действующее вещество: zoledronic acid;
5 мл концентрата содержат золедроновой кислоты моногидрата 4,264 мг эквивалентно Зометы 4 мг
1 мл концентрата содержит золедроновой кислоты моногидрата 0,8528 мг эквивалентно Зометы 0,8 мг
вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия трех основных дигидрат, вода для инъекций.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТС М05В А08.
Гиперчувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоты), других бисфосфонатов или любых вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства.
Период кормления грудью.
Дезтрон вводят только врачи, имеющие опыт введения бисфосфонатов.
Перед введением концентрата Дезтрону 4 мг / 5 мл разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Готовый раствор Дезтрону для инфузий вводят в виде однократной инфузии в течение не менее 15 мин.
Концентрат Дезтрону нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащие кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.
Перед введением и при введении Дезтрону необходимо обеспечить достаточное гидратацию пациента
Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях
Взрослые и пациенты пожилого возраста
Рекомендуемая доза Дезтрону составляет 4 мг в виде инфузии каждые 3-4 недели.
Пациентам также необходимо ежедневное назначение препаратов кальция внутрь в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.
При приеме решения по лечению пациентов с метастазами в костях для профилактики событий со стороны мышечной системы следует учитывать, что начало наступления лечебного эффекта составляет 2-3 месяца.
Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью
Рекомендуемая доза Дезтрону составляет 4 мг в виде однократной инфузии.
Нарушение функции почек
Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью
Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, возможно после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови> 400 мкмоль / л, или> 4,5 мг / дл, отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови
В начале лечения пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. КК рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта уровня креатинина в сыворотке крови. Дезтрон не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина
Пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии (клиренс креатинина 30-60 мл / мин), рекомендуется такидозы препарата:
* Дозы рассчитаны с допущением заданной AUC = 0,66 мг • ч / л (клиренс креатинина 75 мл / мин). Для пациентов с нарушением функции почек предусматривается уменьшение дозы до такого уровня, при котором достигается такая AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл / мин.
После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы Дезтрону, при нарушении функции почек лечение следует отменить. В ходе клинических исследований нарушение функции почек было определено следующим образом:
Терапию Дезтроном нужно восстанавливать после возвращения уровня креатинина до первоначального уровня в пределах 10% исходной величины. Терапию Дезтроном следует восстанавливать в той же дозе, что и до прерывания лечения.
Инструкции по приготовлению доз Дезтрону
Дозы концентрата для приготовления раствора для инфузий в мл, которые соответствуют дозам Дезтрону в мг
Необходимое количество жидкого концентрата следует развести в 100 мл стерильного 0,9% раствора натрия хлорида или 5% глюкозы для внушньовеннои ифузии.
В течение трех дней после применения золедроновой кислоты обычно сообщалось о гострофазних реакции, симптомы которых включали боль в костях, лихорадку, слабость, артралгии, миалгии и озноб. Эти симптомы обычно исчезают в течение нескольких дней.
Наиболее важными выявленными побочными реакциями были: нарушение функции почек, некроз челюсти, гострофазних реакции, гипокальциемия, нарушения зрения, фибрилляция предсердий, анафилаксия.
Информация о частоте нежелательных реакций при применении золедроновой кислоты в дозе 4 мг основывается главным образом на данных, полученных при проведении длительной терапии. Нежелательные реакции, связанные с применением золедроновой кислоты, подобные тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов, и могут развиваться примерно в одной трети всех пациентов.
Побочные реакции классифицированы по частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - анемия иногда - тромбоцитопения, лейкопения редко - панцитопения.
Со стороны иммунной системы: иногда - реакции гиперчувствительности; редко - ангионевротический отек.
Со стороны психики: нечасто - озабоченность, расстройства сна ; редко - спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль; иногда - парестезии, головокружение, нарушения вкуса, гипестезия, гиперестезия, тремор, сонливость очень редко - судорожный припадок, онемение и тетания (как следствие гипокальциемии)
Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит; иногда - помутнение зрения, склерит и воспаление глазницы; очень редко - увеит, эписклерит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий артериальная гипотензия, вызывает обмороки или циркуляторный коллапс; редко - брадикардия очень редко - аритмия сердца (как следствие гипокальциемии).
Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель, Бронхоконстрикция; редко - интерстициальное заболевание легких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда - диарея, запор, боль в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.
Со стороны кожи и подкожных тканей: иногда - зуд, сыпь (включая эритематозные и макулярные сыпь), повышенная потливость.
Со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани: часто - боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль, скованность суставов иногда - мышечные судороги, остеонекрозе челюсти.
Со стороны почек и мочеполовой системы : часто - почечные нарушения; иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.
Общие нарушения и реакции в месте применения препарата: часто - лихорадка, гриппоподобный состояние (включая усталость, озноб, недомогание и приливы) иногда - реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, припухлость, затвердение), астения, периферические отеки, боль в груди, увеличение массы тела, анафилактические реакции / шок, крапивница редко - артриты и отек суставов как проявления остро фазных реакций.
Отклонение лабораторных показателей: очень часто - гипофосфатемия; часто - повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия иногда - гипомагниемия, гипокалиемия редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.
При застосуваннизоледронои кислоты сообщалось об ухудшении функции почек. На основании анализа данных по безопасности золедронои кислоты по предупреждению нежелательных явлений, связанных с поражением костной ткани у пациентов с распространенными злокачественными заболеваниями частота нарушений функции почек, которые считались связанными с применением золедроновой кислоты, была такой: множественная миелома - 3, 2%, рак простаты - 3,1%, рак молочной железы - 4,3%, рак легких и другие солидные опухоли - 3,2%. Факторы, которые могут повышать ризикпорушення функции почек, включают дегидратацию, предыдущее нарушение функции почек, багаторазовикурсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, а также одновременное применения других нефротоксических средств или сокращение рекомендованного времени инфузии Сообщалось о случаях ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости проведения гемодиализа при первом или однократном применении золендроновои кислоты в дозе 4 мг.
остеонекроз челюсти
О случаях остеонекроза (в основном челюсти) сообщалось преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, получавших Зометы. Многие этих пациентов имел проявления местной инфекции, включая остеомиелит. Большинство случаев были связаны со стоматологическими процедурами, например видаленнязуба. Остеонекроз челюсти имеет много установленных факторов риска, в частности диагностирован рак, сопутствующая терапия (например химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды) и сопутствующие заболевания (например анемия, коагулопатии, инфекции, имеющиеся заболевания ротовой полости).
Хотя причинно-следственной связи не подтверждено, этим пациентам рекомендуется избегать инвазивных стоматологических процедур.
фибрилляция предсердий
При оценке эффективности и безопасности золедроновой кислоты у пациенток зпостменопаузальним остеопорозом, загальначастота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5% в группе пациенток, отримувализоледронову кислоту в дозе 5 мг и 1,9% в группе плацебо. Причина возникновения повышенной частоты развития фибрилляции предсердий не установлена.
острофазовые реакции
Эти нежелательные реакции, включают совокупность симптомов, таких как лихорадка, миалгия, головная боль, боль в конечностях, тошнота, рвота, диарея, артралгия и артрит с последующим отеком суставов. Данные реакции могут начинаться в первые 3 дня после инфузии Дезтрону.
Атипичные переломы бедренной кости
Редко сообщалось о острые пидвертлюгови и диафизальни переломы бедренной кости (побочная реакция на бисфосфонаты).
Побочные реакции, связанные с гипокальциемией
Гипокальциемия является важным идентифицированным риском золедроновой кислоты при применении по утвержденным показаниям. Есть достаточно доказательств, подтверждающих связь между терапией золедроновой кислоты и развитием гипокальциемии, и как следствие развития сердечной аритмии. Кроме того, есть доказательства связи между гипокальциемией и развитием неврологических осложнений (в том числе судороги, онемение и тетания).
Клинический опыт терапии острой передозировки Дезтроном ограничен. Пациенты, которым применили дозу, превышающую рекомендованную, должны находиться под постоянным контролем, поскольку может возникнуть нарушение функции почек (в т.ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки (в т.ч. концентраций кальция, фосфатов и магния ). При возникновении гипокальциемии рекомендуется проведение инфузии кальция глюконата по клиническим показаниям.
Дезтрон противопоказан в период беременности и кормления грудью.
Беременность.
Данные по применению золедроновой кислоты у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали токсическое влияние препарата на репродуктивную функцию, включая пороки развития. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Кормления грудью.
Неизвестно, выводится Зометы в грудное молоко.
фертильность
Потенциальный нежелательное воздействие золедроновой кислоты на фертильность изучалось на крысах родительского и F1 поколений. В результате выявлено чрезмерно усиленный фармакологический эффект рассматривается как связанный с торможением мобилизации скелетной кальция препаратом, обусловило развитие перинатальной гипокальциемии, что является эффектом класса бисфосфонатов, дистоция и досрочное прекращение исследования. Таким образом, результаты не позволяют сделать окончательные выводы о влиянии золедроновой кислоты на фертильность у людей.
Дезтрон не рекомендуется применять в педиатрической практике через ограниченный опыт применения препарата у детей.
После вскрытия флакона раствор химически и физически стабилен в течение 24 часов при температуре 2-8 ºC. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если нет, за время и условия хранения препарата до момента применения несет ответственность пользователь; препарат обычно следует хранить не более 24 часов при температуре 2-8 ºC. Перед применением препарат необходимо нагреть до комнатной температуры.
общие
Перед введением Дезтрону следует убедиться в достаточном гидратации пациентов. Гипергидратации следует избегать у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.
Стандартные метаболические параметры, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, нужно тщательно проверить после начала терапии Дезтроном. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия, гипомагниемия, может быть необходима кратковременная дополнительная терапия. Нелеченых пациентов с гиперкальциемией обычно имеют некоторые нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек.
Пациенты, получающие терапию Дезтроном, не должны одновременно лечиться другими препаратами, содержащими золендронову кислоту, также не должны применять любые другие бисфосфонаты одновременно.
При решении вопроса о применении Дезтрону больным с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует исследовать состояние больного и сделать вывод о том, преобладает потенциальная польза от лечения над возможным риском.
При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения симптомов, связанных с позвоночником, следует учитывать, что начало эффекта наступает через 2-3 месяца.
Были сообщения о почечных дисфункций, связанных с применением бисфосфонатов. Факторы, которые увеличивают возможность нарушения функции почек, включают дегидратацию, ранее существующее нарушение функции почек, многократные циклы Дезтрону или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было рекомендовано до сих пор. Хотя при введении Дезтрону в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин риск уменьшается, ухудшение функции почек возможно. Сообщалось о почечные осложнения, прогрессирования почечной недостаточности и диализ у пациентов после применения начальной дозы или однократного введения 4 мг золедроновой кислоты. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также у некоторых пациентов, постоянно принимающих препарат в рекомендуемых дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, хотя это происходит довольно редко.
Перед приемом каждой дозы Дезтрону у пациентов необходимо оценивать уровень креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в кости при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуются более низкие дозы Дезтрону (см. Таблицу в разделе «Способ применения и дозы»). Пациентам, у которых наблюдаются признаки ухудшения функции почек во время лечения, прием препарата можно восстанавливать только тогда, когда уровень креатинина вернется к исходному значению в пределах 10% от начальной величины.
В связи с потенциальным воздействием бисфосфонатов, в том числе Дезтрону, на функцию почек, отсутствием развернутых данных по клинической безопасности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (при клинических испытаний определяется как креатинин сыворотки> 400 мкмоль / л или> 4,5 мг / дл для пациентов с гиперкальциемией, что индуцированная опухолью, креатинин сыворотки> 265 мкмоль / л или> 3 мг / дл для пациентов с метастазами в кости в начале и только ограниченными фармакокинетическими данным у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью в начале (клиренс креатинина
Нарушение функции печени
Отсутствуют определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны лишь ограниченные клинические данные.
Остеонекроз челюсти было зарегистрировано у пациентов, преимущественно с онкологическими заболеваниями, получавших лечение препаратами, препятствующими резорбции костной ткани, такими как золендроновая кислота. Многие из этих пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды. Большинство случаев было связано со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.
Факторами риска, которые должны приниматься во внимание при оценке риска развития остеонекроза челюсти, являются:
У пациентов с вышеупомянутыми сопутствующими факторами риска до начала лечения бисфосфонатами нужно проводить стоматологическое обследование с соответствующим стоматологической профилактикой.
Во время лечения больным следует избегать инвазивных стоматологических процедур, если это возможно. Пациентам, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти, стоматологическая операция может ухудшить состояние. Для пациентов, нуждающихся в стоматологической процедуры, нет данных по снижению риска некроза челюсти в результате прекращения лечения бисфосфонатами. Врач, который ведет пациента, давая клиническую оценку, должен руководствоваться планом ведения каждого пациента с учетом индивидуальной оценки польза / риск.
Костно-мышечная боль
В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о тяжелом, а иногда инвалидизирующий боль в костях, суставах и / или мышцах у пациентов, получавших Зометы. Однако такие сообщения были нечастыми. Время до появления симптомов варьировал от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. У большинства пациентов отмечалось уменьшение выраженности симптомов после прекращения лечения. У этих пациентов отмечали рецидив симптомов при возобновлении лечения золедроновой кислотой или другим бисфосфонатов.
Атипичные пидвертлюжни и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы при применении бисфосфонатов, в первую очередь, у пациентов, которым применяли длительное лечение остеопороза. Поперечные или короткие косые переломы могут возникнуть в любом месте вдоль кости бедра от чуть ниже малого вертела до чуть выше надмыщелка. Переломы возникают после минимальной травмы или без травмы, некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху течение нескольких недель или месяцев, часто ассоциируется с характерной чертой стресс-переломов, прежде чем возникает полный переломом бедренной кости. Переломы часто двусторонние, поэтому необходимо провести обследование противоположной бедренной кости у пациентов, которым применяют терапию бисфосфонатами, перенесших перелом тела бедренной кости. Также поступала информация о плохом сращивания этих переломов. Нужно рассмотреть целесообразность прекращения терапии бисфосфонатами пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра, исходя из оценки клинического состояния пациента, с учетом индивидуальной оценки польза / риск.
Необходимо рекомендовать пациентам при лечении бисфосфонатами сообщать о любой боли в области бедра или паха. Пациентов с такими симптомами нужно обследовать на наличие неполного перелома бедренной кости.
Количество натрия в препарате Дезтрон
Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в дозе, то есть практически свободным от натрия.
гипокальциемия
Сообщалось о случаях гипокальциемии у пациентов, применявших Зометы. На фоне тяжелой гипокальциемии развивались сердечные аритмии и неврологические осложнения (включая судороги, онемение и тетания). Сообщалось о случаях тяжелой гипокалиемии, которые требовали госпитализации пациента. В некоторых случаях, гипокальциемия может быть жизненно опасной.
Побочные эффекты, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами, поэтому не рекомендуется управлять автотранспортом или работать с механизмами.
Не было отмечено клинически значимого взаимодействия при применении золедроновой кислоты одновременно с часто применяемыми лекарственными средствами: противоопухолевыми препаратами, мочегонными средствами, антибиотиками, анальгетиками. Золендроновая кислота не оказывает существенного связывания с белками плазмы крови и не подавляет ферменты системы цитохрома P450 человека по данным, полученным в ходе исследований in vitro , но никаких специальных клинических исследований по изучению лекарственного взаимодействия не проводилось.
Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов с аминогликозидами, поскольку оба препарата могут вызывать аддитивный влияние, что приводит к снижению уровня сывороточного кальция на более длительный срок, чем нужно.
Необходимо соблюдать осторожность при применении Дезтрону вместе с другими потенциально нефротоксичными препаратами. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии время лечения.
У пациентов с множественной миеломой вероятность повышения риска развития почечной дисфункции может быть увеличена при применении золедроновой кислоты в сочетании с талидомидом.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении Зометы и антиангиогенная (уменьшают кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами, поскольку существуют данные о повышении риска возникновения остеонекроза челюсти у таких пациентов.
Фармакодинамика.
Золендроновая кислота относится к классу бисфосфонатов, специфическим образом действуют на костную ткань. Она является ингибитором остеокластов костной резорбции.
Селективное действие бисфосфонатов на кости базируется на их высокой родства с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибирования остеокластов активности, на сегодня не выяснен. В ходе длительных исследований на животных было установлено, что Зометы ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства кости.
Кроме ингибирования остеокластов костной резорбции, Зометы оказывает прямое противоопухолевое действие на культивируемые клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибирования пролиферации клеток и индукции апоптоза. Зометы может иметь такие антиметастатическая свойства:
иn vivo - ингибирование остеобластнои костной резорбции, которая действует на структуру микрокристаллического матрикса кости, уменьшает опухолевый рост, антиангиогенное действие, противоболевое действие;
иn vitro - ингибирование остеобластнои пролиферации, прямая цитостатическая действие, прямая проапоптостатична действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарствами, антиадгезивная и антиинвазивна действие.
Фармакокинетика.
После разовой и многократной инфузии золедроновой кислоты в течение 5 и 15 мин в дозах 2 мг, 4 мг, 8 мг и 16 мг ее концентрация в плазме крови быстро увеличивается и достигает пика в конце периода инфузии, после чего концентрация быстро снижается. Через 24 часа содержание золедроновой кислоты в плазме крови составляет менее 1% от максимального содержания сразу после введения. После этого еще в течение достаточно длительного времени Зометы обнаруживается в плазме крови на уровне 0,1% от максимального содержания после введения до повторной инфузии на 28-й день.
Зометы выводится в 3 этапа:
1 и 2 этап: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полувыведения 0,24 часа и 1,87 часа;
3 этап: долговременная фаза вывода конечного периодом полувыведения составляет 146 часов.
Золендроновая кислота не метаболизируется и выводится почками в неизмененном виде.
В первые 24 часа с мочой выводится 39 ± 16% введенной дозы. Остаточное количество препарата связывается с костной тканью. После этого медленно идет обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс составляет 5,04 ± 2,5 л / ч и не зависит от дозы препарата. Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у больных гиперкальциемию у пациентов с печеночной или тяжелой почечной недостаточностью не изучены. Золендроновая кислота не обладает сродством к компонентами крови. Связывание с белками плазмы низкое (примерно 56%) и не зависит от концентрации препарата.
прозрачный, бесцветный раствор.
С целью предотвращения несовместимости Дезтрон подлежит разведению в стерильном 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы.
Препарат не следует смешивать с растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера. Эти растворы должны быть введены в виде однократного введения отдельной системой для инфузий.
Не было выявлено несовместимости со стеклянными флаконами, а также несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы).
30 месяцев.
Хранить в оригинальной упаковке. Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.
По 5 мл препарата во флаконах. Флаконы закрыты резиновыми пробками и обжатые алюминиевыми крышками с полипропиленовыми крышечками. По 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Актавис Италия С.п.А.
Actavis Italy SpA
Виа Пастеур, 10 20014 Нервиано (Милан), Италия.
Via Pasteur, 10 20014 Nerviano (Milan), Italy.
Людям с нарушением зрения 