ® 300 мг, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки / абсансных эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие приступы эпилепсии с миоклонией или без нее, фотосенситивни формы эпилепсии.
Также препарат Депакин Хроно ® 300 мг в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами эффективен при следующих заболеваниях:
Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами, при наличии противопоказаний к применению или непереносимости лития. Профилактика рецидивов дистимичний эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании является терапевтический ответ на терапию вальпроатом.
Повышенная чувствительность к препарату, дивальпроат, вальпромид или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.
Острый гепатит.
Хронический гепатит.
Тяжелый гепатит в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванный лекарственными средствами.
Печеночная порфирия.
Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразы гамма, например с синдромом Альперса-Гуттенлохера, детям в возрасте до двух лет, в которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).
Влияние вальпроата на другие лекарственные средства. Вальпроевая кислота ингибирует изоферменты цитохрома Р450 CYP2C9 и CYP3A. Поэтому метаболические эффекты, которых можно ожидать, могут быть предусмотрены, учитывая соответствующие данные. Особенно значимыми являются такие взаимодействия:
Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины . Депакин Хроно ® 300 мг может усиливать действие других нейропсихотропних средств, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. Таким образом, необходимо клиническое наблюдение и, вероятно, коррекция дозы препарата.
Литий. Результаты исследования по изучению фармакокинетического взаимодействия, которое проводилось с участием молодых здоровых добровольцев мужского пола, свидетельствовали о том, что Депакин Хроно ® 300 мг не влияет на уровень лития в сыворотке крови.
Фенобарбитал. Депакин Хроно ® 300 мг повышает концентрации фенобарбитала в плазме крови (за счет ингибирования печеночного катаболизма) и может приводить к развитию седативного эффекта, особенно у детей. Таким образом, рекомендуется клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения, с немедленным уменьшением дозы фенобарбитала в развитии седативного эффекта; при необходимости определяются уровни фенобарбитала в плазме крови.
Примидон. Депакин Хроно ® 300 мг повышает уровни примидона в плазме крови с обострением его побочных эффектов (седативный эффект). Это взаимодействие прекращается после длительного применения. Рекомендуется клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии, с корректировкой дозы в случае необходимости.
Фенитоин. На фоне применения препарата Депакин Хроно ® 300 мг общие концентрации фенитоина в плазме крови уменьшаются. В частности, это приводит к увеличению свободной фракции фенитоина с возможными признаками передозировки (вальпроевая кислота смещает фенитоин с его сайтов связывания с белками плазмы крови и замедляет его печеночный катаболизм). Поэтому рекомендуется клинический мониторинг. При определении уровней фенитоина в плазме крови особенно следует учитывать его несвязанную форму.
Карбамазепин. Сообщалось о проявлениях клинической токсичности при применении вальпроата натрия / вальпроевой кислоты в сочетании с карбамазепином, поскольку вальпроат натрия / вальпроевая кислота может усиливать токсические эффекты карбамазепина. Поэтому необходимо клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии, с корректировкой дозы препарата в случае необходимости.
Ламотриджин. Депакин Хроно ® 300 мг ослабляет метаболизм ламотриджина и почти вдвое увеличивает период полувыведения ламотриджина. Это взаимодействие может приводить к усилению токсического действия ламотриджина, в частности к возникновению тяжелых кожных реакций. Сообщалось о развитии нескольких серьезных кожных реакций, которые развивались в течение первых 6 недель комбинированной терапии и частично уменьшались при отмене такой терапии или иногда - только после соответствующего лечения. Поэтому рекомендуется клинический мониторинг, а также при необходимости следует корректировать дозу (уменьшаться доза ламотриджина).
Зидовудин. На фоне применения вальпроата натрия / вальпроевой кислоты могут повышаться концентрации зидовудина в плазме крови, что увеличивает риск возникновения токсического действия зидовудина.
Фелбамат. На фоне применения препарата Депакин Хроно ® 300 мг средний показатель вывода фельбамата может уменьшаться почти на 16%.
Оланзапин. Вальпроевая кислота может снижать концентрации оланзапина в плазме крови.
Руфинамид. Вальпроевая кислота может обусловливать повышение концентраций руфинамиду в плазме крови. Это повышение является зависимым от концентраций вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно в случае применения детям, поскольку этот эффект более выражен в этой популяции пациентов.
Кветиапин. Одновременное применение вальпроата и кветиапина может повысить риск развития нейтропении / лейкопении.
Влияние других лекарственных средств на вальпроевой кислоты. На фоне применения противоэпилептических средств с эффектом индукции ферментов (в том числе фенитоин, фенобарбитал, примидона, карбамазепина ) концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови снижается. В случае применения препарата в составе комбинированной терапии дозы нужно скорректировать в соответствии с клинического ответа и уровней препарата в крови.
Одновременное применение фельбамата и вальпроевой кислоты может привести к снижению клиренса вальпроевой кислоты на 22-50% и, таким образом, привести к дозозависимое увеличение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Необходим мониторинг уровня препарата в плазме крови.
При назначении препарата с фенитоином или фенобарбиталом могу увеличиваться концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Поэтому у пациентов, получающих оба препарата, необходимо осуществлять тщательный контроль за симптомов гипераммониемии.
На фоне применения мефлохина усиливается метаболизм вальпроевой кислоты, а также отмечается судомоиндукуючий эффект. Таким образом, существует риск возникновения эпилептических приступов в течение комбинированного применения препаратов.
Одновременное применение препарата Депакин Хроно ® 300 мг и веществ с высоким уровнем связывания с белками (например, ацетилсалициловой кислотой ) может привести к увеличению концентрации несвязанной вальпроевой кислоты в сыворотке крови).
При одновременном применении с циметидином или эритромицином существует вероятность увеличения уровня вальпроевой кислоты в сыворотке крови (угнетение печеночного метаболизма).
Карбапенемы (например, панипенем, меропенем и имипенем ) сообщалось об уменьшении уровней вальпроевой кислоты в крови, когда она одновременно применяется с карбапенемов средствами, в результате чего уровне вальпроевой кислоты в течение двух суток уменьшаются на 60-100%, что иногда сопровождается судорогами. В связи с быстрым наступлением и значительным снижением концентраций вальпроевой кислоты последствия возможного взаимодействия между вальпроевой кислотой и карбапенемами у пациентов, состояние которых было стабильным при применении вальпроевой кислоты, считаются неконтролируемыми. Следует избегать совместного применения с карбапенемами у пациентов, у которых удалось достичь стабилизации состояния при применении вальпроевой кислоты (см. Раздел «Особенности применения»). Если невозможно избежать лечения этими антибиотиками, необходимо усилить мониторинг уровня вальпроевой кислоты в плазме крови.
На фоне применения рифампицина может уменьшаться уровень вальпроевой кислоты в крови, что приводит к недостаточному терапевтического эффекта. Поэтому может потребоваться корректировка дозы вальпроата при одновременном применении с рифампицином.
Одновременное применение с ингибиторами протеаз , такими как лопинавир и ритонавир , увеличивает концентрации вальпроата в плазме крови.
Одновременное применение с холестирамином может приводить к снижению концентрации вальпроата в плазме крови.
Другие виды взаимодействия . Потенциально гепатотоксических лекарственных средств и алкоголь могут увеличивать гепатотоксичность вальпроевой кислоты (см. Раздел «Особенности применения).
Поскольку вальпроевая кислота обычно не вызывает индукции ферментов, применение вальпроевой кислоты не приводит к снижению общих концентраций эстрогена и прогестагена в плазме крови у женщин, применяющих средства гормональной контрацепции.
По той же причине ее применения также не приводит к уменьшению общих уровней антагонистов витамина К в плазме крови.
Однако на фоне применения препарата Депакин Хроно ® 300 мг может отмечаться увеличение свободной фракции варфарина, поскольку варфарин конкурентно вытесняется из его сайтов связывания с альбумином. Поэтому во время лечения антагонистами витамина К следует осуществлять особенно усиленный мониторинг уровня протромбина.
Одновременное применение вальпроата и топирамата или ацетазоламиду ассоциируется с энцефалопатией и / или гипераммониемией. У пациентов, которым применяют эти два препарата, необходимо осуществлять тщательный мониторинг на наличие симптомов гиперамониемичнои энцефалопатии.
Дети женского пола / подростки женского пола / женщины репродуктивного возраста / беременные женщины . Из-за высокого тератогенный потенциал и риск нарушений развития у новорожденных, которые подвергались внутриутробному воздействию вальпроата, препарат Депакин Хроно ® 300 мг не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда альтернативные методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациентами. Польза и риск применения этого препарата должны тщательно пересматриваться при регулярном оценке лечения, при половом созревании и в немедленном порядке, когда женщина репродуктивного возраста, которая принимает препарат Депакин Хроно ® 300 мг, планирует беременность или забеременела.
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения лекарственным средством и должны быть уведомлены о рисках, связанных с применением препарата Депакин Хроно ® 300 мг во время беременности (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Врач, который назначает препарат, должен убедиться, что пациентка обеспечена исчерпывающей информацией о рисках в виде соответствующих материалов, таких как буклет с информацией для пациентов, для лучшего понимания им рисков применения данного препарата.
В частности, врач, назначающий препарат, должен убедиться, что пациентка понимает:
По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Лечение вальпроатом можно продолжать только после переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки.
Несмотря на то, что вальпроат натрия вызывает нарушение функции иммунной системы очень редко, при назначении препарата больным системной красной волчанкой следует тщательно оценить соотношение польза / риск такой терапии.
Прежде чем начать лечение, необходимо оценить показатели функции печени (см. Раздел «Побочные реакции»), а затем проводить периодический мониторинг в течение 6 месяцев, особенно у пациентов группы риска (см. Раздел «Побочные реакции»). Необходимо иметь в виду, что на фоне применения препарата часто может возникать изолированное и преходящее повышение уровня трансаминаз, не сопровождается никакими клиническими признаками, особенно в начале лечения. В таком случае рекомендуется выполнить более развернутое лабораторное исследование (в том числе с определением ПВ), пересмотреть при необходимости дозирования и повторять анализы учитывая динамику показателей.
Очень редко сообщалось о развитии тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Самый высокий риск отмечается у детей младшего возраста. Этот риск снижается с возрастом. Среди факторов риска могут быть тяжелые эпилептические припадки, неврологические нарушения или комбинированная терапия противосудорожными препаратами. Печеночная недостаточность, ассоциируется с панкреатитом, увеличивает риск наступления летального исхода.
Пациенты, у которых возникает острая боль в животе, требуют немедленного медицинского обследования. В случае развития панкреатита применения вальпроата следует прекратить.
Детям до 3 лет рекомендуется применять вальпроат натрия только в качестве монотерапии, после оценки терапевтической ценности такого лечения и риска заболевания печени и панкреатита у пациентов этой возрастной группы. В качестве меры пресечения следует избегать совместного применения с салицилатами всем пациентам в связи с риском развития гепатотоксичности.
У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышенные концентрации вальпроевой кислоты, циркулирующей в крови, и соответствующим образом снижать дозу препарата.
Рекомендуется контролировать показатели крови (общий анализ крови, включая определение содержания тромбоцитов, оценку времени кровотечения и показателей свертывания крови) до назначения препарата, а также перед проведением любого хирургического вмешательства и в случае возникновения у пациентов гематом или спонтанных кровотечений (см. Раздел « побочные реакции »).
При подозрении на недостаточность ферментов цикла образования мочевины необходимо оценить метаболические показатели до начала лечения из-за риска развития гипераммониемии при применении вальпроата (см. Раздел «Противопоказания»). Пациентов нужно предупредить о риске увеличения массы тела в начале терапии, следует применять соответствующие стратегии для его минимизации (см. раздел «Побочные реакции»).
Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитил трансферазы II типа (КПT-II) следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.
Женщины репродуктивного возраста (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Депакин Хроно ® 300 мг не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста или беременным за исключением случаев, когда такое лечение необходимо (т.е. если альтернативные методы лечения неэффективны или не переносятся пациенткой), из-за высокого тератогенный потенциал препарата и риск нарушений развития у младенцев, подвергавшихся воздействию препарата во время внутриутробного периода. Необходимо выполнять тщательную переоценку соотношения польза / риск лечения в рамках регулярного контроля терапии при достижении пациенткой половой зрелости и когда женщина, получает Депакин Хроно ® 300 мг, планирует беременность или становится беременной.
Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежный метод контрацепции во время лечения и быть подробно проинформированы о рисках, связанных с применением вальпроата во время беременности (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Врач, назначающий препарат, имеет убедиться в том, что пациентка незамедлительно информирована и в полной мере понимает все возможные риски, связанные с применением препарата.
В частности, пациентка должна осознавать следующее:
Для женщин, которые планируют забеременеть, необходимо заменить вальпроат альтернативным методом лечения до зачатия ребенка, если это возможно (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Терапию вальпроатом следует продолжать только после переоценки пользы и рисков для пациентки и под наблюдением врача, имеющего опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств.
Нарушение интеллектуального развития после внутриутробного воздействия препарата Депакин Хроно ® 300 мг (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Побочные реакции»). Клинические данные свидетельствуют о том, что дети, которые подверглись воздействию вальпроата внутриутробно, имеют более высокий риск нарушения интеллектуального развития.
Суицидальные мысли и поведение . Сообщалось о случаях возникновения суицидальных мыслей и поведения у пациентов, лечившихся противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, также показал небольшое увеличение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен.
Таким образом, следует тщательно наблюдать за пациентами в отношении любых признаков появления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за ними) следует посоветовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальных мыслей или поведения.
Влияние длительного лечения на метаболизм костной ткани. Сообщалось о случаях снижение минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопороза и даже приводить к возникновению атипичных переломов у пациентов, которые проходили длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще не выяснен (см. Раздел «Побочные реакции»).
Карбапенемы . Одновременное применение препарата Депакин Хроно ® 300 мг и карбапенемов не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием . Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразы γ (POLG).
В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболической синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например с синдромом Альперса-Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванного вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаи смерти из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, имеющих случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеследующим) энцефалопатии неясного происхождения , рефрактерной эпилепсией (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус, отставание в развитии, регрессию психомоторных функций, аксональное сенсомоторную нейропатиюя, миопатии, мозжечковая атаксия, офтальмоплегию или осложненную мигрень с затылочной аурой. Исследование на наличие мутации POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практики диагностической оценки таких нарушений (см. Раздел «Противопоказания»).
Алкоголь . Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.
Влияние на диагностические методы. Поскольку вальпроат выводится с мочой, частично в виде кетоновых тел, очень редко это может привести к ложноположительных реакций тестов на кетонурии.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Депакин Хроно ® 300 мг не следует применять детям женского пола, подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся пациентами. Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны использовать эффективные средства контрацепции. По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.
Риск, связанный с влиянием вальпроата во время беременности .
В качестве монотерапии вальпроатом, так и политерапия, содержащий вальпроат, ассоциированные с негативными последствиями беременности. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что противоэпилептическая политерапия, одним из препаратов которой является вальпроат, ассоциируется с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия вальпроатом.
Врожденные пороки развития.
Данные, полученные при мета, в который были включены исследования-реестры и когортные исследования, показали, что в 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые получали монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития (95% ДИ: 8 , 16 - 13,29). Такой риск наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2-3%. Этот риск является дозозависимым, однако установить пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается.
Имеющиеся данные свидетельствуют о повышении частоты редких и частых пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки, лицевой дизморфизм, несращение верхней губы и неба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты конечностей (в том числе билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.
Нарушение развития .
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция препарату может вызвать нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, подвергавшихся его влияния. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основании имеющихся данных пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен, и возможность риска в течение всего периода беременности не может быть исключена.
Исследование при участии детей дошкольного возраста, при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, показали, что примерно в 30-40% случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточны языковые навыки (разговорная речь и понимание языка) и нарушение памяти.
Коэффициент интеллекта (IQ), который определялся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7-10 баллов ниже, чем у детей, которые подвергались воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата может не зависеть от материнского уровня IQ.
Данные по долгосрочным последствиям ограничены.
Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяции.
Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.
Дети женского пола, подростки женского пола и женщины репродуктивного возраста ( см. Информацию выше и раздел «Особенности применения»).
Если женщина планирует беременность .
Лечение вальпроатом женщин, планирующих беременность или которые являются беременными, необходимо переоценить.
По возможности нужно принять все меры по замене препарата женщинам, планирующим беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.
Лечение вальпроатом не следует прекращать без переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии, пользы и рисков такой терапии для пациентки. Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется нижеследующем.
Следует применять самую низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу препарату на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным высвобождением может быть более приемлемым по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови.
Применение добавок, содержащих фолат, перед беременностью может снизить риск дефектов развития нервной трубки плода, что характерно для любой беременности. Однако имеющиеся доказательные данные не подтверждают, что это предотвращает родильным дефектов или пороков развития через экспозицию препарату.
Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.
Риск в неонатальном периоде .
Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и / или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось о афибриногенемия, что может привести к летальному исходу. Однако нужно отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В связи с этим у новорожденных нужно определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови.
Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время третьего триместра беременности.
Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.
У новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судом и расстройств сосание).
Кормления грудью.
Вальпроат выводится в грудное молоко в концентрации, составляет от 1 до 10% его уровня в плазме крови матери. У новорожденных / младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались нарушения со стороны крови (см. Раздел «Побочные реакции»).
Решение о том, прекратить кормление грудью или прекратить / воздержаться от приема препарата Депакин Хроно ® 300 мг, следует принимать с учетом пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для женщины.
Фертильность.
Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышение уровня тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. Раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. Раздел «Побочные реакции»). В случаях, о которых было сообщено, отмечается, что фертильная дисфункция является обратимой и исчезает после прекращения лечения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Депакин Хроно ® 300 мг влияет на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами в связи с возможным развитием побочных реакций. Пациентов следует предупредить о риске развития сонливости, особенно в случае противосудорожным политерапии или при применении в комбинации с бензодиазепинами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Делимые таблетки Депакин Хроно ® 300 мг следует принимать, запивая половиной стакана воды, молока или другого безалкогольного напитка.
Через процесс удлиненного высвобождение препарата и тип вспомогательных веществ в составе препарата инертная матрица не всасывается в желудочно-кишечном тракте, она выводится в процессе испражнения после высвобождения действующего вещества.
Лечение эпилепсии. Суточную дозу определяют в зависимости от возраста и массы тела пациента, однако следует также учитывать широкий спектр индивидуальной чувствительности к препарату.
Оптимальную дозу определяют на основе клинического ответа. Необходимо определять концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови в дополнение к клинического наблюдения в случае, когда не удается достичь адекватного контроля приступов, или при подозрении на возможное развитие побочных эффектов.
Пероральная монотерапия первой линии. Применение формы препарата Депакин Хроно ® 300 мг с пролонгированным высвобождением позволяет применять препарат в однократной дозе.
Средняя суточная доза препарату, которую желательно принимать в начале приема пищи, чаще всего составляет:
Детям до 12 лет учитывая размер таблетки и необходимость титрования дозы следует применять вальпроат в форме сиропа.
Лечение вальпроатом необходимо начинать за возможности постепенно, начиная с суточных доз 10-15 мг / кг, повышая их каждые 2-3 дня до достижения оптимальной дозы (примерно в течение недели). Может быть инициировано фазу наблюдения, если при применении препарата в виде монотерапии достигнуто таких доз 15 мг / кг / сут у пожилых пациентов, 20 мг / кг / сут у взрослых и подростков и 25 мг / кг / сут у детей и младенцев. Если клиническая эффективность является удовлетворительной, достигнутую дозу необходимо поддерживать на этом уровне. Суточные дозы более 25 мг / кг у пожилых пациентов, более 30 мг / кг у взрослых и подростков и более 35 мг / кг у детей и младенцев, особенно при применении вальпроата в качестве монотерапии, есть редко необходимыми. Если при применении препарата в этом диапазоне доз не удалось достичь адекватного контроля, дозу можно увеличивать в дальнейшем. Суточные дозы 50 мг / кг желательно разделить на 3 приема в сутки. В таких случаях необходимо усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей (см. Раздел «Особенности применения»).
Применение препарата Депакин Хроно ® 300 мг в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. При назначении в комбинации с другими противоэпилептическими средствами применения вальпроата натрия необходимо начинать постепенно, как и при применении в качестве монотерапии первой линии. Средняя суточная доза, как правило, аналогична таковой при применении в качестве монотерапии. Однако в некоторых случаях может потребоваться увеличить дозу на 5-10 мг / кг по сравнению с дозой при монотерапии препаратом.
Также следует учитывать влияние препарата Депакин Хроно ® 300 мг на другие противоэпилептические средства (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Замена лечения противоэпилептическими средствами препаратом Депакин Хроно ® 300 мг . Переход от терапии другими противоэпилептическими средствами на применение препарата Депакин Хроно ® 300 мг в качестве монотерапии должен быть постепенным, так же, как и инициирования применения препарата Депакин Хроно ® 300 мг в качестве монотерапии первой линии. При инициировании терапии препаратом Депакин Хроно ® 300 мг дозу других противоэпилептических средств, преимущественно барбитуратов, необходимо постепенно уменьшать в течение 2-8 недель до полного прекращения.
Лечение маниакального синдрома при биполярных расстройствах. Рекомендуемая начальная доза - 20 мг / кг / сут. Эту дозу необходимо увеличивать как можно быстрее к достижению минимальной терапевтически эффективной дозы, благодаря которой можно достичь желаемого клинического эффекта. Уровни вальпроата в плазме крови 45-125 мкг / мл, как правило, позволяют достичь желаемого терапевтического эффекта. Рекомендуемая поддерживающая доза для лечения биполярных расстройств - 1000-2000 мг в сутки. Максимальная доза не должна превышать 3000 мг в сутки. Дозы необходимо корректировать в зависимости от индивидуальной клинической ответа.
Профилактика рецидивов маниакальных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами. Доза препарата, применяемого для профилактики рецидивов, должна быть самой низкой возможной, при которой достигается адекватный контроль острых маниакальных симптомов. Превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.
Дети женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины . Терапию вальпроатом следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств. Терапию следует начинать только в случае, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся пациентами (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные эффекты»). Каждый новый визита необходимо выполнять тщательную переоценку соотношения польза / риск лечения вальпроатом в рамках регулярного контроля терапии. Терапию вальпроатом желательно назначать в виде монотерапии и в самой эффективной дозе, желательно в лекарственной форме удлиненного высвобождения, чтобы избежать высоких максимальных концентраций в плазме крови. Суточную дозу следует разделить как минимум на два отдельных приема.
Дети женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины . Лечение препаратом нужно начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии. Лечение этим препаратом следует назначать только в том случае, когда другие виды терапии неэффективны или не переносятся пациентами (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно просматривать при регулярном оценке лечения. Как правило, препарат Депакин Хроно ® 300 мг назначают в качестве монотерапии в низкой дозе, при которой наблюдается эффект лечения, и, если возможно, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу нужно разделять по крайней мере на два приема.
Дети. У пациентов в возрасте до 18 лет оценка эффективности и безопасности препарата Депакин Хроно ® 300 мг для лечении маниакальных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами, не проводилась.
Клиническим проявлением острого массивного передозировки кома, более или менее глубокая, что сопровождается гипотонией мышц, гипорефлексия, миозом, угнетением дыхания, явлениями метаболического ацидоза, миокардиальная депрессия, приводит к гипотензии, циркуляторного коллапса / шока.
Прогноз при передозировке обычно благоприятный. Однако описано несколько случаев передозировки с летальным исходом.
Симптомы могут варьировать; сообщалось о начале эпилептических приступов при высоких уровнях в плазме крови. Описаны также несколько случаев повышение внутричерепного давления, связанные с отеком головного мозга.
В случае передозировки возможно гипонатриемия из-за наличия натрия в составе препарату.
Неотложная помощь в условиях стационара должен включать промывание желудка, которое показано в 10-12 часов после приема препарата, тщательное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы.
В отдельных случаях успешно применялся налоксон. При массивном передозировке оказывались эффективными гемодиализ и гемоперфузия.
Побочные эффекты классифицируются в зависимости от частоты развития: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100, <1/10); нечасто (≥1 / 1000, <1/100); редко (≥1 / 10000, <1/1000); очень редко (≥1 / 10000), частота неизвестна (нельзя оценить по доступным данным).
Врожденные, семейные и генетические расстройства (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы).
Редко миелодиспластический синдром.
Со стороны крови и лимфатической системы.
Часто анемия, тромбоцитопения.
Нечасто панцитопения, лейкопения.
Редко недостаточность красного костного мозга, в том числе эритробластопения, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.
В опубликованных данных сообщалось о нарушении коагуляции, болезнь Виллебранда I типа. В связи с этим до начала лечения, а также до начала проведения хирургического вмешательства и в случае возникновения гематомы или спонтанного кровотечения необходимо выполнять анализы крови (общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, времени кровотечения и коагуляционные тесты по определению количественного содержания фактора свертывания крови VIII).
Результаты исследований.
Редко снижение содержания факторов свертывания крови, отклонения от нормы со стороны показателей коагуляции (например, увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения).
На фоне применения препарата Депакин Хроно ® 300 мг число тромбоцитов может уменьшаться на 10 000 - 30 000 / мм 3 . В большинстве случаев такое снижение является дозозависимым и преходящим. В связи с этим рекомендуется определять число тромбоцитов до начала лечения и через 3 и 6 месяцев после начала лечения, а также перед хирургическим вмешательством, особенно если доза превышает 30 мг / кг / сут.
Редко дефициты биотина / ферментативной активности биотинидазы.
Эндокринные расстройства .
Нечасто синдром неадекватной секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и / или повышение уровня андрогенных гормонов).
Редко гипотиреоз.
Метаболические и алиментарные расстройства.
Часто увеличение аппетита и массы тела (у 5-10% пациентов), в том числе у подростков и молодых женщин.
Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать.
Часто гипонатриемия.
Редко гипераммониемия, ожирение.
Сообщалось о единичных случаях умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов для оценки функции печени. При отсутствии клинических симптомов прекращения лечения не является необходимым. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, необходимы дополнительные обследования (см. Также раздел «Особенности применения»).
Со стороны психики.
Часто спутанность сознания, агрессия, возбуждение, нарушение внимания, галлюцинации.
Редко патологическое поведение, психомоторная гиперактивность, проблемы с обучением.
Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей.
Со стороны нервной системы.
Очень часто тремор.
Часто экстрапирамидные расстройства (иногда необратимые), ступор, сонливость, судороги, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, головокружение (при инъекции головокружение возникает через несколько минут после инъекции и, как правило, спонтанно проходит еще через несколько минут).
Нечасто кома, энцефалопатия, вялость, оборотный синдром паркинсонизма, атаксия, парестезии.
Редко: обратимая деменция с атрофией головного мозга, когнитивные расстройства.
Сообщалось о нескольких случаях гиперактивности и раздражительности в начале лечения, преимущественно у детей.
Очень редко сообщалось о случаях развития неврологических эффектов, таких как спутанность сознания (что, как правило, легко исчезают), у пациентов, которым вальпроат натрия применяли в комбинации с другими противоэпилептическими средствами, преимущественно фенобарбиталом, без постепенного внедрения применения препарата. На фоне применения вальпроата наблюдались случаи ступора или летаргии, иногда приводили к транзиторной коме / энцефалопатии. Они были или изолированными, или ассоциировались с рецидивом судом, по поводу которых проводилось лечение, и регрессировали после отмены препарата или снижения дозы. Эти состояния чаще всего возникали на фоне комбинированной терапии (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого повышения дозы вальпроата натрия.
Со стороны органов слуха и ушного канала.
Часто глухота (иногда необратимая).
Частота неизвестна: шум / звон в ушах.
Со стороны сосудов.
Часто кровотечение.
Нечасто васкулит.
Со стороны дыхательной системы.
Нечасто плевральный выпот.
Желудочно-кишечные расстройства .
Нечасто панкреатит, иногда с летальным исходом (см. Раздел «Особенности применения»). Рекомендуется своевременное проведение медицинской оценки (измерения уровня ферментов поджелудочной железы, другие соответствующие обзоры) всех пациентов, принимающих вальпроат натрия / вальпроевая кислота, в которых отмечается острая боль в животе.
Очень часто тошнота.
Часто рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит. Боль в эпигастральной области, диарея, обычно проходят через несколько дней без необходимости отменять препарат. Частоту развития этих расстройств можно существенно уменьшить с помощью очень постепенного начала применения препарата Депакин Хроно® 300 мг и применение препарата в начале приема пищи. Таким пациентам показано симптоматическое лечение.
Гепатобилиарной системы.
Заболевания печени.
Условия возникновения. Сообщалось о случаях тяжелого поражения печени, иногда с летальным исходом, у пациентов, принимавших Депакин Хроно® 300 мг вместе с другими препаратами.
Самый высокий риск отмечается у младенцев и детей младшего возраста (до 3 лет) с тяжелой эпилепсией, особенно эпилепсией, ассоциируется с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и / или генетическим метаболическим или дегенеративным заболеванием. У детей в возрасте от 3 лет частота развития поражений печени значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.
В подавляющем большинстве случаев такое поражение печени наблюдается в первые 6 месяцев лечения, обычно в период между 2-м и 12-й неделями лечения и обычно на фоне политерапии противоэпилептическими препаратами.
Предупредительные признаки и обнаружения. Ранняя диагностика основывается, прежде всего, на клинических признаках. Следует учитывать, особенно у пациентов группы высокого риска (см. Раздел «Условия возникновения»), два типа симптомов, которые могут предшествовать желтухе:
Рекомендуется проинформировать пациентов или их родственников (если пациентами являются дети) о необходимости немедленно сообщать врачу при возникновении любых таких симптомов. Кроме общего медицинского осмотра, необходимо также немедленно выполнить анализы и оценки показателей функции печени. Наиболее релевантными из стандартных анализов есть те, отражающие синтез белка и особенно, ПЧ (протромбиновое время). Подтверждение патологически низких уровней ПЧ, особенно если они сопровождаются отклонениями от нормы со стороны других лабораторных показателей (значимое снижение уровней фибриногена и факторов свертывания крови, повышенный уровень билирубина, повышенные уровни трансаминаз, см. Также раздел «Особенности применения») требует отмены препарата Депакин Хроно ® 300 мг.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки.
Часто гиперчувствительность, транзиторная и / или дозозависимая алопеция, поражения ногтей и ногтевого ложа.
Нечасто ангионевротический отек, сыпь.
Редко токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром гиперчувствительности к препарату или DRESS-синдром (синдром медикаментозного высыпания с эозинофилией и системной симптоматикой). Нарушение роста волос (например, необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос).
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей. Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, патологические переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроевой кислотой. Однако механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще не выяснен (см. Раздел «Особенности применения»).
Редко системная красная волчанка, рабдомиолиз (см. Раздел «Особенности применения»).
Со стороны почек и мочевых путей.
Нечасто почечная недостаточность.
Редко тубулоинтерстициального нефрит, энурез, синдром Фанкони, но патофизиологический механизм до сих пор не выяснен.
Расстройства, связанные с беременностью и послеродовым периодом и перинатальные расстройства. Нарушение интеллектуального развития после внутриутробного воздействия вальпроата (см. Разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Особенности применения»).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.
Часто нерегулярные менструации.
Нечасто аменорея.
Редко бесплодия у мужчин, синдром поликистозных яичников.
Общие нарушения и реакции в месте введения.
Нечасто нетяжкие периферические отеки, гипотермия.
3 года.
Условия хранения.
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке в сухом месте при температуре не выше 25 ° С.
№ 100 (50х2): по 50 таблеток в контейнере, закрытом крышкой с влагопоглотителем, по 2 контейнера в картонной коробке.
По рецепту.
Санофи Уинтроп Индастриа.
1, ру де ля Вирж, амбары ет Лаграв 33565 КАРБОН БЛАН СЕДЕКС, Франция.
Людям с нарушением зрения 