действующие вещества: 1 таблетка розового цвета содержит этинилэстрадиола 0,02 мг и дроспиренона
3 мг
вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, крахмал кукурузный; повидон, натрия кроскармеллоза; полисорбат 80 магния стеарат
пленочная оболочка: Опадрай II Розовый, что содержит спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172)
1 таблетка плацебо белого цвета содержит
вспомогательные вещества: лактоза, повидон, магния стеарат, гипромеллоза, тальк, титана диоксин (Е 171)
пленочная оболочка: Опадрай II белый, содержащий: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного применения.
Код АТС G0ЗА A12.
Пероральная контрацепция, особенно для женщин с гормонозависимой задержкой жидкости и связанными с ней симптомами;
лечения нетяжелой формы угрей обычных у женщин, избравших перорально контрацепции для предотвращения беременности;
лечения симптомов предменструального дисфорические расстройства (ПМДР) у женщин, которые выбрали перорально контрацепции для предотвращения беременности.
Препарат Дифенда не следует применять при наличии хотя бы одного из нижеперечисленных состояний или заболеваний. В случае, если любой из этих состояний или заболеваний возникает впервые во время применения препарата, его прием следует немедленно прекратить.
При правильном применении комбинированных оральных контрацептивов (КОК) степень неудач составляет около 1% в год. В случае пропуска приема таблеток или их неправильного применения степень неудач может возрастать.
Таблетки следует принимать ежедневно согласно порядку, указанному на упаковке, примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством жидкости. Препарат принимают по 1 таблетке в сутки в течение 28 дней подряд. Прием таблеток из каждой следующей упаковки следует начинать на следующий день после окончания предыдущей упаковки.
Начало применения препарата Дифенда
Прием таблеток следует начинать в первый день естественного цикла, то есть в первый день менструального кровотечения. Можно начать прием также с 2-5-го дня, однако в этом случае необходимо использовать дополнительный метод контрацепции (например барьерный) в течение первых
7 дней приема препарата.
Желательно начать прием таблеток препарата Дифенда следующий день после приема последней гормонвмиснои таблетки предыдущего КОК, но не позднее следующего дня после перерыва в приеме таблеток или после приема таблеток плацебо предыдущего КОК. В случае применения контрацептивного вагинального кольца или трансдермального пластыря следует начать принимать препарат Дифенда в день удаления средства, но не позднее дня, когда необходимо следующее применение этих препаратов.
Можно начать прием препарата Дифенда в любой день после прекращения приема «мини-пили» (в случае имплантата или внутриматочной системы - в день их удаления, в случае инъекции - вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.
Можно начинать прием препарата Дифенда сразу. В таком случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.
В случае кормления грудью см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».
Рекомендуется начинать прием препарата Дифенда с 21-28-го дня после родов или аборта во втором триместре беременности. Если прием таблеток начинают позже, рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней прием таблеток. Однако если половой акт уже состоялся, то перед началом применения препарата следует исключить беременность или дождаться наступления первой менструации.
Что делать в случае пропуска приема таблетки
Пропуском в приеме таблеток плацебо можно пренебречь. Однако их следует исключить из упаковки, чтобы избежать непреднамеренного удлинение фазы применения плацебо. Нижеприведенные указания касаются только пропущенных активных таблеток, содержащих действующие вещества.
Если опоздание в приеме таблетки не превышает 24 часа, противозачаточное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку надо принять сразу как только это выяснилось. Следующую таблетку из этой упаковки следует принимать в обычное время.
Если опоздание с приемом забытой таблетки превышает 24 часа, контрацептивная защита может снизиться. В таком случае можно руководствоваться двумя основными правилами:
1. Перерыв в приеме таблеток никогда не может превышать 4 дня (пожалуйста, обратите внимание, что рекомендованная перерыв в приеме гормоновмисни таблеток - 4 дня).
2. Адекватное угнетение системы гипоталамус-гипофиз-яичники непрерывным приемом таблеток в течение 7 дней.
В соответствии с этим в повседневной жизни следует руководствоваться нижеприведенными рекомендациями:
Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней необходимо использовать барьерный метод контрацепции презерватив. В случае, если в предыдущие 7 дней состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе период применения таблеток плацебо, тем выше риск беременности.
Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время. При условии, что женщина правильно принимала таблетки в течение 7 дней перед пропуском нет необходимости использовать дополнительные противозачаточные средства. Если это не так или пропущено более
1 таблетку, рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение
7 дней.
Риск снижения надежности возрастает с приближением периода применения таблеток плацебо. Однако соблюдая схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одного из нижеследующих вариантов применения препарата, то нет необходимости использовать дополнительные контрацептивные средства, при условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска. Если это не так, рекомендуется придерживаться первого из нижеследующих вариантов и использовать дополнительные противозачаточные средства в течение следующих 7 дней.
1. Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять 2 таблетки одновременно. После этого продолжают принимать таблетки в обычное время до окончания применения активных таблеток. 4 таблетками плацебо следует пренебречь. Таблетки из следующей упаковки начинают принимать сразу же после применения последней активной таблетки. Маловероятно, что менструальноподобное кровотечение начнется до окончания приема всех активных таблеток из второй упаковки, хотя во время приема таблеток могут наблюдаться кровянистые выделения или прорывное кровотечение.
2. Можно также прекратить прием таблеток из текущей упаковки. В таком случае перерыв в приеме препарата должен составлять 4 дня, включая дни пропуска таблеток; прием таблеток следует начать со следующей упаковки.
Если после пропуска в приеме таблеток отсутствует ожидаемая менструация в течение первой нормальной перерыва в приеме препарата, то вероятная беременность. Проконсультируйтесь с врачом, прежде чем начнете применение таблеток из новой упаковки.
Рекомендации на случай нарушений со стороны пищеварительного тракта
При тяжелых нарушениях со стороны пищеварительного тракта возможно неполное всасывание препарата. В таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции. Если рвота началась в течение 3-4 часов после приема таблетки Дифенда, эта ситуация похожа на пропуск приема препарата, поэтому следует соблюдать инструкции как в случае пропуска таблеток.
Как изменить время наступления менструации или как задержать менструацию
Чтобы задержать менструацию, следует продолжать принимать таблетки препарата Дифенда из новой упаковки и не делать перерыва в приеме гормональных таблеток препарата. Могут наблюдаться прорывные кровотечения или кровянистые выделения. Обычно прием препарата Дифенда восстанавливают после приема белых таблеток, не содержащих гормоны.
Чтобы сместить время наступления менструации на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв (прием белых таблеток без гормонов) на столько дней, на сколько желательно. Следует отметить, что чем короче будет перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие менструальноподобного кровотечения и прорывного кровотечения или кровянистые выделения в течение приема таблеток из второй упаковки (как и в случае задержки наступления менструации).
Пациенты пожилого возраста
Препарат Дифенда не показан после наступления менопаузы.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Препарат Дифенда противопоказан женщинам с заболеваниями печени тяжелой степени.
Пациенты с почечной недостаточностью
Препарат Дифенда противопоказан женщинам с тяжелой почечной недостаточностью или острой почечной недостаточностью.
Наиболее распространенными побочными реакциями при применении препарата Дифенда являются тошнота и болезненность молочных желез. Эти побочные реакции возникали в более чем 6% женщин, принимавших препарат.
Серьезными побочными реакциями являются артериальная и венозная тромбоэмболия.
Психические нарушения: изменения настроения, депрессия, подавленное настроение, снижение и отсутствие либидо, повышенная эмоциональная лабильность, расстройства сна.
Со стороны нервной системы: мигрень, головная боль, парестезии, вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: венозные и артериальные тромбоэмболические нарушения (окклюзия периферических глубоких вен, тромбоз и эмболия / окклюзия легочных сосудов, тромбоз, эмболия и инфаркт, инфаркт миокарда / церебральный инфаркт и инсульт, не определен как геморрагический).
Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, гастроэнтерит, запор, желудочно-кишечные расстройства.
Со стороны кожи: мультиформная эритема, акне, отек Квинке, алопеция, экзема, зуд, мимолетные высыпания, сухость кожи, себорея, мультиформная эритема, узловатая эритема.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: болезненность молочных желез, огрубение молочных желез, увеличение молочных желез, нерегулярные маточные кровотечения, вагинальные кровотечения, кровянистые выделения из половых органов, дисменорея, метроррагия, новообразования в молочных железах, фиброзная киста молочных желез, приливы , киста яичника, менструальные расстройства, аменорея, меноррагия, вагинальный кандидоз, вагинит, вульвовагинальные нарушения, вагинальная сухость, боль в малом тазу, сомнительный результат мазка по Папаниколау (ПАП-тест).
Инфекции и инвазии: кандидоз, простой герпес.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, бронхиальная астма.
Метаболические нарушения: повышение аппетита.
Со стороны органов слуха: снижение слуха.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения.
Со стороны дыхательной системы: фарингит.
Со стороны костно-мышечной системы: боль в шее, боль в конечностях, судороги мышц.
Со стороны мочевыделительной системы: цистит.
Общие нарушения: отек, астения, боль, чрезмерная жажда, повышенное потоотделение.
Лабораторные показатели: увеличение или уменьшение массы тела.
Побочные реакции с очень низкой частотой или с задержкой начала развития симптомов, которые рассматриваются как связанные с группой комбинированных оральных контрацептивов, указанные ниже (см. Также «Противопоказания», «Особенности применения»)
Опухоли: частота случаев диагностики рака молочной железы незначительно повышена у женщин, принимающих КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы является незначительным на фоне общего риска рака молочной железы. Причинная связь с применением КОК не установлен.
Опухоли печени (злокачественные и доброкачественные)
Другие состояния:
На сегодняшний день нет никаких данных клинических исследований относительно передозировки таблеток препарата Дифенда. На основании общего опыта применения комбинированных пероральных контрацептивов при передозировке может наблюдаться тошнота, рвота у молодых девушек - влагалищное кровотечение. Специального антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.
Препарат противопоказан к применению в период беременности. В случае наступления беременности при применении препарата Дифенда, его прием необходимо прекратить. Однако результаты эпидемиологических исследований не указывают на повышение риска появления врожденных пороков у детей, родившихся у женщин, принимавших КОК до беременности, так же, как и на существование тератогенного действия при непреднамеренном приеме КОК в ранние сроки беременности.
Имеющиеся данные по прием препарата во время беременности слишком ограничены для того, чтобы сделать выводы относительно негативного влияния препарата Дифенда на течение беременности, здоровье плода и новорожденного. В настоящее время еще нет никаких соответствующих эпидемиологических данных.
КОК могут влиять на кормление грудью, поскольку под их влиянием может уменьшаться количество грудного молока, а также изменяться его состав. Несмотря на это, КОК не рекомендуется принимать в период кормления грудью. Действующие вещества, входящие в состав препарата, и / или их метаболиты в небольших количествах могут проникать в грудное молоко.
Препарат показан для применения по назначению врача только после наступления устойчивых менструации.
циркуляторные нарушения
На основании результатов эпидемиологических исследований предполагается существование связи между применением КОК и повышением риска возникновения венозных и артериальных тромботических и тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии и цереброваскулярные явления. Приведенные состояния возникают редко.
Риск возникновения венозной тромбоэмболии является самым высоким в течение первого года применения КОК. Такой повышенный риск существует после начала применения КОК или восстановления применения (после 4-недельного или большего промежутка в приеме таблеток) того же или другого перорального контрацептива. Данные большого проспективного исследования показывают, что этот повышенный риск сохраняется преимущественно в течение первых 3 месяцев.
Общий риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у женщин, которые применяют низкодозированные контрацептивы (
ВТЭ может угрожать жизни или привести к летальному исходу (в 1-2% случаев).
Венозная тромбоэмболия, что проявляется в виде венозного тромбоза и / или эмболии легочной артерии, может возникнуть при применении любого КОК.
Очень редко сообщалось о возникновении тромбоза других кровеносных сосудов, например артерий и вен печени, почек, мезентериальных сосудов, сосудов головного мозга или сетчатки у женщин, применяющих КОК.
Симптомами тромбоза глубоких вен могут быть: односторонняя отек ноги или участки вдоль вены на ноге; боль или повышенная чувствительность в ноге, может ощущаться только при стоянии или ходьбе, ощущение жара в пораженной ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.
Симптомами эмболии легочной артерии могут быть: внезапная одышка невыясненной этиологии или учащенное дыхание; внезапный кашель, возможно с кровью внезапная боль в груди, которая может усиливаться при глубоком дыхании; тревожное состояние; головокружение быстрое или нерегулярное сердцебиение. Некоторые из этих симптомов, например одышка, кашель) являются неспецифическими или могут быть неправильно интерпретированы как более распространенные или менее тяжкие явления (например инфекции дыхательных путей).
Артериальное тромбоэмболическое явление может включать цереброваскулярные нарушения, окклюзии сосудов или инфаркт миокарда. Симптомами инсульта могут быть внезапное онемение лица, руки или ноги, особенно одностороннее; внезапная спутанность сознания, нарушение речи или мышления; внезапное ухудшение зрения одного или обоих глаз внезапное нарушение ходьбы, головокружение, потеря равновесия или координации; внезапная сильная или продолжительная головная боль без определенной причины; потеря сознания с судорогами или без них. Другие симптомы окклюзии сосудов могут включать: внезапная боль, отек или легкое посинение конечности; «Острый» живот.
Симптомами инфаркта миокарда могут быть: боль, дискомфорт, ощущение сжатия, тяжесть, чувство сжатия или тяжести в груди, руке или ниже грудины; дискомфортное ощущение в спине, челюсти, горле, руке, желудка; чувство переполнения желудка, нарушения пищеварения или удушье; усиленное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение чрезвычайная слабость, тревожное состояние или одышка быстрое или нерегулярное сердцебиение.
Артериальные тромбоэмболические явления могут угрожать жизни или привести к летальному исходу.
Факторы, повышающие риск возникновения венозных или артериальных тромботических / тромбоэмболических явлений или инсульта:
Нет единого мнения относительно возможной роли варикозного поражения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии.
Необходимо принимать во внимание повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.
К другим заболеваниям, которые могут быть ассоциированы с циркуляторными расстройствами, относятся: сахарный диабет; системная красная волчанка, гемолитический уремический синдром хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточная анемия.
Повышенная частота случаев возникновения мигрени или ее усиление при применении КОК (что может быть предвестником нарушения мозгового кровообращения) может потребовать срочного прекращения применения КОК.
Биохимические показатели, которые могут быть характерными при наследственной или приобретенной склонности к венозным или артериальным тромбозам, включают: резистентность к активированному протеину С (АРС), гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидных антител (антикардиолипиновые антитела), волчаночный антикоагулянт.
Анализируя соотношение риск / польза, рекомендуется учитывать тот факт, что адекватное лечение состояний, о которых упоминалось выше, может снижать связанный с ними риск возникновения тромбозов, а также и то, что риск возникновения тромбозов, ассоциированных с беременностью, выше, чем при применении в низких КОК (<0,05 мг этинилэстрадиола).
опухоли
Важнейшим фактором риска развития рака шейки матки является персистенция папилломавируса. Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на повышение риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК, однако это утверждение остается противоречивым, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например скрининг состояния шейки матки и половое поведение, включая использование бар "интерьерных методов контрацепции.
Метаанализ на основании 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КОК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания применения КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев рака молочной железы у женщин, применяющих или применяли недавно КОК, является незначительным относительно общего риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств существования причинной связи и могут быть обусловлены как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КОК, так и биологическим действием КОК или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, когда-либо принимали КОК, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не употреблял КОК.
В редких случаях у женщин, применяющих КОК, наблюдались доброкачественные, а еще реже - злокачественные опухоли печени, в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшного кровотечения. Сильная боль в эпигастральной области, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения, обнаруженные при дифференциальной диагностике, могут свидетельствовать о наличии опухоли печени.
Злокачественные новообразования могут быть опасными для жизни и приводить к летальному исходу.
другие состояния
У пациенток с почечной недостаточностью может быть ограниченной способностью к выведению калия. В ходе клинического исследования было обнаружено, что прием дроспиренона не влияет на концентрацию калия в сыворотке у пациенток с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Риск развития гиперкалиемии теоретически возможен только у пациенток с почечной недостаточностью, в которых концентрация калия в сыворотке крови до лечения находилась в верхних пределах контрольного диапазона и которые дополнительно принимают калийсберегающие препараты.
Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом с этим нарушением находятся в группе риска развития панкреатита при применении КОК.
Хотя сообщалось о незначительном повышении артериального давления у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение артериального давления является редким явлением. Однако если продолжительная клинически выраженная артериальная гипертензия возникает при применении КОК, то следует отменить КОК и лечить гипертензию. Если это целесообразно, применение КОК может быть восстановлено после достижения нормализации АД терапии.
Сообщалось о возникновении или обострении указанных ниже заболеваний во время беременности и при применении КОК, но их связь с применением КОК не является окончательно установленной: желтуха и / или зуд, связанный с холестазом, образование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденхама, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом.
При острых или хронических нарушениях функции печени может возникнуть необходимость прекратить прием КОК, пока показатели функции печени не нормализуются. При рецидиве холестатической желтухи, впервые возникшей во время беременности или предыдущего прием половых гормонов, применение КОК следует прекратить.
Хотя КОК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных относительно необходимости изменять терапевтический режим женщинам с диабетом, принимающих низкодозированные КОК (<0,05 мг этинилэстрадиола). Однако женщины, страдающие сахарным диабетом, должны тщательно обследоваться на протяжении применения КОК.
Болезнь Крона и язвенный колит могут быть связаны с применением КОК.
Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазмы, должны избегать воздействия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время применения КОК.
Каждая таблетка содержит 46 мг лактозы. При наличии редких наследственных заболеваний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы рекомендуется учитывать это количество лактозы.
медицинское обследование
Перед началом или возобновлением приема препарата Дифенда рекомендуется собрать полный медицинский анамнез и пройти полное медицинское обследование. При применении КОК следует проходить периодические обследования. Проведение таких периодических обследований является важным, поскольку состояния, указанные в разделе «Противопоказания», например транзиторная ишемическая атака, или факторы риска (например семейный анамнез с венозным или артериальным тромбозом) могут впервые возникнуть при применении КОК.
Частота и характер этих обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины, однако в целом они включают как минимум измерения артериального давления, обследование молочных желез, органов брюшной полости и таза, цитологическое исследование шейки матки.
Дифенда, как и другие комбинированные пероральные контрацептивы, не защищает от заражения ВИЧ-инфекцией (СПИДом) или любым другим заболеванием, передающимся половым путем.
снижение эффективности
Эффективность КПК может снижаться в случае пропуска приема таблетки, расстройств желудочно-кишечного тракта или применение лекарственных средств.
контроль цикла
При приеме пероральных контрацептивов могут наблюдаться межменструальные кровянистые выделения (кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых нескольких месяцев. Нерегулярные влагалищные кровянистые выделения обычно прекращаются по мере адаптации организма к препарату (обычно после 3 циклов приема таблеток).
Если нерегулярные кровянистые выделения появляются после периода адаптации или после периода регулярных кровотечений, следует рассмотреть негормональные причины кровотечений и провести соответствующие диагностические мероприятия, включая обследование на наличие опухолей и беременности. К диагностических мероприятий можно включить кюретаж.
У некоторых женщин может не наступить менструальноподобное кровотечение во время перерыва в приеме препарата. Если КОК принимают в соответствии с указаниями, беременность маловероятна. Однако если прием контрацептива происходил нерегулярно или если менструальноподобное кровотечение отсутствуют течение двух циклов, перед продолжением применения КОК необходимо исключить беременность.
Исследований о влиянии на способность управлять автотранспортом или работе с механизмами не проводили. Что касается женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, не сообщалось о влиянии на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.
Взаимодействие пероральных контрацептивов и других лекарственных средств в частности индукторов ферментов, некоторых антибиотиков, может приводить к возникновению прорывного кровотечения и / или снижению эффективности контрацептива. При лечении любым из этих препаратов следует применять барьерный метод дополнительно к приему КОК или другой метод контрацепции. При лечении препаратами, которые индуцируют микросомальные ферменты, барьерный метод следует применять в течение всего срока лечения и еще в течение 28 дней после прекращения его применения.
При лечении антибиотиком (за исключением рифампицина и гризеофульвина) барьерный метод следует использовать в течение 7 дней после его отмены. В случае, если барьерный метод все еще применяется, а таблетки в текущей упаковке уже закончились, следует начать применять таблетки из новой упаковки без перерыва в приеме препарата.
Может наблюдаться взаимодействие с лекарственными средствами, которые индуцируют микросомальные ферменты, увеличивая клиренс половых гормонов (например, фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фельбамат, гризеофульвин и лекарственные средства, содержащие зверобой).
Ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, невирапин) и их комбинации также могут влиять на метаболизм в печени.
Результаты некоторых клинических исследований дают основание предположить, что энтерогепатическая циркуляция эстрогенов может снижаться при приеме определенных антибиотиков, которые могут снижать концентрацию этинилэстрадиола (например антибиотики пенициллинового и тетрациклинового ряда).
Основные метаболиты дроспиренона в плазме крови образуются без участия системы цитохрома Р450. Ингибиторы этой ферментной системы не влияют на метаболизм дроспиренона.
Дифенда может повлиять на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно, концентрация в плазме и тканях может увеличиваться (например, циклоспорин) или уменьшаться (ламотриджин).
На основании исследований ингибирования in vitro и исследований взаимодействия in vivo с участием женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин и мидазолам как субстраты-маркеры, установлено, что взаимодействие дроспиренона в дозе 3 мг с метаболизмом других препаратов маловероятно.
Другие формы взаимодействия
При одновременном применении Дифенды с препаратами, которые способны повышать уровень калия в сыворотке, теоретически возможно его повышение. Такие препараты включают антагонистов рецепторов ангиотензина II, калийсберегающие диуретики и антагонисты альдостерона. Однако в исследованиях, оценивали взаимодействие дроспиренона в комбинации с эстрадиолом, с ингибиторами АПФ или индометацином, не наблюдалось ни клинически или статистически достоверной разницы концентрации калия в сыворотке крови.
лабораторные анализы
Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты определенных лабораторных анализов. Дроспиренон приводит к увеличению активности ренина и альдостерона в плазме, индуцированной его умеренной антиминералокортикоидной активностью.
Фармокодинамика.
Противозачаточное действие комбинированных оральных контрацептивов (КОК) базируется на взаимодействии разных факторов, важнейшими из которых является подавление овуляции и изменения цервикальной секреции.
Кроме защиты от беременности, КОК имеют еще ряд положительных свойств, которые следует учитывать при выборе метода контроля рождаемости. Цикл становится регулярным, менструация менее болезненной, а кровотечение уменьшается. Последнее может снизить частоту возникновения железодефицитной анемии.
Кроме контрацептивных, дроспиренон имеет и другие свойства, в частности антиминералокортикоидным активность, за счет которой он предотвращает увеличение массы тела и другим симптомам, связанным с задержкой жидкости. Дроспиренон препятствует задержке натрия, обусловленной эстрогенами, обеспечивая очень хорошую переносимость и улучшение состояния при предменструальном синдроме. В сочетании с этинилэстрадиола дроспиренон положительно влияет на липидный профиль, повышая содержание липопротеинов высокой плотности. Дроспиренон оказывает антиандрогенов действие, положительно воздействуя на кожу, уменьшая проявления акне и выработки кожного сала. Также дроспиренон не противодействует вызванном этинилэстрадиола увеличению уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), а это полезно для связывания и инактивации эндогенных андрогенов.
Дроспиренон не имеет никакой андрогенной, эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности. Это в сочетании с антиминералокортикоидным и антиандрогенными свойствами указывает на сходство фармакологического и биохимического профиля дроспиренона к натуральному гормона прогестерона. Кроме этого, существуют доказательства снижения риска рака эндометрия и яичников при применении КОК.
Доказано, что при применении в высоких КОК (50 мкг этинилэстрадиола) снижается риск возникновения кист яичников, воспалительных заболеваний тазовых органов, доброкачественных заболеваний молочной железы и внематочной беременности. Касается это в низких КОК, окончательно не установлено.
Доклинические данные по безопасности.
Результаты доклинических исследований не указывают на существование особого риска для человеческого организма, после проведения стандартных исследований токсичности при повторном применении, генотоксичности, канцерогенности и репродуктивной токсичности. Однако следует принимать во внимание, что половые стероиды могут способствовать росту определенных гормонозависимых тканей и опухолей.
Фармакокинетика.
дроспиренон
всасывания
Перорального приема дроспиренон быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови, составляет 35 нг / мл, достигается через 1-2 ч после однократного приема внутрь. Биодоступность составляет 76-85%. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность.
распределение
После перорального применения уровень дроспиренона в крови снижается в две фазы с периодом полувыведения 1,6 ± 0,7 часа и 27,0 ± 7,5 часа соответственно.
Дроспиренон связывается с альбумином, при этом не соединяясь с ГСПС и кортикоидозвьязувальним глобулином. Только 3-5% его общего количества в сыворотке присутствуют в свободном состоянии. Вызванное этинилэстрадиола повышение ГСПС не влияет на связывание дроспиренона с протеинами сыворотки крови. Средний объем распределения дроспиренона составляет 3,7 ± 1,2 л / кг.
метаболизм
Дроспиренон полностью метаболизируется после перорального применения. Главными метаболитами в плазме крови являются кислотные формы дроспиренона, которые образуются при открытии лактонового кольца, и 4,5 дигидро-дроспиренон-3-сульфат, которые образуются без участия системы Р450.
В незначительном количестве дроспиренон метаболизируется цитохромом Р450 ЗА4 и продемонстрировал способность ингибировать этот фермент и цитохром Р450 1А1, цитохром Р450 2С9 и цитохром Р450 2С19 иn vitro.
Выведение
Скорость метаболического клиренса дроспиренона из сыворотки крови составляет приблизительно 1,5 ± 0,2 мл / мин / кг. Дроспиренон выделяется в неизмененном виде только в очень незначительном количестве. Метаболиты выделяются с мочой и калом в соотношении от 1,2 до 1,4. Период полувыведения метаболитов с мочой и калом составляет примерно 40 часов.
состояние равновесия
В течение цикла применения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке, что составляет примерно 60 нг / мл, достигается между 7 и 14 днем приема. Уровни дроспиренона в крови кумулювалы в 2-3 раза как следствие соотношения терминального периода полувыведения и интервала дозирования. Дальнейшая кумуляции уровня дроспиренона после терапии наблюдалась между циклами 1 и 6, однако после этого не отмечалось дальнейшей кумуляции.
Отдельные группы пациенток
Женщины с нарушением функции почек
Равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) была сравнима с этим показателем для женщин с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 80 мл / мин). Уровень дроспиренона в сыворотке был в среднем на 37% выше у женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) по сравнению с этим показателем у женщин с нормальной функцией почек. Применение дроспиренона показало хорошую переносимость во всех группах пациенток. Показано, что прием дроспиренона не имеет клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке крови.
Женщины с нарушением функции печени
У женщин с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) зависимость средней концентрации дроспиренона в сыворотке от времени была сравнима с этим показателем у женщин с нормальной функцией печени в течение фаз всасывания / распределения с похожими значениями максимальной концентрации. Снижение концентрации дроспиренона в сыворотке во время терминальной фазы распределения была примерно в 1,8 раза больше у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, чем у добровольцев с нормальной функцией печени. У добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени наблюдалось примерно 50% снижение воображаемого клиренса при пероральном применении по сравнению с этим показателем у женщин с нормальной функцией печени. Указанное уменьшение клиренса не повлекло каких-либо различий в концентрациях калия в крови между двумя группами добровольцев. Даже при наличии диабета и одновременного лечения спиронолактон (два фактора, которые могут вызывать склонность к гиперкалиемии) не наблюдалось роста концентрации калия в сыворотке выше верхней границы нормального диапазона. Можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится пациентками с печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс В по Чайлд-Пью).
этнические группы
Влияние этнических факторов на фармакокинетику дроспиренона и этинилэстрадиола изучался после однократного и повторного ежедневного приема молодыми здоровыми женщинами белой и азиатской расы. Результаты показали, что этнические различия не имели клинически большое значение для фармакокинетических свойств дроспиренона и этинилэстрадиола.
этинилэстрадиол
При пероральном применении этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови, что равняется 88-100 пг / мл, достигается в течение 1-2 ч после однократного приема внутрь. Биодоступность вследствие пресистемной конъюгации и метаболизма при первом прохождении через печень составляет около 60%. Одновременный прием пищи уменьшало биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% испытуемых, при неизменной в остальных.
Уровни этинилэстрадиола в сыворотке уменьшаются двухфазно, терминальная фаза характеризуется периодом полувыведения, что примерно равно 24 часа. Этинилэстрадиол прочно, но неспецифически связывается с альбуминами сыворотки крови (примерно 98,5%) и индуцирует повышение концентрации ГСПС в сыворотке крови. Объем распределения составляет около 5 л / кг.
Этинилэстрадиол метаболизируется, главным образом, путем гидроксилирования ароматического кольца с образованием широкого спектра гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют в свободном состоянии и конъюгаты с глюкуронидами и сульфатами. Метаболический клиренс этинилэстрадиола составляет около 5 мл / мин / кг.
Этинилэстрадиол практически не выводится в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4: 6. Период полувыведения метаболитов составляет около 1 сут.
Состояние равновесия достигается во второй половине цикла применения, когда концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови увеличивается в 1,4-2,1 раза.
плоские, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, и плоские, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета (плацебо).
3 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Упаковка. По 28 таблеток, покрытых оболочкой, в упаковке (24 таблетки розового и 4 таблетки плацебо белого цвета); по 1 блистера вместе со стикером с нанесенными дням недели в картонной пачке.
По рецепту.
Алвоген ИПКо С.ар.л.
5, Руе Хайенхафф, L-1736, Зеннингерберг, Люксембург.
Лабораториос Леон Фарма С.А.
С / Ла Валлин с / н, полигоны Индастриал Наватеджера, Виллаквиламбре, 24008 Леон, Испания.
Людям с нарушением зрения 