Действующее вещество: донепезила гидрохлорид;
1 таблетка содержит гидрохлорида донепезила 5 мг или 10 мг;
Другие составляющие: калия полакрилин; целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; мононатрия цитрат безводный; аспартом (Е 951); натрия кроскармелоза; кремния диоксид коллоидный безводный; стеарат магния.
Таблетки диспергируются в полости рта.
Основные физико-химические свойства:
Таблетки по 5 мг: таблетки круглой формы, плоские, со скошенными краями от белого до почти белого цвета, с тиснением «5» с одной стороны и гладкие с другой стороны;
Таблетки по 10 мг: таблетки круглой формы, плоские, со скошенными краями от белого до почти белого цвета, с тиснением «10» с одной стороны и гладкие с другой стороны.
Средства, применяемые при деменции. Ингибиторы холинэстеразы. Код ATX N06D A02.
Механизм действия
Донепезила гидрохлорид является специфическим обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы, которая является основным типом холинэстеразы в головном мозге. В условиях in vitro было показано, что способность гидрохлорида донепезила тормозить активность этого фермента в 1000 раз превышает его способность тормозить активность бутирилхолинэстеразы, которая в основном находится за пределами центральной нервной системы (ЦНС).
Деменция при болезни Альцгеймера
Известно, что у пациентов с болезнью Альцгеймера, принимавших участие в клинических исследованиях, введение донепезила в дозе 5 мг или 10 мг 1 раз в сутки после достижения равновесной концентрации приводило к угнетению активности ацетилхолинэстеразы (определяемой в клеточной мембране эритроцитов) соответственно. 6% и 77,3%. Было показано, что торможение ацетилхолинэстеразы в эритроцитах с помощью гидрохлорида донепезила коррелировало с изменениями результатов по шкале ADAS-cog (шкала для оценки когнитивной функции при болезни Альцгеймера), которая позволяет проверить некоторые аспекты когнитивной функции.
Эффективность лечения донепезилом изучали в четырех плацебоконтролированных исследованиях: двух исследованиях длительностью 6 месяцев и двух исследованиях длительностью 1 год.
Известно, что в 6-месячном клиническом исследовании проводили анализ эффективности лечения донепезилом на основании объединения трех критериев: количество баллов по шкале ADAS-Сog (показатель когнитивной функции), количество баллов по шкале для оценки состояния пациента врачом или лицами, ухаживающими за пациентом (шкала CIBIC+, показатель общей функции) и количество баллов по подшкале для оценки повседневной активности при клинических признаках деменции (показатель способности выполнять общественные дела, домашнюю работу, любимые дела и обслуживать себя).
Пациентами, у которых появилась реакция на лечение, считаются пациенты, которые отвечают нижеследующим критериям.
Реакция: улучшение результата оценки по шкале ADAS-Cog минимум на 4 балла, отсутствие ухудшения результата оценки по шкале CIBIC+, отсутствие ухудшения результата по подшкале для оценки повседневной активности при клинических признаках деменции.
Группы пациентов
Реакция (%)
Популяция сгруппирована в зависимости от назначенного лечения
n=365
Все пациенты, у которых провели оценку
n=352
Группа применения плацебо
10%
Группа применения донепезила в дозе 5 мг.
18 %*
Группа применения донепезила в дозе 10 мг.
21 %*
22 %**
*p
** p
Донепезил вызывал в зависимости от дозы статистически достоверное увеличение относительного количества пациентов, у которых возникала реакция на лечение.
Абсорбция
После перорального применения максимальная концентрация в плазме крови Cmax достигается через 3–4 часа. Концентрация в плазме крови и площадь под кривой концентрация – время (AUC) повышаются пропорционально дозе. Конечный период полувыведения составляет примерно 70 часов, поэтому многократное введение с частотой 1 раз в сутки приводит к постепенному достижению равновесной концентрации. Приблизительно равновесная концентрация достигается в пределах 3 недель после начала лечения. После достижения равновесного состояния концентрация донепезила гидрохлорида и связанная с этим фармакодинамическая активность почти не изменяются на протяжении всех суток.
Пища не влияет на абсорбцию гидрохлорида донепезила.
Распределение
С белками плазмы связывается примерно 95% гидрохлорида донепезила. Степень связывания с белками плазмы активного метаболита 6-O-десметилдонепезила неизвестна. Распределение донепезила гидрохлорида в разных тканях организма подробно не изучалось. Однако при проведении исследования баланса массы с участием здоровых мужчин-добровольцев было показано, что через 240 часов после однократного введения 5 мг 14 С-меченого гидрохлорида донепезила примерно 28% метки оставалось не восстановленной. Это свидетельствует о том, что гидрохлорид донепезила и/или его метаболиты могут оставаться в организме в течение более 10 дней.
Метаболизм/экскреция
Донепезила гидрохлорид может выделяться как в неизмененном состоянии вместе с мочой, так и метаболизироваться в печени с помощью изоферментов системы цитохрома P450 с образованием многих метаболитов, среди которых не все были идентифицированы. После однократного введения 5 мг 14 С-меченого донепезила гидрохлорида радиоактивность плазмы, выраженная как процент от введенной дозы, была обусловлена преимущественно интактным донепезилом гидрохлоридом (30 %), 6-O-десметилдонепезилом (11 %, единственный метаболит еще и донепезила гидрохлорид), донепезил-цис-N-оксидом (9%), 5-O-десметилдонепезилом (7%) и глюкуронидным конъюгатом 5-O-десметил-донепезила (3%). Приблизительно 57% общей введенной радиоактивности восстанавливалось в моче (17% - в виде неизмененного донепезила) и 14,5% восстанавливалось в кале, указывая на то, что основными путями выведения является биотрансформация и экскреция с мочой. Признаки, которые указывали бы на рециркуляцию донепезила гидрохлорида и/или любых его метаболитов в энтерогепатической системе, не отмечались.
Уменьшение концентрации донепезила в плазме крови происходит при периоде полувыведения около 70 часов.
Пол, раса и курение в анамнезе не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию гидрохлорида донепезила в плазме крови. Фармакокинетика донепезила формально не изучалась у здоровых добровольцев пожилого возраста или у пациентов с болезнью Альцгеймера или сосудистой деменцией. Однако средняя концентрация в плазме крови у больных людей и у молодых здоровых добровольцев была сходной.
У пациентов со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции печени увеличивалась равновесная концентрация донепезила, при этом AUC увеличивалась на 48%, а средняя Cmax увеличивалась на 39% (см. Способ применения и дозы).
Донекс® , диспергируемые таблетки для перорального применения, показан для симптоматического лечения слабоумия Альцгеймера легкой и средней степени тяжести.
Повышенная чувствительность к гидрохлориду донепезила, производным пиперидина или к любым вспомогательным ингредиентам лекарственного средства.
Донепезила гидрохлорид и/или любые его метаболиты не тормозят метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина у человека. Одновременный прием дигоксина или циметидина не влияет на метаболизм гидрохлорида донепезила. В исследованиях в условиях in vitro было показано, что изоферменты системы цитохрома P450, в частности изофермент 3A4 и в меньшей степени изофермент 2D6, активно участвуют в метаболизме донепезила. В исследованиях для изучения лекарственного взаимодействия в условиях in vitro было показано, что кетоконазол и хинидин, являющиеся ингибиторами соответственно изоферментов CYP3A4 и 2D6, тормозят метаболизм донепезила. Поэтому эти и другие ингибиторы изофермента CYP3A4, например, итраконазол и эритромицин, а также ингибиторы изофермента CYP2D6, например флуоксетин, могут тормозить метаболизм донепезила. В исследовании с участием здоровых добровольцев кетоконазол повышал среднюю концентрацию донепезила в крови примерно на 30%. Индукторы ферментов, например рифампицин, фенитоин, карбамазепин и алкоголь могут снижать концентрацию донепезила в крови. Степень индуцирующего или тормозящего действия остается неизвестной, поэтому следует с осторожностью применять следующие комбинации препаратов. Донепезила гидрохлорид может оказывать влияние на препараты с антихолинергической активностью, уменьшая их действие. Синергетический активность может происходить при одновременном применении Donex® с сукцинилхолином, другими миорелаксантами, холинергическими агонистами или бета-блокаторами, которые влияют на сердечную проводимость. Таким образом, совместное применение Donex® с деполяризующими миорелаксантами может привести к чрезмерной релаксации скелетных мышц, что особенно опасно из - за остановки дыхания, из - за чрезмерное расслабление дыхательных мышц. Одновременное применение Donex® с холиномиметиков может вызвать сильную тошноту, рвоту, слюнотечение, повышенное потоотделение, снижение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления, угнетение дыхания, судороги. Одновременное применение Донекса® с бета-адреноблокаторами может значительно снизить силу и частоту сердечных сокращений и привести к угнетению проводящей системы сердца (см. раздел «Особые меры предосторожности при применении»).
Сообщалось о случаях удлинения интервала QTc и torsade de rointes при применении донепезила. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении донепезила одновременно с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc, может потребоваться клинический мониторинг (ЭКГ). Ниже приведены примеры таких средств:
- антиаритмические средства класса ИА (например, хинидин);
- антиаритмические средства III класса (например, амиодарон, соталол);
- некоторые антидепрессанты (например, циталопрам, эсциталопрам, амитриптилин);
- другие антипсихотические средства (например, производные фенотиазина, сертиндола, пимозида, зипразидона);
- некоторые антибиотики (например, кларитромицин, эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин).
Применение донепезила при деменции у пациентов с болезнью Альцгеймера в тяжелой форме, других видах деменции или других видах ухудшения памяти (например, при возрастном ухудшении когнитивной функции) не изучали.
Анестезия:донепезил, как ингибитор холинэстеразы, может усиливать расслабление мышц при применении миорелаксантов деполяризующего типа действия (сукцинилхолинового типа) во время анестезии.
Сердечно-сосудистые нарушения: ингибиторы холинэстеразы из-за своего фармакологического действия могут оказывать ваготоническое влияние на частоту сердечных сокращений (например, вызвать брадикардию). Такое влияние может иметь особое значение для пациентов с синдромом слабости синусового узла или другими нарушениями наджелудочковой проводимости, например с синоатриальной или атриовентрикулярной блокадой.
Были зафиксированы случаи синкопе и судорог. При обследовании таких пациентов особое внимание следует обращать на состояние проводящей системы сердца и учитывать возможность блокады проводимости или длинных пауз синусового узла.
Известно, что в послерегистрационном периоде сообщалось о продлении интервала QTc и torsade de pointes (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий и Побочные реакции).
Рекомендуется с осторожностью применять пациентам, у которых предварительно наблюдалось удлинение интервала QTc или известно из семейного анамнеза о удлинении интервала QTc, пациентам, применяющим препараты, влияющие на интервал QTc, пациентам с заболеваниями сердца (например, некомпенсированная сердечная недостаточность, недавний инфаркт миокарда, брадиаритмией) или с электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипомагниемия). Может потребоваться клинический мониторинг (ЭКГ).
Желудочно-кишечные нарушения: нужно тщательно наблюдать состояние желудочно-кишечного тракта пациентов с повышенным риском развития язв, в частности у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе или у пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты. Однако в клинических исследованиях с применением донепезила не наблюдалось увеличение частоты проявлений язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с применением плацебо.
Со стороны органов мочеполовой системы: холиномиметики могут вызывать нарушения оттока мочи, хотя в клинических исследованиях с применением донепезила такие нарушения не наблюдались.
Неврологические нарушения: эпилептические приступы: считают, что холиномиметики обладают способностью вызывать генерализованные судороги. Однако такие приступы могут быть проявлением самой болезни Альцгеймера.
Холиномиметики обладают способностью усугублять или вызывать экстрапирамидные расстройства.
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)
Есть очень мало сообщений о ЗНС, вызванных донепезилом, в частности у пациентов, параллельно принимающих нейролептические средства. ЗНС – это опасное для жизни состояние, характеризующееся гипертермией, ригидностью мышц, расстройствами со стороны вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровня креатинина, фосфокиназой в сыворотке крови. ЗНС, в частности, может осложниться миоглобинурией (рабдомиолизом) и ОПН. Следует прекратить лечение при появлении у пациента признаков и симптомов, указывающих на ЗНС, или при появлении высокой температуры невыясненной этиологии без дополнительных клинических проявлений.
Легочные заболевания: ингибиторы холинэстеразы из-за их холиномиметического воздействия следует назначать с осторожностью пациентам с бронхиальной астмой в анамнезе или с хронической обструктивной болезнью легких.
Донепезил не рекомендуется принимать вместе с другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы, агонистами или антагонистами холинергической системы.
Значительные нарушения функции печени: данные пациентов со значительными нарушениями функции печени отсутствуют.
Летальность в клинических исследованиях с участием пациентов с сосудистой деменцией: известно, что было проведено 3 клинических исследования продолжительностью по 6 месяцев, с участием пациентов, отвечающих критериям NINDS-AIREN для вероятной или возможной сосудистой деменции. Критерии NINDS-AIREN были разработаны для выявления пациентов, у которых деменция может быть вызвана исключительно сосудистыми причинами, и для исключения пациентов с болезнью Альцгеймера. В первом исследовании частота летальных исходов составляла 2/198 (1%) при применении гидрохлорида донепезила в дозе 5 мг, 5/206 (2,4%) – при применении гидрохлорида донепезила в дозе 10 мг и 7/199 (3,5%). ) – при применении плацебо. Во втором исследовании частота летальных исходов составляла 4/208 (1,9 %) при применении донепезила гидрохлорида в дозе 5 мг, 3/215 (1,4 %) – при применении донепезила гидрохлорида в дозе 10 мг и 1/193 (0, 5%) – при применении плацебо. В третьем исследовании частота летальных исходов составляла 11/648 (1,7%) при применении гидрохлорида донепезила в дозе 5 мг и 0/326 (0%) – при применении плацебо. Во всех трех исследованиях при сосудистой деменции частота летальных исходов в объединенной группе применения гидрохлорида донепезила (1,7%) в количественном отношении была выше, чем в группе применения плацебо (1,1%), однако эта разница не была статистически достоверной. Большинство летальных исходов у пациентов, принимавших либо донепезила гидрохлорид, либо плацебо, было вызвано различными сосудистыми причинами, которые можно ожидать у людей пожилого возраста с существующим сосудистым заболеванием. При анализе всех серьезных нелетальных и летальных сосудистых явлений не отмечалась разница в частоте этих явлений между группами применения гидрохлорида донепезила и плацебо.
Согласно данным исследований применения донепезила гидрохлорида при болезни Альцгеймера (n = 4146), а также объединенными данными исследований при болезни Альцгеймера и исследований при деменции, включая исследования при сосудистой деменции (в общей сложности n = 6888), частота летальных исходов в группах применения плацебо в количественном отношении превышала частоту в группах применения гидрохлорида донепезила.
Предостережения по вспомогательным ингредиентам
Донекс®содержит лактозу, поэтому его не рекомендуется применять пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы или галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы-изомальтазы.
В состав препарата входит аспартам – производное вещество фенилаланина, представляющее опасность для больных фенилкетонурией.
Беременность
Достоверные данные по применению донепезила беременным женщинам отсутствуют.
Известно, что в экспериментах на животных не отмечался тератогенный эффект, но возникали признаки токсичности в период и постнатальный период. Потенциальный риск для человека остается неизвестным.
Донепезил не рекомендуется применять в период беременности за исключением случаев крайней необходимости.
Период кормления грудью
Известно, что донепезил выделяется в молоко крыс. Исследования с участием женщин в период кормления грудью не проводились, поэтому неизвестно, проникает ли донепезила гидрохлорид в грудное молоко женщин. Следовательно, в период лечения донепезилом женщинам следует прекратить кормление грудью.
Поскольку донепезил может вызвать утомляемость, головокружение, судороги мышц, особенно в начале лечения или при увеличении дозы, он может оказывать незначительное или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами.
В то же время, деменция может стать причиной ухудшения способности пациента управлять автомобилем и другими механическими средствами. Соответственно, в период лечения донепезилом врач должен регулярно оценивать способность пациентов управлять автомобилем или использовать сложные механические устройства.
Взрослые / лица пожилого возраста
Лечение начинать с дозы 5 мг 1 раз в день.
Дозу 5 мг/сут следует применять по крайней мере в течение 1 месяца, чтобы можно было оценить раннюю клиническую реакцию на лечение и достичь равновесных концентраций донепезила в плазме крови. После клинической оценки лечения в дозе 5 мг/сут в течение 1 месяца дозу лекарственного средства можно увеличить до 10 мг 1 раз в сутки. Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 10 мг. Дозы, превышающие 10 мг/сут, не изучались в клинических исследованиях.
Лечение следует начинать и продолжать под контролем врача, у которого есть опыт диагностики деменции Альцгеймеровского типа и лечения таких пациентов. Диагноз следует ставить в соответствии с общепринятыми рекомендациями. Лечение донепезилом можно начинать только в том случае, если у пациента есть помощник, регулярно контролирующий прием этого препарата пациентом. Поддерживающее лечение можно продолжать, пока у пациента наблюдается терапевтический эффект. Поэтому необходимо регулярно повторно оценивать клинические преимущества лечения донепезилом. Прекращать лечение следует тогда, когда терапевтический эффект больше не наблюдается. Индивидуальную реакцию на донепезил нельзя предвидеть.
После прекращения лечения положительный эффект донепезила постепенно уменьшается.
Нарушения функции почек и печени
Для пациентов с нарушениями функции почек можно применять ту же схему дозирования, поскольку это нарушение не влияет на клиренс донепезила гидрохлорида.
Из-за возможного увеличения системного действия при слабом или умеренном нарушении функции печени (см. раздел Фармакокинетика) увеличивать дозу нужно в зависимости от индивидуальной переносимости. Относительно пациентов со значительными нарушениями функции печени данные отсутствуют.
Способ применения
Донекс®следует принимать внутрь вечером, перед сном. Таблетку следует положить на язык и дать ей распасться перед проглатыванием с водой или без воды, в зависимости от того, что предпочитает пациент.
Дети.
Донекс®не рекомендуется применять детям до 18 лет.
Известно, что летальная разовая пероральная доза гидрохлорида донепезила для мышей и крыс составляет в среднем 45 и 32 мг/кг соответственно, что примерно в 225 и 160 раз превышает максимальную рекомендованную дозу для человека (10 мг/сут). У животных наблюдались дозозависимые признаки холинергической стимуляции, которые включали снижение спонтанной двигательной активности, положение лежа на животе, шаткость походки, слезотечение, клонические судороги, угнетение дыхания, слюнотечение, миоз, фасцикуляцию и снижение температуры кожных покровов.
Передозировка ингибиторов холинэстеразы может приводить к холинергическому кризису, который характеризуется сильной тошнотой, рвотой, слюнотечением, повышенным потоотделением, брадикардией, артериальной гипотензией, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Может появляться мышечная слабость, которая может иметь летальное последствие из-за прекращения действия дыхательных мышц.
Как и в случае передозировки любого другого препарата, следует принять общие поддерживающие меры. При передозировке донепезила в качестве антидота можно применять третичные антихолинергические средства, например атропин. Рекомендуется вводить внутривенно атропина сульфата, постепенно увеличивая дозу до достижения терапевтического эффекта. Начальная доза составляет 1–2 мг внутривенно, а последующие дозы следует подбирать на основании клинической реакции. При применении других холиномиметиков, которые вводили вместе с четвертичными антихолинергическими препаратами, например гликопиролатом, отмечались атипичные реакции со стороны АД и частоты сердечных сокращений. Выводится ли донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты путем диализа (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация), остается неизвестным.
Наиболее частыми побочными явлениями являются диарея, судороги мышц, усталость, тошнота, рвота и бессонница.
Частота приведенных ниже побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и
Инфекции и инвазии: часто – простуда, насморк;
Со стороны метаболизма и пищеварения: часто – анорексия.
Психиатрические нарушения: часто – галлюцинации, ажитация, агрессивное поведение, нарушения сна, ночные ужасы, возбуждение.
Со стороны нервной системы: часто – синкопе*, головокружение, бессонница; нечасто – судороги*; редко – экстрапирамидные расстройства; очень редко – злокачественный нейролептический синдром (ЗНС).
Со стороны сердца: нечасто – брадикардия; редко – синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада; частота неизвестна – полиморфная желудочковая тахикардия, включая torsade de рointes , удлинение интервала QT на ЭКГ.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота; часто – рвота, дискомфорт в животе; нечасто – желудочно-кишечное кровотечение, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперсаливация.
Гепатобилиарные нарушения: редко – дисфункция печени, включая гепатит***.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, зуд.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – судороги мышц; очень редко – рабдомиолиз****.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто недержание мочи.
Системные нарушения и реакции в месте введения: очень часто – головная боль; часто – повышенная утомляемость, боль.
Результаты обследований: нечасто – незначительное увеличение концентрации мышечной креатинкиназы в сыворотке крови.
Травмы, отравления и процедурные осложнения: часто – несчастный случай, включая падение.
* При обследовании пациентов с синкопе или эпилептическим приступом следует учитывать возможность блокады проводимости или длинных пауз синусового узла (см. раздел «Особенности применения»).
** Сообщали, что галлюцинация, ажитация и агрессивное поведение исчезали после снижения дозы или отмены лечения.
*** В случаях дисфункции печени по неизвестной причине рекомендуется рассмотреть возможность прекращения применения донепезила.
**** Сообщалось о том, что рабдомиолиз возникал независимо от ЗНС, с четкой временной зависимостью от начала лечения донепезилом и повышения дозы.
Срок годности . 3 года
Хранить в недоступном для детей месте. Не требует особых условий хранения.
По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6 блистеров в картонной пачке.
По 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной пачке.
По рецепту.
Дженефарм СА
18-й км Маратонос Аве, Паллине Аттики, 15351, Греция
Людям с нарушением зрения 