действующее вещество: 1 флакон содержит дорипенему моногидрата 500 мг (в пересчете на безводное вещество).
Порошок для приготовления раствора для инфузий.
Антибактериальные средства для системного применения.
Код АТС J01D Н04.
Нозокомиальная пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких.
Осложненные интраабдоминальные инфекции.
Осложненные инфекции мочевого тракта.
Необходимо руководствоваться официальными рекомендациями по применению антибактериальных препаратов.
Гиперчувствительность к действующему веществу.
Гиперчувствительность к любым карбапенемов.
Тяжелая гиперчувствительность (например анафилактические реакции, тяжелая кожная реакция) к любым беталактамного антибиотиков (например пенициллинов или цефалоспоринов).
Рекомендуемые дозы i способ применения приведены в таблице 1.
Таблица 1
* Следует оценить возможность применения 1 г два раза в сутки в виде 4-часовой инфузии для пациентов с повышенным клиренсом креатинина (частично для пациентов с клиренсом креатинина (≥ 150 мл / мин) и / или при инфекциях, вызванных неферментирующими грам-отрицательными патогенами ( как Pseudomonas spp . и Acinetobacter spp .).
** Основаны преимущественно на ФК / ФД-анализе, 4-часовые инфузии могут быть более приемлемыми для инфекций менее чувствительным патогенезом (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Этот режим дозирования также обоснован для очень тяжелых инфекций.
Продолжительность лечения Дорибакс, как правило, составляет 5-14 дней и определяется тяжестью, локализацией инфекции и клиническим ответом пациента.
Продолжительность лечения пациентов с нозокомиальной пневмонией, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких, составляет от 10 до 14 дней и часто находится в верхней части диапазона для пациентов, инфицированных неферментирующих грамотрицательным возбудителем (таким как Pseudomonas spp и Acinetobacter spp ).
Дорипенем применяли до 14 дней в ходе клинических исследований, безопасность длительного лечения не установлена. После начала лечения Дорибакс внутривенно возможен переход на соответствующую пероральную терапию для завершения курса лечения после установления клинического улучшения.
Пациенты с почечной недостаточностью .
Для пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина
> 50 - ≤ 80 мл / мин) дозу корректировать не нужно.
Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина ≥ 30 до ≤ 50 мл / мин) доза Дорибакса должна составлять 250 мг каждые 8:00.
Для пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина
Учитывая ограниченные клинические данные и ожидаемое повышение распределения дорипенему и его метаболита (дорипенем-М-1), Дорибакс следует с осторожностью применять пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности.
Пациенты, находящиеся на диализе.
Рекомендации по дозировке и применения Дорибакса пациентам, которые находятся на длительной почечной заместительной терапии, приведены в таблице 2.
Таблица 2
ТНЗТ - длительная почечная заместительная терапия; ТВВГ - длительная веновенозная гемофильтрация; ТВВГДФ - длительная веновенозная гемодиафильтрации; МИК - минимальная ингибирующая концентрация.
а для пациентов с острой почечной недостаточностью, находящихся на ТНЗТ должен составлять время инфузии 4:00, поскольку у пациентов с острой почечной недостаточностью может увеличиваться не почечный клиренс карбапенемов;
b для пациентов с хронической почечной недостаточностью могут быть приемлемыми 1- или 4-часовые инфузии. По данным исследований ФК / ФД, 4-часовая инфузия может быть более приемлемой для максимизации интервала между инфузиями для достижения плазменной концентрации дорипенему уровня МПК (% Т> МПК).
Рекомендации по дозированию для возбудителей с МИК> 1 мг / л не установлены для пациентов, находящихся на длительной почечной заместительной терапии из-за возможности кумуляции дорипенему и его метаболита дорипенему-М-1. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, находящихся на длительной почечной заместительной терапии из-за наличия ограниченных клинических данных и ожидаемое увеличение концентрации метаболита дорипенем-М-1.
Нет достаточной информации для формулирования рекомендаций по пациентов, находящихся на гемодиализе.
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет).
Не нужно корректировать дозу для пациентов пожилого возраста, за исключением случаев умеренной и тяжелой степени почечной недостаточности.
Пациенты с печеночной недостаточностью.
Не нужно корректировать дозу.
Способ применения.
Дорибакс нужно растворить и потом развести перед применением в виде инфузии в течение 1 или 4:00.
Каждый флакон только для разового использования.
Приготовление раствора.
Приготовление 500 мг раствора для инфузий.
1. Добавить 10 мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида (физиологический раствор) i взбалтывать до получения суспензии.
2. Проверить суспензию визуально на отсутствие посторонних частиц. Примечание: суспензия не используется для инфузии.
3. Удалить суспензию с помощью шприца и иглы и добавить к 100 мл физиологического раствора (0,9%) или 5% раствора глюкозы i перемешать до полного растворения. Провести инфузию раствором введения дозы 500 мг.
Приготовление 250 мг раствора для инфузий для пациентов с умеренным или тяжелым степенью почечной недостаточности .
1. Добавить 10 мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида (физиологический раствор) i взболтать до получения суспензии.
3. Удалить суспензию с помощью шприца и иглы и добавить к 100 мл физиологического раствора (0,9%) или 5% раствора глюкозы i перемешать до полного растворения.
4. Удалить 55 мл этого раствора. Провести инфузию оставшимся раствором, для обеспечения дозы 250 мг.
Дорибакс раствор для инфузий от прозрачного бесцветного до прозрачного светло-желтого цвета. Изменения в окраске в этих пределах не влияют на эффективность препарата.
Неиспользованный раствор или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.
Нежелательные реакции, которые наблюдались в ходе клинических исследований
Частота нежелательных реакций при применении Дорибакса во время клинических исследований по 500 мг каждые 8:00 составляла 32%. Дорибакс был отменен из-за побочных реакций в 0,1% пациентов. Нежелательными реакциями, которые привели к отмене Дорибакса, были тошнота (0,1%), диарея (0,1%), зуд (0,1%), грибковые инфекции вульвы (0,1%), повышение уровня печеночных ферментов (0 2%) и кожные высыпания (0,2%). Частыми нежелательными реакциями были головная боль (10%), диарея (9%) и тошнота (8%).
Нежелательные реакции, которые наблюдались во время клинических исследований и в постмаркетинговый период, приведены ниже. Частоту нежелательных реакций классифицировали так:
очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100 ) неизвестно (нельзя установить из имеющихся данных).
В каждой группе побочные реакции приведены в порядке уменьшения тяжести.
Инфекции и инвазии.
Часто - кандидоз ротовой полости, грибковые инфекции вульвы.
3 стороны крови и лимфатической системы.
Нечасто - тромбоцитопения, нейтропения.
3 стороны иммунной системы.
Нечасто - реакции гиперчувствительности.
Неизвестно - анафилактические реакции.
3 стороны нервной системы.
Очень часто - головная боль.
Нечасто - судороги.
3 стороны сосудистой системы.
Часто - флебит.
3 стороны желудочно-кишечного тракта.
Часто - тошнота, диарея.
Нечасто - колит, вызванный Clostridium difficile.
Гепатобилиарной системы.
Часто - повышение уровня печеночных ферментов.
3 стороны кожи и подкожных тканей.
Часто - зуд, сыпь.
Неизвестно - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.
В 1 фазе исследования у здоровых добровольцев, получавших 2 г дорипенему путем
1-часовых инфузий каждые 8:00 в период от 10 до 14 дней, была высокой частота высыпаний (5 из 8 пациентов). Высыпания исчезали в течение 10 дней после окончания применения дорипенему.
В случае передозировки следует прекратить введение Дорибакса i осуществлять поддерживающие меры к его элиминации почками. Дорибакс удаляется из организма путем гемодиализа, однако не описано ни одного случая применения гемодиализа при передозировке.
беременность
Нет достаточных клинических данных по применению Дорибакса беременным женщинам. Исследования на животных не показали прямого или косвенного негативного влияния на беременность, зачаточный / эмбриональное развитие, роды или постнатальное развитие. Потенциальный риск для людей неизвестен. Дорибакс следует применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.
кормление грудью
Неизвестно, попадает дорипенем в грудное молоко женщины. Исследования на крысах показали, что препарат и его метаболит попадал в грудное молоко. При продолжении терапии дорипенемом следует взвесить или необходимость лечения матери или кормления грудью ребенка.
фертильность
Нет клинических данных о влиянии Дорибакса на репродуктивные функции. При внутривенном введении Дорибакса крысам не было выявлено отрицательного влияния на спаривание или неспособность к рождению, или послеродового развития и фертильность потомства при дозах не выше 1 г / кг / день (основываясь на AUC, для человека - 500 мг каждые 8:00).
Дорибакс не рекомендуется назначать детям (в возрасте до 18 лет) из-за недостатка данных по безопасности и эффективности его применения.
У пациентов, которые получают беталактамного антибиотики, могут возникать серьезные, а иногда летальные реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции). Перед началом лечения дорипенемом пациента необходимо расспросить о том, были ли у него реакции гиперчувствительности на другие активные субстанции этого класса или беталактамного антибиотики. Пациентам, не имевших ранее такие реакции, Дорибакс следует применять с осторожностью. В случае возникновения реакции гиперчувствительности на Дорибакс, его необходимо сразу же отменить i провести соответствующее лечение. Серьезные острые реакции гиперчувствительности (анафилактические) требуют неотложной терапии.
Во время лечения другими карбапенемами редко наблюдались судороги. Во время клинических исследований судороги чаще возникали у пациентов с имеющимися расстройствами нервной системы (например инсульт или судороги в анамнезе), нарушениями функции почек и при применении препарата в дозе 500 мг.
При выборе Дорибакса для лечения конкретного пациента следует учитывать целесообразность применения антибиотиков группы карбапенемов, основываясь на таких факторах, как тяжесть течения заболевания, распространенность резистентности среди других групп антибактериальных препаратов и риск выделения карбапенемрезистентного возбудителя.
Необходимо быть осторожными с выбором и дозой антибиотика для лечения пациентов с поздней стадией пневмонии, ассоциированной с искусственной вентиляцией легких (> 5 дней госпитализации), или других нозокомиальных пневмоний, вызванных возбудителями с пониженной чувствительностью или Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. ( См. «Способ применения и дозы», «Фармакологические»)
Одновременное использование с аминогликозидом показано при инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa (см. «Показания»)
Псевдомембранозный колит, вызванный С. difficile, может возникать при лечении почти всеми антибактериальными препаратами i варьировать от легкого до угрожающего жизни. Поэтому необходимо помнить об этом осложнении, если у пациента, получающего Дорибакс, возникает диарея.
Применение Дорибакса, как i других антибиотиков, связанное с возникновением и отбором штаммов с пониженной чувствительностью. Пациента следует тщательно контролировать во время лечения. При развитии суперинфекции следует принять соответствующие меры. Длительного лечения дорипенемом следует избегать.
Одновременное применение Дорибакса и вальпроевой кислоты / натрия вальпроата не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
При исследовании ингаляционного применения наблюдалось возникновения пневмонита. Дорибакс не следует вводить таким путем.
Концентрация метаболита дорипенем-М-1 у пациентов, находящихся на длительной почечной заместительной терапии, может быть повышенной, однако нет доступных данных исследований in vivo. В метаболита недостаточная целевая фармакологическая активность, но другие фармакологические эффекты неизвестны, поэтому рекомендуется тщательный клинический мониторинг.
Характеристики групп пациентов, лечившихся в ходе клинических исследований .
В ходе двух клинических исследований, которые касались нозокомиальной пневмонии
(979 пациентов), у 60% пригодных для клинической оценки пациентов наблюдалась пневмония, связанная с ИВЛ. Среди пациентов, которые находились на ИВЛ, у 50% была поздняя инфекция (возникшей из-за 5 дней i более после начала ИВЛ), состояние 54% пациентов оценивалось по шкале АРАСНЕ ИИ выше, 15 баллов i 32% одновременно применяли аминогликозиды (76% больше 3-х дней).
В ходе двух клинических испытаний, которые касались осложненных интраабдоминальных инфекций (962 пациента), частой инфекцией у пациентов, лечившихся дорипенемом и был затруднен аппендицит (62%). 51% из них имели генерализованный перитонит в начале. Другие инфекции включали перфорацию толстой кишки (20%), осложненный холецистит (5%) и инфекции другой локализации (14%). Состояние 11% пациентов оценивалось по шкале АРАСНЕ ИИ больше 10 баллов. 9,5% имели постоперативни инфекции, 27% - одиночные или сложные интраабдоминальный абсцессы i 4% - сопутствующую бактериемию в начале.
В ходе двух клинических исследований, которые касались осложненных инфекций мочевых путей (1179 пациентов), у 52% пациентов, которые лечились дорипенемом и наблюдались осложненные инфекции нижнего отдела мочевого тракта i в 48% был пиелонефрит, в том числе осложненный, у 16% пациентов. У 54% пациентов были постоянные осложнения, у 9% пациентов была сопутствующая бактериемия i в 23% инфицированы левофлоксацинрезистентнимы уропатогены в начале.
Опыт лечения пациентов с очень ослабленным иммунитетом, получавших иммуносупрессорной терапию, и пациентов с тяжелой степенью нейтропении ограничен, поскольку эти группы пациентов были исключены из 3-й фазы исследований.
Не было проведено исследований по оценке влияния Дорибакса на способность управлять автомобилем i работать с механизмами. Исходя из данных по побочных реакций, которые наблюдались, не ожидается, что Дорибакс влиять на управление автомобилем и работу с техникой.
Дорибакс не ингибируется основные изоферменты системы цитохрома Р450 На основе исследований ш vitro не ожидается, что дорипенем будет ингибитором или индуктором активности СУР450. Поэтому СУР450- зависимых взаимодействий не ожидается.
Одновременное применение дорипенему и вальпроевой кислоты значительно снижает сывороточную концентрацию последней до уровня ниже от терапевтического. Снижен уровень вальпроевой кислоты может привести к неадекватному контролю судом. Во время исследований взаимодействия сывороточная концентрация вальпроевой кислоты была заметно снижена (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) была снижена на 63%) после одновременного применения вальпроевой кислоты и дорипенему. Взаимодействие имела быстрое начало. Поскольку пациентам ввели только четыре дозы дорипенему, снижение уровня вальпроевой кислоты с длительным одновременным применением не исключено. Снижение уровня вальпроевой кислоты наблюдалось при одновременном применении с другими карбапенемами, снижение уровня вальпроевой кислоты на 60-100% достигалось в течение двух дней. Поэтому следует подбирать альтернативную антибактериальное или дополнительную противосудорожное терапию.
Пробенецид конкурирует с дорипенемом за канальцевую секрецию i снижает почечный клиренс Дорибакса. В ходе исследований взаимодействия среднее значение AUC увеличилось на 75% после одновременного применения с пробенецидом. Поэтому одновременное применение Дорибакса i пробенецида не рекомендуется.
Фармакодинамика.
Механизм действия. Дорибакс - это синтетический карбапенемов антибиотик. Дорибакс оказывает бактерицидное действие путем ингибирования биосинтеза бактериальной клеточной стенки. Дорибакс инактивирует многие важные пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), что приводит к ингибированию синтеза клеточной стенки и последующей гибели клеток.
Исследование ш vitro показали, что Дорибакс слабо подавляет действие других антибиотиков, а также не подавляется антибиотиками. Описанные аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином i левофлоксацином относительно Р. aerиgипоsa i в отношении грамположительных бактерий с даптомицином, линезомидом, левофлоксацином и ванкомицином.
Соотношение фармакокинетики / фармакодинамики . Доклинические исследования соотношения фармакокинетики / фармакодинамики (ФК / ФД) показали, что, как i в других беталактамного антибиотиков, время, в течение которого концентрация Дорибакса в плазме превышает его МПК (% T> МИK) относительно инфицирующего патогена, лучше всего коррелирует с его эффективностью.
Моделирование по методу Монте-Карло с использованием данных о чувствительности микроорганизмов, полученных в завершенных исследованиях фазы 3 i данных о популяционной фармакокинетике, показало, что целевые 35% T> МИK были достигнуты более чем у 90% пациентов с нозокомиальной пневмонией, осложненной инфекциями мочевого тракта и интраабдоминальными инфекциями, независимо от функции почек.
Увеличение времени инфузии Дорибакса к 4:00 обеспечивает максимальную% T> МИK для конкретной дозы i является основой для рекомендации проведения 4-часовых инфузий пациентам с нозокомиальной пневмонией, включая пневмонию, связанную с ИВЛ, при наличии риска, что данная инфекция вызвана менее чувствительными патогенами. У пациентов с серьезными заболеваниями или с ослабленной иммунной ответом 4-часовые инфузии могут быть более приемлемыми, если МИK дорипенему для известных или ожидаемых патогенов была установлена или может быть> 0,5 мг / л, в порядке достижения целевых 50% T> МИK минимум у 95% пациентов. Результаты моделирования по методу Монте-Карло подтвердили целесообразность применения 500 мг путем 4-часовых инфузий каждые 8:00 пациентам с нормальной функцией почек при инфекциях, вызванных микроорганизмами, в отношении которых МИK Дорибакса составляет ≤4 мг / л.
Механизмы резистентности . Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают его инактивацию ферментами, гидролизуют карбапенемы, мутантными или приобретенными ПСБ, снижение проницаемости наружной мембраны и активный отток Дорибакса из клетки. Дорибакс устойчивый к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, продуцируемых грамположительными и грамотрицательными бактериями, за исключением относительно редких карбапенемгидролизуючих бета-лактамаз. Виды, резистентные к другим карбапенемов, в общем проявляют ко-резистентность к дорипенему. Метициллин стафилококковые инфекции следует всегда рассматривать как резистентные к дорипенему. Как i другие противомикробные средства, включая карбапенемы, дорипенем показан для резистентных бактериальных штаммов.
Точка раздела чувствительности и резистентности . Точки раздела МИK, установленные европейским комитетом по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST), были следующие:
Чувствительность микроорганизмов . Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьироваться в разных географических регионах, i поэтому очень полезна информация о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости следует обращаться к специалисту, если структура местной резистентности такова, что применение данного препарата, по крайней мере при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения.
Локализованные вспышки инфекций, вызванных микроорганизмами, резистентными к карбапенемов, были описаны в Европейском Союзе. Приведенная ниже информация дает приближенное представление о вероятности того, что соответствующие микроорганизмы чувствительны к дорипенему.
Категории чувствительности:
Большинство чувствительных видов
грамположительные аэробы
Епterococсиs faecalis * S
Staphylococсиs аиrеиs (штаммы, чувствительные к метициллину) * ^
Виды рода Staphylococсиs (штаммы, чувствительные к метициллину) ^
Streptococсиs рпеитопиae *
Виды рода Streptococсиs
грамотрицательные аэробные
Citrobacter diversиs
Citrobacter frеипdii
Епterobacter aerogепеs
Епterobacter cloacae *
Haеторhilиs influenzae *
Escherichia coli *
Klebsiella рпеитопиae *
Klebsiella oxytoca
Protеиs тиrabilis *
Protеиs vиlgaris
Providепсиa rettgeri
Providепсиa stиаrtii
Виды рода Salтопеlla
Serratia таrcescепs
Виды рода Shigella
анаэробы
Bacteroides fragilis *
Bacteroides сассае *
Bacteroides ovatиs
Bacteroides ипиforтиs *
Bacteroides thetaiotaотиcrоп *
Bacteroides vиlgatиs *
Bilophora wadsworthia
Peptostreptococсиs таgпиs
Peptostreptococсиs тиcros *
Виды рода Porphyrотопаs
Виды рода Prevotella
Sиtterella wadsworthепиs
Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемной
Acипеtobacter baumannii *
Виды рода Acипеtobacter
Bиrkholderia cepacii S +
Psеиdотапаs aerиgипоsa *
Микроорганизмы, резистентные от природы
Епterococсиs faecиит
Stепоtrophотопаs таltophila
Виды рода Legиопеlla
* Виды, относительно которых активность в ходе клинических исследований была доказана.
S Виды, которые показали настоящую промежуточную чувствительность.
+ Виды с> 50% приобретенной резистентностью у одного или более участников.
^ Все метициллин стафилококки следует рассматривать как резистентные к дорипенему.
Фармакокинетика .
Концентрации в плазме крови . Средние значения С max AUC 0-∞ дорипенему у здоровых добровольцев при исследованиях после введения дозы 500 мг в течение 1:00 было около 23 мкг / мл и 36 мкг × ч / мл соответственно. Средние значения С max AUC 0-∞ дорипенему у здоровых добровольцев при исследованиях после введения дозы 500 мг и 1 г в течение 4:00 было около 8 мкг / мл i 17 мкг / мл и 34 мкг × ч / мл и 68 мкг × ч / мл соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек не выявлено признаков кумуляции Дорибакса после многократных внутривенных инфузий 500 мг или 1 г каждые 8:00 в течение 7-10 дней.
Фармакокинетика дорипенему после разовой дозы путем 4-часовой инфузии у взрослых с муковисцидозом аналогична таковой у взрослых без муковисцидоза. Соответствующих хорошо контролируемых исследований по установлению безопасности и эффективности дорипенему с участием пациентов с муковисцидозом не проводилось.
Распределение. Средняя степень связывания Дорибакса с белками плазмы крови составлял 8,1% i не зависел от его концентрации в плазме. Объем распределения в стационарном состоянии составляет примерно 16,8 л, что подобно объема внеклеточной жидкости у человека. Дорибакс хорошо проникает в биологические жидкости и ткани, например в ткани матки, ретроперитонеальную жидкость, ткани предстательной железы, ткани желчного миxypa i мочу.
Метаболизм. Метаболизм Дорибакса в микробиологически неактивный метаболит с открытым кольцом происходит преимущественно под действием дегидропептидазы-I. Наблюдался метаболизм Дорибакса под действием изоферментов системы СYР 450 . Исследованиями in vitro установлено, что дорипенем не подавляет i не индуцирует активность СYР изоформ 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или ЗА4.
Выведение. Дорибакс выводится преимущественно почками в неизмененном виде. У здоровых молодых добровольцев конечный период полувыведения Дорибакса из плазмы крови составляет примерно 1:00, а клиренс из плазмы составляет около 15,9 л / ч. Средний почечный клиренс - 10,3 л / ч.
Величина этого показателя, наряду со значительным снижением элиминации Дорибакса при его введении с пробенецидом, свидетельствует о том, что Дорибакс подвергается клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. У здоровых молодых добровольцев, которые получили одну дозу (500 мг) Дорибакса, 71% дозы обнаружено в моче в неизмененном виде i 15% - в виде метаболита с открытым кольцом. После введения одной дозы 500 мг радиоактивно меченого Дорибакса молодым здоровым взрослым в кале было обнаружено менее 1% общей радиоактивности. Фармакокинетика дорипенему является линейной при дозе от 500 мг до 2 г в инфузии в течение 1 или 4:00.
Пациенты с нарушением функции почек (с почечной недостаточностью). После введения одной дозы 500 мг Дорибакса AUC увеличилась соответственно в 1,6 раза, 2,8 раза i 5,1 раза у пациентов с легкой (клиренс креатинина 51-79 мл / мин), умеренно выраженным (клиренс креатинина 31-50 мл / мин) и тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина
≤ 30 мл / мин) по сравнению с AUC подобранных по возрасту здоровых добровольцев с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл / мин). AUC микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом будет значительно повышено у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Коррекция дозы необходима для пациентов с умеренным и тяжелой степенью почечной недостаточности.
Коррекция дозы Дорибакса необходима пациентам, которые находятся на длительной почечной заместительной терапии. В ходе исследования, в ходе которого 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности получали разовую дозу 500 мг дорипенему в течение часовой инфузии, системная экспозиция дорипенему и дорипенем-М-1 была увеличена по сравнению со здоровыми добровольцев. Объем дорипенему и дорипенем-М-1, который удалялся в течение 12-час веновенозный гемофильтрации, составил примерно 28% и 10% от дозы соответственно в течение 12-часовой веновенозный гемодиафильтрации - примерно 21% и 8% от дозы соответственно. Рекомендации по дозированию для пациентов, находящихся на длительной почечной заместительной терапии, были разработаны для достижения системной экспозиции дорипенему на таком же уровне, как у пациентов с нормальной функцией почек, получающих 500 мг дорипенему в течение часовой инфузии, для поддержания концентраций дорипенему выше уровня минимальной МПК 1 мг / л для не менее 35% дозового интервала и для обеспечения экспозиций дорипенему и метаболита дорипенему-М-1 ниже тех, которые наблюдались при часовых инфузии 1 г дорипенему каждые 8:00 у здоровых добровольцев. Эти рекомендации по дозированию были получены по данным моделирования от пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на длительной почечной заместительной терапии, и учитывают потенциальное увеличение клиренса карбапенемов другими путями у пациентов с острой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с хронической почечной недостаточностью. Дорипенем-М-1 выводился медленно в группе пациентов, а период полувыведения (и AUC) не являлся достаточным образом определен. Поэтому нельзя исключать, что у пациентов, находящихся на длительной почечной заместительной терапии, концентрации будут выше, а также будут выше концентрации метаболита, наблюдавшиеся после введения 1 г дорипенему путем часовой инфузии каждые 8:00 у здоровых добровольцев. Последствия in vivo повышенной экспозиции метаболита неизвестны, поскольку недостаточно данных о фармакологической активности, за исключением антимикробиологичних. Если пациенту, который находится на длительной почечной заместительной терапии, увеличить дозу, системная экспозиция дорипенем-М-1 может увеличиться даже сильнее. Клинические последствия такого увеличения неизвестны.
AUC дорипенему и микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом значительной степени повышенные у пациентов, которым необходим гемодиализ, по сравнению со здоровыми добровольцами. В ходе исследования, в котором 6 добровольцев с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе получали одну дозу 500 мг дорипенему путем инфузии, количество дорипенему и дорипенем-М-1, удалились в течение 4-часовой процедуры диализа, составляла 46% и 6% от дозы соответственно. Для разработки рекомендаций относительно дозирования для пациентов на гемодиализе с перерывами и при методах диализа, отличных от длительной почечной заместительной терапии, информации недостаточно.
Пациенты с нарушениями функции печени (печеночной недостаточностью). У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика Дорибакса не установлена. Поскольку Дорибакс практически не подлежит печеночному метаболизма, на его фармакокинетику не должна влиять печеночная недостаточность.
Пациенты пожилого возраста. Влияние возраста на фармакокинетику дорипенема изучали у здоровых мужчин и женщин (в возрасте 66-84 лет). AUC дорипенему был увеличен на 49% у добровольцев пожилого возраста по сравнению с молодыми взрослыми добровольцами. Эти изменения объясняют главным образом возрастными изменениями функции почек. Не нужно корректировать дозу для пациентов пожилого возраста с нормальной (для их возраста) функцией почек, кроме случаев умеренной и тяжелой степени почечной недостаточности.
Пол . Влияние пола на фармакокинетику дорипенема изучали у здоровых мужчин и женщин. AUC Дорибакса было на 13% больше у женщин по сравнению с мужчинами. Не нужно корректировать дозу в зависимости от пола пациента.
Расовая принадлежность . Влияние расовой принадлежности на фармакокинетику Дорибакса оценивали путем популяционного фармакокинетического анализа. Нет значительных различий между расовыми группами по среднему клиренсом дорипенему, поэтому не нужно корректировать дозу в зависимости от расовой принадлежности.
кристаллический порошок от белого до слегка желтоватого, почти белого цвета.
3 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.
Хранение приготовленного раствора.
После растворения в стерильной воде для инъекций или 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций (физиологический раствор) суспензию Дорибакса можно хранить во флаконе в течение 1:00 перед ее разведением в инфузионном растворе.
В таблице 3 указаны сроки хранения разведенных Дорибакса физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы в условиях их хранения при комнатной температуре или в холодильнике.
Хранение инфузионных растворов, приготовленных на физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы.
Таблица 3
* После извлечения из холодильника инфузионные растворы можно держать при комнатной температуре при условии, что суммарное время хранения в холодильнике, при достижении комнатной температуры i время инфузии не превышают хранении в холодильнике.
+ 5% раствор глюкозы для инъекций не следует применять для инфузии продолжительностью более 1:00.
В растворе, приготовленном для применения, химическая и физическая стабильность была показана для соответствующих периодов i растворов, указанных в таблице 3.
С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не использован немедленно, срок и условия хранения приготовленного раствора перед применением является ответственностью потребителя i обычно не превышает 24 часа при температуре от 2 ° до 8 ° С, за исключением случаев, когда разведение проводили в контролируемых и валидизированных асептических условиях.
Порошок для приготовления раствора для инфузий во флаконах из бесцветного прозрачного стекла емкостью 20 мл, закрытых серой пробкой из эластомера; по 1 или 10 флаконов в картонной пачке.
По рецепту.
Людям с нарушением зрения 