действующее вещество: доксорубицина гидрохлорид
1 мл концентрата содержит доксорубицина гидрохлорида 2 мг
вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота соляная концентрированная, натрия гидроксид, вода для инъекций.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета, в основном свободный от посторонних движущихся нерастворимых частиц, кроме пузырьков воздуха (визуально).
Инсектициды и репелленты средства. Цитотоксические антибиотики и родственные препараты. Код АТХ L01D В01.
Фармакодинамика.
Доксорубицин - цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.
Доксорубицин является противоопухолевым средством. Клетки опухоли погибают, вероятно, в результате воздействия препарата на синтез нуклеиновых кислот, хотя точный механизм действия окончательно не выяснен. Предполагается следующий механизм действия Интеркаляция ДНК (что приводит к подавлению синтеза ДНК, РНК и белков), образование высокореактивных свободных радикалов и супероксидов, хелатирования двухвалентных катионов, угнетение Na-K АТФазы и связывания доксорубицина с определенными составляющими клеточной мембраны (в частности с мембранными липидами, спектрином и кардиолипиновые). Наибольшие концентрации препарата отмеченные в легких, печени, селезенке, почках, сердце, тонком кишечнике и костном мозге.
Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Фармакокинетика.
После введения кривая вывода доксорубицина из плазмы является трехфазной с периодами полувыведения 12 минут, 3,3 часа и 30 часов. Объем распределения - около 25 л / кг. Относительно длительный терминальный период полувыведения доксорубицина отражает его распределение в глубокий компартмент тканей. Лишь около 33-50% препарата с флуоресцентной или тритиевая меткой (или продуктов распада), определялось в моче, желчи и фекалиях в течение 5 дней после введения. Остальные доксорубицина и продуктов распада очевидно остается в тканях организма в течение длительного периода времени. Степень связывания с белками в плазме примерно 70%. Самые высокие концентрации лекарственного средства наблюдаются в легких, печени, селезенке, почках, сердце, кишечнике и костном мозге. Доксорубицин быстро метаболизируется, а главным метаболитом менее активный 13-дигидродеривативний доксорубицинола. У пациентов с онкологическими заболеваниями доксорубицин восстанавливается до адриамицинолу, активной цитотоксической соединения. Такое восстановление очевидно катализируется цитоплазменных никотинамидадениндинуклеотидфосфат-зависимыми Альдо-кеторедуктазамы, присутствующих во всех тканях и играют важную роль в определении общей фармакокинетики доксорубицина.
Микросомальные гликозидазы, присутствующие в большинстве тканей, расщепляют доксорубицин и адриамицинол до неактивных агликонив. Агликоны могут испытать О-деметилированию с последующей конъюгацией с сернокислым или глюкуронидов эфиром и выводятся с желчью.
Лечения широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности карциномы молочной железы и легких.
Гиперчувствительность к доксорубицина или другим компонентам препарата, других антрациклинов или антрацендионами. Беременность, период кормления грудью.
Введение: персистувальна миелосупрессия; тяжелые нарушения функции печени тяжелые нарушения функции сердца; острый инфаркт миокарда; недавно перенесенный инфаркт миокарда; острое воспаление миокарда тяжелая аритмия; предшествующее лечение максимальными кумулятивными дозами доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина и / или другими антрациклинами и антрацендионами; тяжелый стоматит, спровоцированный предыдущим лечением с применением цитотоксических средств и / или облучением (в том числе у пациентов с высоким риском кровотечения) острые системные инфекции.
Внутрипузырное введения: инвазивные опухоли, которые прорастают в стенку мочевого пузыря, инфекции мочевых путей, воспаление мочевого пузыря, проблемы с катетеризацией, гематурия.
Учитывая токсичность препарата следует принять меры предосторожности:
Применение высоких доз циклоспорина приводит к увеличению сывороточных уровней и миелотоксичности доксорубицина - может потребоваться коррекция дозы. При одновременном введении циклоспорина клиренс доксорубицина снижается примерно на 50%. AUC доксорубицина увеличивается на 55%, AUC доксорубицинола - 350%. С помощью этой комбинации можно снизить дозу доксорубицина на 40%. Циклоспорин ингибирует, так же как верапамил, CYP3A4 и Р-гликопротеин, может объясняться взаимодействием. Это приводит к увеличению побочных реакций.
Кардиотоксический эффект доксорубицина усиливается в случае предварительного или одновременного применения других антрациклинов или потенциально кардиотоксического препаратов (например, 5-фторурацила, циклофосфамида или паклитаксела), средств, влияющих на функцию сердца (таких как антагонисты кальция). В случае применения доксорубицина с вышеупомянутыми лекарственными средствами необходимо проводить тщательный мониторинг функции сердца.
Применение трастузумаба в комбинации с антрациклинами (такими как доксорубицин) связано с высоким риском кардиотоксического эффекта. Врачи должны избегать лечения антрациклинами течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом. Одновременное применение антрациклинов и трастузумаба следует ограничить до проведения хорошо контролируемого клинического исследования с мониторингом состояния сердца. Пациенты, которые ранее принимали антрациклины, также имеют риск возникновения кардиотоксичности при лечении с применением трастузумаба, несмотря на то, что риск ниже, чем в случае одновременного применения трастузумаба и антрациклинов.
Предшествующее лечение с применением лекарственных средств, влияющих на функцию костного мозга (например цитостатиков, сульфаниламидам, хлорамфеникола, фенитоина, производных амидопирина, антиретровирусных препаратов), может привести к тяжелым гематопоэтических нарушений. В случае необходимости дозирования доксорубицина следует скорректировать. Токсические эффекты, вызванные терапией с применением доксорубицина, могут расти в случае его применения в комбинации с другими цитостатиками (такими как цитарабин, цисплатин, циклофосфамид).
Гепатотоксический эффект доксорубицина может усиливаться другими препаратами, которые проявляют гепатотоксический эффект (в том числе 6-меркаптопурин).
Ингибиторы цитохрома Р450 (например циметидин) также снижают клиренс из плазмы и увеличивают AUC доксорубицина, возможно по такому же механизму, который предполагается в циклоспорина. Это может привести к увеличению нежелательных реакций. Напротив, индукторы цитохрома Р450 (например фенобарбитал и рифампицин) снижают уровень доксорубицина в плазме и таким образом, могут приводить к снижению эффективности.
Доксорубицин является сильнодействующим радиосенсибилизувальним средством (радиосенсибилизатором) и анамнестический радиационный феномен, вызванный им, может быть угрожающим для жизни. Любые процедуры, связанные с лучевой , одновременно или последовательные, могут увеличивать кардиотоксическое или гепатотоксический эффект доксорубицина. Это также касается комбинированной терапии с применением кардиотоксического или гепатотоксических средств. Если терапия с применением доксорубицина проводится после лечения с применением циклофосфамида, это может не только увеличить кардиотоксический эффект, но и обострить геморрагический цистит.
Применение паклитаксела перед доксорубицином может привести к повышению концентрации доксорубицина и / или его метаболитов в плазме. Есть данные, позволяющие считать, что этот эффект менее выраженным, если антрациклин применяется перед паклитакселом.
Лечение с применением доксорубицина может привести к увеличению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Таким образом, может возникнуть необходимость в коррекции дозы средств, которые снижают уровень мочевой кислоты.
Доксорубицин может сократить перорально биодоступность дигоксина.
Абсорбция противоэпилептических средств (например карбамазепина, фенитоина, вальпроата) снижается после одновременного применения доксорубицина гидрохлорида.
Во время лечения с применением доксорубицина гидрохлорид пациентам не следует проводить вакцинацию , а также следует воздерживаться от контактов с лицами, недавно проходили вакцинацию против полиомиелита.
Доксорубицин связывается с гепарином и 5-фторурацилом . Таким образом, возможно выпадение в осадок или прекращения действия обоих веществ.
Повышение или отсутствие изменения показателя AUC доксорубицина наблюдалось при совместном применении с сорафениба в дозе 400 мг два раза в сутки. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Доксорубицин следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт в проведении цитотоксической терапии. В течение всего периода следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов.
До начала лечения препаратом Доксорубицин-Тева следует пролечить такие острые токсические последствия предыдущего курса лечения, как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и инфекции.
У пациентов с ожирением (то есть более 130% массы тела) системный клиренс доксорубицина снижается.
Необходим тщательный контроль состояния пациентов за возможных осложнений, в том числе у пациентов пожилого возраста, пациентов, имеющих в анамнезе сердечные заболевания или в которых подавлена функция костного мозга у пациентов, которые ранее лечились антрациклинами или принимавших облучения в медиастинальной зоне.
Перед или во время лечения с применением доксорубицина рекомендуется проводить такие обследования (частота проведения обследований зависит от общего состояния пациента, от дозы и от сопутствующего лечения):
Пациентов следует предупредить, что после применения моча может приобрести красноватый цвет.
Часто возникает серьезная тошнота, рвота или воспаление слизистой оболочки, которые следует должным образом лечить.
Кардиотоксичность.
В случае превышения максимальной кумулятивной дозы (для взрослых - 550 мг / м 2 поверхности тела, в случае предварительного облучения грудной клетки или при сопутствующей терапии с применением алкализуючих средств - 400 мг / м 2 поверхности тела) показатель АНТРАЦИКЛИНАМИ-индуцированной кардиомиопатии быстро растет даже при предыдущей отсутствии факторов риска. Однако, в отдельных случаях кардиотоксичность наблюдалась при применении более низких общих доз. После применения кумулятивной дозы 550 мг / м 2 поверхности тела у пациентов, например, наблюдается 5% риск развития тяжелой сердечной недостаточности.
Необходимо принимать во внимание кумулятивную дозу, если лекарственное средство применяется для лечения детей, в целом переносят низкие общие дозы, которым проводилась дополнительная радиотерапия и, которые на момент начала терапии были очень молодого возраста, у которых сопутствующая терапия вызывает особенно высокий риск более позднего развития кардиотоксичности с вентрикулярной дисфункцией, сердечной недостаточностью и / или аритмией, угрожающей жизни. Девочки по сравнению с мальчиками более склонны к развитию замедленного кардиотоксичности после лечения с применением доксорубицина.
Особую осторожность следует соблюдать также при лечении детей до 2 лет и пациентов, которые до этого проходили лечение сердечных заболеваний (коронарное заболевание сердца, сердечная недостаточность), а также принимали гипертермические препараты.
Лечение антрациклинами ассоциированное с риском кардиотоксичности, что может манифестировать в виде ранних (острых) и поздних (отсроченных) проявлений.
До, во время и после химиотерапии доксорубицином функция сердца должна контролироваться с помощью ЭКГ, ЭхоКГ и многоканальной радионуклидной ангиографии.
Ранние (острые) проявления кардиотоксичности. Ранние проявления кардиотоксического влияния препарата, в первую очередь, заключаются в синусовой тахикардии и / или изменениях в ЭКГ, таких как неспецифические изменения интервала и зубцов ST-T. Суправентрикулярная тахиаритмия и желудочковая тахикардия, брадикардия, также могут наблюдаться блокада и блокада ножек пучка Гиса. Развитие этих проявлений в большинстве случаев не вызывает возникновения поздней кардиотоксичности в дальнейшем, имеет незначительное клиническое значение и не становится причиной прекращения лечения доксорубицином.
Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности. Отсроченная кардиотоксичность обычно развивается в поздние сроки курса лечения доксорубицином или через 2-3 месяца после окончания лечения, однако были сообщения о возникновении поздних проявлений в период от нескольких месяцев до года. Отсроченная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и / или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, гидроторакс и ритм галопа. Также отмечены случаи, такие как перикардит / миокардит. Летальные проявления застойной сердечной недостаточности являются тяжелой формой антрациклиноиндукованои кардиомиопатии и определяют кумулятивную дозообмежуючу токсичность препарата.
Контроль сердечной функции. Существует риск развития антрациклиноиндукованои кумулятивной дозозависимой кардиомиопатии. Поэтому максимальная кумулятивная доза не должна превышать 450-550 мг / м 2 . При дозах выше этого уровня, риск развития сердечной недостаточности значительно повышается. Доксорубициноиндукована кардиотоксичность обычно развивается во время лечения или в течение двух месяцев после прекращения лечения, но были и случаи поздних осложнений (от нескольких месяцев до нескольких лет после лечения). Рекомендовано проводить электрокардиографию до и после каждого цикла терапии. Функцию сердца следует оценивать до начала лечения Доксорубицин-Тева и контролировать ее в течение курса лечения с целью уменьшения риска развития тяжелых нарушений со стороны сердца. Наиболее характерным признаком риска развития кардиомиопатии является снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Риск может быть уменьшен в случае регулярного мониторинга фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в течение курса лечения и отмены препарата при первых признаках ухудшения функции сердца. Надлежащие количественные методы для регулярной оценки функции сердца (величины фракции выброса левого желудочка) включают многоканальную радиоизотопную ангиографию (MUGA) или эхокардиографию (ЭхоКГ). Рекомендовано оценить исходное состояние сердца с помощью ЭКГ и многоканальной радиоизотопной ангиографии или ЭхоКГ, в частности у пациентов, имеющих факторы риска развития повышенной кардиотоксичности. Регулярное определение фракции выброса левого желудочка с помощью многоканальной радиоизотопной ангиографии или ЭхоКГ особенно важно при применении высоких кумулятивных доз антрациклинов. Оценку следует проводить с помощью одного и того же метода в течение всего периода наблюдения. Необходимо проводить исследования фракции выброса левого желудочка до начала лечения и повторять его после каждой кумулятивной дозы около 100 мг / м 2 и в случае возникновения клинических признаков сердечной недостаточности. Как правило, абсолютное уменьшение фракции выброса левого желудочка на ≥10% или ниже 50% у пациентов с нормальными исходными значениями фракции выброса левого желудочка является признаком ухудшения функции сердца. Необходимость продолжения лечения доксорубицином в этих случаях следует тщательно взвесить. Риск кардиотоксичности возрастает у больных, ранее получавших лучевую терапию средостения у больных, ранее получавших другие антрациклины и / или антрацендионами, у пациентов в возрасте от 70 лет или до 15 лет, у больных с сердечными заболеваниями в анамнезе. В таких случаях следует с осторожностью назначать длительное лечение с применением доксорубицина. Риск возникновения кардиотоксичности может расти у пациентов, проходивших предварительное или сопутствующее лечение с применением других потенциально кардиотоксического средств, например внутривенное применение высоких доз циклофосфамида, медиастинальные облучения или применения соединений, родственных антрациклинами, таких как даунорубицин.
Сообщалось о развитии тяжелой аритмии во время или через несколько часов после введения доксорубицина.
Изменения в показателях ЭКГ, такие как подавление или отрицательная Т-волна, уменьшение сегмента ST или аритмии, обычно являются признаками острого, но кратковременного (оборотного) токсического эффекта но не считаются показаниями к прекращению терапии с применением доксорубицина. Однако снижение амплитуды QRS-волны и удлинения временного систолического интервала считаются большей признаком антрациклиноиндукованои кардиотоксичности.
Факторы риска развития кардиотоксичности включают активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, ранее проведенную или сопутствующую лучевую терапию средостения или перикардиальной области, предшествующую терапию другими антрациклинами или антраценедионами, одновременное применение препаратов, обладающих способностью подавлять сократительную функцию сердца или кардиотоксического препаратов (например трастузумаба). Антрациклины, в том числе доксорубицин, не следует назначать в комбинации с другими кардиотоксическими препаратами, кроме случаев, когда есть возможность тщательного контроля функции сердца. Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длинным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также могут иметь повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28,5 дня и препарат может продолжать циркулировать в крови до 24 недель. Поэтому следует избегать лечения антрациклинами течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины назначают раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца.
Функцию сердца следует особенно тщательно контролировать у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также имеющих факторы риска. Однако доксорубицин может вызвать проявлений кардиотоксичности при применении низких кумулятивных доз при наличии или даже отсутствии указанных факторов риска.
У детей и подростков выше риск возникновения проявлений удаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина. Вероятность кардиотоксичности у женщин больше, чем у мужчин. Для контроля такого влияния препарата рекомендованы дальнейшие кардиологические обследования.
Токсическое воздействие доксорубицина и других антрациклинов или антраценедионами может быть аддитивным.
Сообщалось о возникновении острых серьезных аритмий во время или в течение нескольких часов после применения доксорубицина.
Симптомы сердечных заболеваний могут также проявляться во время беременности у женщин, которые в прошлом лечили доксорубицином (до 20 лет), даже если раньше у них не было признаков побочных реакций со стороны сердца. Сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности и отека легких. Женщины, которых в прошлом лечили доксорубицином, забеременев, должны наблюдаться относительно предмета побочных реакций со стороны сердца.
Гематологическая токсичность. Доксорубицин может привести к миелосупрессии. Перед каждым циклом и в период применения доксорубицина следует оценивать гематологический профиль, включая лейкоцитарную формулу. Дозозависимая оборотная лейкопения и / или гранулоцитопения (нейтропения) являются основными проявлениями гематологического токсического воздействия доксорубицина и частым острым дозолимитувальним эффектом препарата. Лейкопения и нейтропения, как правило, достигают максимума на 10-14-й день после введения препарата количество лейкоцитов / нейтрофилов возвращается к норме в большинстве случаев на 21-й день. Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупрессии является лихорадка, инфекции, сепсис / септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или смерть. Доксорубицин не следует применять при наличии миелосупрессии тяжелой степени; необходимо снизить дозы или прекратить введение.
Нужно обеспечить уход для того, чтобы можно было быстро и эффективно лечить серьезные инфекции и / или эпизоды кровотечения. Имеющиеся инфекции следует лечить до того, как начнется терапия доксорубицином.
Контроль показателей крови. Перед началом каждого цикла лечения необходимо делать дифференциальный анализ крови на уровень лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Угнетение костного мозга, вызванное применением доксорубицина гидрохлорид, прежде всего влияет на показатели уровня лейкоцитов. Уровень лейкоцитов требует тщательного мониторинга, поскольку тяжелое нарушение функции костного мозга может привести к возникновению суперинфекции и кровотечений. Возможно развитие тяжелой лейкопении при применении доз, рекомендованных для лечения солидных опухолей (при лечении с применением полной дозы доксорубицина гидрохлорид ожидается уровень лейкоцитов 1000 / мм 3 или меньше). Лейкопения всего проявляется на 10-14-й день после начала лечения, в большинстве случаев уровень лейкоцитов возвращается к норме на 21-й день. Лечение нельзя или продолжать, если уровень полинуклеарные гранулоцитов составляет менее 2000 мм 3 . В случае лечения острого лейкоза этот показатель может быть меньше, в зависимости от обстоятельств. Кроме того, необходимо делать регулярное гематологическое исследование в связи с риском развития вторичного лейкоза после лечения с применением противоопухолевых средств. Ремиссия острого лейкоза может достигаться при диагностики на ранней стадии и лечение с помощью соответствующей схемы химиотерапии.
Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз с прелейкемической фазой или без нее, отмечался у пациентов, лечившихся антрациклинами. Вторичный лейкоз чаще развивается при применении таких препаратов в сочетании с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами, когда пациенты тяжело перенесли предыдущее лечение цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может длиться от 1 до 3 лет.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Доксорубицин проявлял генотоксические и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo. У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие в течение времени применения препарата. Доксорубицин может вызвать аменорею. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.
Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызвать повреждения хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными; однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалась к норме. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны применять эффективные средства контрацепции. Пациентов мужского пола перед терапией Доксорубицином-Тева информируют о нецелесообразности планирования детей во время лечения и в течение 6 месяцев спустя, а также о возможности консервации спермы к лечению из-за риска бесплодия.
Женщинам не следует планировать беременность еще в течение 6 месяцев после завершения терапии.
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Доксорубицин имеет эметогенные свойства. Рекомендуемая противорвотное терапия. Доксорубицин не назначают при воспалениях, язвах, диареи.
Функция печени. Основным путем выведения доксорубицина является гепатобилиарной системы. Таким образом, при нарушении функции печени или обструкции желчевыводящих путей элиминация препарата может замедляться, что может привести к развитию общей токсичности. Перед началом применения доксорубицина и в период терапии следует проводить общий уровень билирубина в сыворотке крови, уровни АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы (ЛФ). У пациентов с повышенным уровнем билирубина может наблюдаться замедленный клиренс с ростом общей токсичности. Таким пациентам рекомендованы меньшие дозы препарата. Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени не следует назначать доксорубицин. Сообщалось о серьезной гепатотоксичности у пациентов с предыдущей радиационной терапией в медиастинальной области, которая иногда приводила к смерти. До и во время терапии с применением доксорубицина следует оценивать общий уровень билирубина в сыворотке крови.
Функция почек. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек может потребоваться снижение дозы.
Др. Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых препаратов. Наблюдались случаи усиления проявлений цистита, индуцированного циклофосфамидом, усиление гепатотоксического действия 6-меркаптопурину, а также токсическое воздействие лучевой терапии на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень.
При применении цитотоксических средств (в том числе доксорубицина) иногда могут возникать тромбофлебиты и тромбоэмболии, в том числе летальные, в некоторых случаях эмболии легочных сосудов.
Синдром лизиса опухоли. Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек может потребоваться снижение дозы препарата. Во время лечения доксорубицином может возникать гиперурикемия как следствие экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающий быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), индуцированный препаратом. Поэтому после начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом могут свести к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса клеток. В случае гиперурикемии необходимо начать антигиперурикемичну терапию. Необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови; пациент должен принимать достаточное количество жидкости (суточный минимум 3 л / м 2 ). Если необходимо, можно ввести ингибитор ксантин-оксидазы (аллопуринол).
Вакцинация. Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии, в том числе доксорубицина, может привести к серьезным или летальных инфекций. Следует избегать прививки живой вакциной пациентов, принимающих доксорубицин. Нейтрализована или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слабая.
Реакции в месте введения. В случае инъекции в сосуды малого диаметра или в случае повторных инъекций в одну и ту же вену может развиться флебосклероз. Соблюдение рекомендаций по технике введения препарата помогает минимизировать риск флебита / тромбофлебита в месте инъекции.
Внутрипузырное введение доксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, ощущение дискомфорта в области мочевого пузыря, некроз стенки пузыря) и спазма мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры по причине больших внутрипузырном опухолей).
Внутриартериальное применения доксорубицина (транскатетерная артериальная эмболизация) может применяться для локализованной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печени. Внутриартериальное введение может вызвать (кроме проявлений системной токсичности, качественно подобных тем, что наблюдаются при введении доксорубицина) язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, в результате рефлюкса препарата в артерии желудка) и сужение желчных протоков вследствие медикаментозно индуцированного склерозирующей холангита. Этот путь введения может привести к распространенному некроза тканей в зоне перфузии.
Радиотерапия. Особую осторожность необходимо соблюдать при лечении пациентов, которым ранее применяли радиотерапию, которые находятся на радиотерапии или в которых запланировано прохождение радиотерапии. Такие пациенты имеют риск возникновения местных реакций в зоне облучения (анамнестический радиационный феномен) в случае применения доксорубицина. В связи с этим сообщалось о тяжелой, иногда летальную гепатотоксичность.
Предварительное облучение средостения увеличивает кардиотоксический эффект доксорубицина. Кумулятивную дозу 400 мг / м 2 нельзя превышать особенно в этом случае.
Экстравазация. Экстравазация доксорубицина при инъекции может вызвать локальную боль, жжение в месте введения. Экстравазация вызывает тяжелое поражение тканей (образование пузырьковидные высыпаний, тяжелый целлюлит) и некроз. Если во время введения препарата появляются проявления экстравазации, то инфузию следует немедленно прекратить и начать повторное введение в другой сосуд. Боль пациента можно облегчить путем охлаждения участка в течение 24 часов. Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациента в течение нескольких недель после возникновения экстравазации. В этом случае следует проконсультироваться со специалистом по пластической хирургии о необходимости вскрытия пораженного участка.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Доксорубицин оказывает вредное фармакологическое воздействие на течение беременности и плод / новорожденного. В исследованиях на животных доксорубицин показал наличие эмбрио-, фето- и тератогенного эффектов.
Через эмбриотоксический потенциал доксорубицина его применяют в период беременности, кроме случаев крайней необходимости. Если женщина получает доксорубицин в период беременности или беременеет в период лечения, ее следует предупредить о потенциальной угрозе для плода. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время и после прекращения лечения в течение 6 месяцев.
Доксорубицин выделяется в грудное молоко. Женщинам не следует кормить грудью в период лечения доксорубицином.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Влияние доксорубицина на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не установлено. Хотя через частое появление тошноты и рвоты не рекомендуется управлять автомобилем и другими механизмами.
Доксорубицин не следует вводить внутримышечно, подкожно, перорально или интратекально. Доксорубицин вводят внутривенно и внутриартериально или в виде внутрипузырном инстилляции. Нельзя применять доксорубицин как антибактериальное средство.
Доксорубицин 0,2% не является взаимозаменяемым с липосомальной формами доксорубицина гидрохлорида.
Внутрипузырное введение доксорубицина является альтернативным способом введения при лечении поверхностного рака мочевого пузыря, в том числе переходноклеточный карциномы, папиллярных опухолей пузыря и карциномы in situ , или применяется как адъювантной терапии низкодифференцированные рака мочевого пузыря и после трансуретральной резекции.
Доксорубицин не следует вводить внутримышечно, подкожно, перорально или интратекально.
Внутривенное применение. Общая доза доксорубицина на цикл может быть разной, в зависимости от схемы лечения (например, при монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими препаратами) и показаний.
Доксорубицин вводят путем инфузии со свободным потоком жидкости (на 0,9% растворе натрия хлорида или 5% растворе глюкозы) с использованием инфузионного мешка, который изготовлен не из поливинилхлорилду, в течение не менее 3, но не более 10 минут, чтобы минимизировать риск тромбоза или перивенозной экстравазации. Доксорубицин можно применять в качестве одноразовую дозу в течение нескольких минут, как кратковременную инфузию продолжительностью до одного часа или как длительную инфузию продолжительностью до 96 часов. Введение путем струйной инъекции не рекомендуется в связи с риском экстравазации, которая может наблюдаться даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу.
Доза обычно рассчитывается на основе площади поверхности тела. При монотерапии рекомендованная стандартная начальная доза доксорубицина на цикл для взрослых составляет 60-90 мг / м 2 площади поверхности тела. Общая начальная доза на цикл может быть введена за один раз, быть разделена на три введения в течение трех последовательных дней или введена в два раза в 1-й и 8-й день. При нормализации состояния после влияния препарата (особенно после угнетения функции костного мозга и стоматита), каждый следующий курс лечения можно повторять каждые 3-4 недели.
Если препарат применяется в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые могут усиливать токсическое воздействие, может потребоваться уменьшение дозы доксорубицина до 30-40 мг / м 2 каждые три недели.
Если дозу рассчитывают исходя из массы тела, следует вводить 1,2-2,4 мг / кг препарата в виде разовой дозы каждые три недели. Наблюдалось, что при введении доксорубицина в виде разовой дозы каждые три недели в значительной степени уменьшаются проявления неблагоприятного токсического воздействия, мукозита. Однако некоторые специалисты считают, что распределение дозы для введения в течение трех последовательных дней (0,4-0,8 мг / кг, или 20-25 мг / м 2 , ежедневно) обеспечивает большую эффективность, хотя и за счет большей токсичности.
Было показано, что еженедельное применение доксорубицина эффективное так же, как и введение 1 раз в три недели. Рекомендуемая доза составляет 20 мг / м 2 1 раз в неделю, хотя объективная реакция наблюдалась при 6-12 мг / м 2 . При еженедельном применении уменьшается кардиотоксичность.
Не следует превышать кумулятивную дозу 450-550 мг / м 2 (включая комбинацию с другими противоопухолевыми средствами, например с даунорубицина). Для пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца, которые получают средостения лучевую терапию и / или облучения сердца, для пациентов, которые предварительно лечились алкилувальнимы агентами, и пациентов из групп повышенного риска (пациенты, страдающие артериальной гипертензией уже более 5 лет, пациенты с коронарными , клапанными или миокардиальной сердечными нарушениями, старше 70 лет) рекомендуемая максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг / м 2 при этом необходимо проводить мониторинг функции сердца.
Может потребоваться снижение дозы для пациентов, ранее получавших лечение другими цитотоксическими препаратами. Введение меньшей дозы также может потребоваться для детей, пациентов с ожирением и больных пожилого возраста.
Уменьшение начальных доз или увеличение интервалов между циклами может быть целесообразным для пациентов, которые тяжело перенесли предыдущие курсы лечения, или больных с неопластической инфильтрацией костного мозга (см. Раздел «Особенности применения»).
Внутриартериальное введения . Внутриартериальное введение применялось при попытках усилить локальную активность при низкой общей дозе и, таким образом, уменьшить общую токсичность. Следует отметить, что такая техника потенциально очень рискованное и может привести к распространенному некроза перфузируемой ткани, если не принять соответствующих мер. Дозы и интервалы введения при внутриартериальному применении могут быть разными. Внутриартериально препарат должны вводить только специалисты с достаточным опытом проведения таких инъекций.
Внутрипузырного инстилляции. Доксорубицин все чаще применяется для внутрипузырного введения с целью лечения переходноклеточный рака, папиллярных опухолей пузыря и карциномы in situ . Не следует внутрипузырно вводить препарат для лечения инвазивных опухолей, которые проросли через стенку мочевого пузыря. Целесообразно также введение доксорубицина в мочевой пузырь с определенными интервалами после трансуретральной резекции опухоли с целью уменьшения вероятности рецидива. Рекомендуется инстилляция 30-50 мг в 25-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида. В случае местного токсического воздействия (цистит) дозу следует развести в 50-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Пациенту можно продолжать проводить инстилляции с недельным или месячным интервалом.
Поскольку на сегодня применяется много схем лечения, что затрудняет интерпретацию, далее приведена вспомогательная информация:
Действия раствора препарата в течение одного часа обычно достаточно; после завершения процедуры пациенту следует опорожнить мочевой пузырь.
Пациенты с нарушением функции печени.
Рекомендуется уменьшать дозу для пациентов с такими показателями:
Доксорубицин-Тева не следует назначать больным с тяжелым нарушением функции печени.
Пациенты с нарушением функции почек.
Пациентам с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 10 мл / мин)) следует назначать 75% запланированной дозы.
Пациенты с риском нарушений со стороны сердца. Для пациентов с повышенным риском сердечной токсичности следует применять лечение в виде 24-часовой инфузии в однократной дозе, а не в виде инъекции. Применение такого способа, снижает риск сердечной токсичности без снижения терапевтического эффекта. Таким пациентам перед каждым курсом лечения следует проводить исследования фракции выброса левого желудочка.
Пациенты с ослабленным иммунитетом
В случае иммуносупрессии дозу снижают, альтернативная доза - 15-20 мг / м 2 поверхности тела в неделю.
Пациенты с ограниченным резервом костного мозга, не связанным с влиянием болезни на костный мозг
Дозу можно уменьшить для пациентов с миелосупрессивным лечением в анамнезе. Их резерв костного мозга может быть недостаточным.
Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста могут потребовать снижения дозы.
Дети. В связи с существенным риском доксорубициноиндукованои кардиотоксичности в детском возрасте следует применять определенные максимальные кумулятивные дозы, которые зависят от возраста пациентов. Для детей (до 12 лет) максимальная кумулятивная доза обычно составляет 300 мг / м 2 , в то время как для подростков (от 12 лет) максимальная кумулятивная доза достигает 450 мг / м 2 . Для младенцев максимальные кумулятивные дозы все еще не установлены, но считается, что в них переносимость еще ниже.
Для детей дозу препарата необходимо уменьшить, поскольку они имеют повышенный риск развития кардиотоксичности, особенно удаленной. Следует ожидать развитие миелотоксичности на 10-14-й день после начала лечения.
Препарат можно разводить (в диапазоне концентраций от 0,05 мг / мл до 0,5 мг / мл) с помощью 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Разбавленные растворы доксорубицина, которые хранились при комнатной температуре (15-25 ° C) и при 2-8 ° C в защищенном от света месте, химически и физически стабильными в течение не менее 7 дней.
С микробиологической точки зрения после разведения препарат нужно использовать немедленно. Если раствор не использовано немедленно, то ответственность за время и условия хранения препарата перед применением ложится на лицо, осуществляющее его введения. Время хранения, как правило, не должен составлять более 24 часов при условии хранения при температуре 2-8 ° C, за исключением случаев, когда разведение осуществлялось в контролируемых и валидизированных асептических условиях.
Дети.
Препарат применяется с рождения. У детей и подростков выше риск возникновения проявлений удаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина.
Специфический антидот доксорубицина неизвестен.
Разовые дозы в 250 мг и 500 мг доксорубицина является летальным. Манифестация острой интоксикации может произойти в течение 24 часов, с такими проявлениями, как сердечная недостаточность с болью в грудной клетке, стенокардия и инфаркт миокарда. В таких случаях необходима консультация кардиолога. Другими признаками передозировки тяжелая миелосупрессия, которая, как правило, развивается на 10-14-й день после начала терапии и сильное воспаление слизистых оболочек. При значительной миелосупрессии необходима госпитализация и создание условий защитной изоляции пациента. В зависимости от обстоятельств, лечение может включать в себя заместительную и антибактериальную терапию. Если появляются признаки интоксикации, введение доксорубицина следует немедленно прекратить. Признаками хронической интоксикации являются, указанные выше признаки кардиотоксичности. В случае возникновения сердечной недостаточности необходима консультация кардиолога.
Острая передозировка доксорубицином приводит к токсическому воздействию на желудочно-кишечный тракт (преимущественно в мукозита). Обычно это проявляется в начале применения препарата, но большинство пациентов выздоравливают в течение 3 недель.
Удаленная сердечная недостаточность может проявиться через 6 месяцев после передозировки. Следует тщательно контролировать состояние пациентов и в случае появления признаков сердечной недостаточности провести общепринятое лечение.
Возможна терапия с применением процедуры гемодиализа, если нет интоксикации, вызванной доксорубицином, поскольку доксорубицин имеет очень высокий объем распространения и только 5% дозы выводятся почками.
экстравазация
Ошибочное перивенозной введение вызывает местный некроз и тромбофлебит. Ощущение жжения в месте введения инфузии является признаком перивенозной введения.
В случае возникновения экстравазации инфузию или инъекцию следует немедленно прекратить; иглу следует оставить на месте на короткий период, а затем вынуть после кратковременной аспирации.
В случае возникновения экстравазации начинать инфузию дексразоксану следует не позднее 6:00 после экстравазации. Если дексразоксан противопоказан, рекомендуется применение 99% диметилсульфоксида местно на поверхности, вдвое превышает размер поверхности, о которой идет речь (4 капли на кожу на 10 см 2 поверхности тела) процедуру следует проводить три раза в сутки в течение не менее 14 дней. В случае необходимости следует проводить очистку раны. В связи с антагонистическим механизмом поверхность следует охладить после применения диметилсульфоксида для уменьшения боли. Диметилсульфоксид нельзя применять пациентам, которые принимают дексразоксан для лечения экстравазации, вызванной антрациклинами.
Лечение доксорубицином часто вызывает побочные реакции, и некоторые из этих реакций достаточно серьезные, поэтому необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента. Частота и вид побочных реакций зависят от скорости введения и дозы препарата. Внутрипузырное введение может вызвать такие побочные реакции: гематурия, раздражение пузыря и уретры, затрудненное мочеиспускание и поллакиурия. Как правило, эти реакции средней тяжести и непродолжительные.
Внутрипузырное введение доксорубицина иногда может вызвать геморрагический цистит это может привести к снижению емкости мочевого пузыря.
Экстравазация может привести к тяжелому целлюлита, образование нарывов, тромбофлебита, лимфангита и некроза местных тканей, что может потребовать оперативного вмешательства (в том числе трансплантации кожи).
Инфекции и инвазии: сепсис, септицемия.
Доброкачественные и злокачественные неоплазмы *: острый лимфобластный лимфолейкоз, острый миелобластный лейкоз, вторичный острый миелобластный лейкоз, с прелейкемической фазой или без нее.
Со стороны крови и лимфатической системы: миелосупрессия, включая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия **. Из-за возможной депрессии костного мозга, может проявиться примерно через 10 дней после введения препарата, следует регулярно контролировать гематологические показатели у пациентов с гематологическими и негематологическими заболеваниями. Клиническими проявлениями токсического воздействия доксорубицина на костный мозг / гематологические параметры могут быть лихорадка, инфекции, сепсис / септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или смерть.
Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.
Со стороны репродуктивной системы: аменорея, олигоспермия, азооспермия, приливы.
Со стороны метаболизма и обмена веществ : анорексия, дегидратация, гиперурикемия.
Со стороны органов зрения: конъюнктивит / кератит, повышенное слезотечение.
Со стороны сердца: кардиотоксичность ***, конгестивная (дилатационная) кардиомиопатия с угрозой для жизни (после кумулятивной дозы 550 мг / м 2 ), синусовая тахикардия, желудочковая тахикардия, тахиаритмия, суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолы, брадикардия, аритмия, блокада, блокада ножек пучка Гиса, асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка, неспецифические изменения на ЭКГ (изменения ST, низкий вольтаж, удлинение интервала QT), отдельные случаи аритмии с угрозой для жизни, острая левожелудочковая недостаточность, перикардит, синдром перикардита / миокардита с летальным исходом. Кардиотоксичность может проявляться в виде тахикардии, в том числе желудочковой тахикардии и изменений на ЭКГ. Пациентам с нарушениями функции сердца рекомендуется регулярный контроль ЭКГ и осторожное применение препарата. Тяжелая сердечная недостаточность может возникать внезапно, без предварительных изменений ЭКГ.
Со стороны сосудистой системы: тромбоэмболия, флебит, тромбофлебит, приливы крови, шок, кровотечение.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: бронхоспазм.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, гастроинтестинальный дискомфорт ****, диарея, тошнота, рвота, мукозит / стоматит, эзофагит, гастроинтестинальная кровотечение, боль в животе, некроз толстой кишки с массивным кровотечением и тяжелыми инфекциями, эрозии / язвы слизистой оболочки желудка, язвы слизистой оболочки (ротовая полость, глотка, пищевод, желудочно-кишечный тракт), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, колит.
Гепатобилиарной системы: гепатотоксичность (иногда с развитием цирроза), временное повышение уровня трансаминаз.
Со стороны кожи и подкожных тканей : дозозависимая алопеция (в том числе прекращение роста бороды, в большинстве случаев обратима), покраснение, фотосенсибилизация, местные реакции гиперчувствительности в зоне облучения (анамнестический радиационный феномен), сыпь, зуд, крапивница, экзантема, гиперпигментация кожи и ногтей, онихолизис, экстравазация (может приводить к тяжелому целлюлита, образование волдырей, тромбофлебита, лимфангита и местного некроза тканей), акральная эритема, ладонно-подошвенная эритродизестезия, старческий кератоз, местная токсичность, изменения кожи.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артралгия.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет, дизурия, цистит вследствие интравезикального лечения (с такими симптомами, как везикальне раздражение, уретральная раздражение, дизурия, странгурия, поллакиурия, гематурия, везикулярные спазмы, геморрагический цистит, некроз стенки мочевого пузыря ), острая почечная недостаточность, гиперурикемия и дальнейшая мочекислая нефропатия вследствие массивного лизиса опухоли.
Общие нарушения и реакции в месте введения: повышение температуры, недомогание, астения, дегидратация, озноб, тремор, головокружение, лихорадка, реакции в месте введения (эритематозные реакции по ходу вены, боль, флебит, флебосклероз). Риск тромбофлебита в месте инъекции можно снизить, следуя рекомендациям по введению, представленных выше. Ощущение покалывания или жжения в месте введения свидетельствует о небольшой экстравазацию - в этом случае инфузию следует прекратить и попробовать ввести препарат в другую вену.
Обследование отклонения показателей ЭКГ от нормы.
Хирургические и медицинские процедуры: повреждения, вызванные облучением (кожа, легкие, пищевод, слизистая оболочка желудка, сердце), которые уже заживают, после введения доксорубицина могут возникать снова.
Побочные эффекты у больных, получающих доксорубицин как адъювантной терапии рака молочной железы . По результатам рандомизированного открытого исследования применения доксорубицина и циклофосфамида для лечения ранних метастазов рака молочной железы в подмышечные лимфоузлы частым побочным проявлением была (кроме характерных для доксорубицина) потеря массы тела.
* Вторичная лейкопения (иногда) с или без прелейкемической фазы наблюдалась у пациентов, получавших антрациклины (включая доксорубицин). Более часто вторичная лейкемия наблюдалась при комбинированном применении с ДНК-повреждающими цитостатиками (алкилувальнимы соединениями, деривативами платины), при применении радиотерапии, при предыдущем применении интенсивной терапии цитотоксическими препаратами, при повышении дозы антрациклинов.
** Одним из дозообмежуючих эффектов является угнетение функции костного мозга, которое может быть тяжелым. Это проявляется главным образом в уменьшении уровня лейкоцитов. Лейкопения наблюдалась почти у 75% пациентов с соответствующим резервом костного мозга, получавших лечение с применением дозы 60 мг / м 2 поверхности тела каждый 21 день. Кроме того, с меньшей частотой сообщалось о тромбоцитопении, нейтропении и анемии. Наблюдались также суперинфекции (очень часто) и кровотечения в связи с угнетением функции костного мозга. Пиковое угнетения функции костного мозга обычно наблюдается на 10-14 день после введения доксорубицина, и в большинстве случаев между 21-м и 28-м днем наблюдается его уменьшение. Тромбоцитопения или анемия, если они возникают, наблюдаются в этот же период, но обычно они менее тяжелыми.
*** Доксорубицин является Кардиотоксический. Риск кардиотоксического побочных эффектов повышенный во время и после терапии с применением облучения в медиастинальной зоне, после предварительного лечения с применением потенциально кардиотоксического средств (например антрациклинов, циклофосфамид), а также у пациентов пожилого возраста (более 60 лет) и пациентов с артериальной гипертензией .
Кардиотоксический эффект доксорубицина может проявляться в двух формах.
острая форма
Побочные эффекты острой формы возникают в большинстве случаев в первые 24-48 часов после начала терапии; они не зависят от дозы и характеризуются следующими симптомами: временная аритмия (часто), особенно синусовая тахикардия (часто), суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолы. Они (в редких случаях) характеризуются неспецифическими изменениями ЭКГ (изменения ST, низкий вольтаж и удлинение интервала QT). Эти изменения в целом являются обратимыми, и их возникновение не является противопоказанием для повторного применения доксорубицина. Однако во время или через несколько часов после применения доксорубицина возможно возникновение аритмии с угрозой для жизни; в отдельных случаях сообщалось о острая левожелудочковая недостаточность, перикардит или перикардит / миокардит с летальным исходом.
вялотекущая форма
Побочные эффекты замедленного формы проявляются в кумулятивной токсичности для органов зависимой от дозы, что в целом является необратимым эффектом, часто с угрозой для жизни. Эти эффекты часто проявятся в виде застойной (дилатационной) кардиомиопатии с признаками левожелудочковой недостаточности в течение нескольких месяцев после окончания терапии. Однако впервые кардиотоксичность может проявляться даже в течение нескольких лет после окончания терапии; риск ее возникновения возрастает вместе с ростом общей кумулятивной дозы.
**** Доксорубицин обладает сильным эметогенного эффект; относительно тяжелая тошнота и рвота возникает примерно у 80% пациентов в первый день лечения и позже.
2 года.
Хранить при температуре 2-8 ° C, в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Не замораживать.
Щелочные растворы могут вызвать гидролиз доксорубицина. Доксорубицин нельзя смешивать с гепарином, поскольку может образовываться осадок. Доксорубицин несовместим с аминофилином, цефалотином, флуорацилом, гидрокортизоном, дексаметазоном. Следует избегать контакта с алюминием.
По 5 мл / 10 мг или 10 мл / 20 мг, или по 25 мл / 50 мг во флаконе, флакон покрыт защитным покрытием TevaGuard. По 1 флакону в коробке.
По рецепту.
Фармахеми Б.В.
Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.
Людям с нарушением зрения 