действующее вещество: deferasirox;
1 таблетка содержит 250 мг или 500 мг деферасироксу;
вспомогательные вещества: лактоза, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, повидон (КЗ0), натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.
Таблетки, диспергируются.
Основные физико-химические свойства:
Эксиджад 250 мг почти белые, круглые, плоские таблетки со скошенными краями и надписью (тиснение) J 250 на одной стороне и NVR на другой стороне.
Эксиджад 500 мг почти белые, круглые, плоские таблетки со скошенными краями и надписью (тиснение) J 500 на одной стороне и NVR на другой стороне.
Средства, образующие хелатные соединения с железом.
Код АТХ V03A C03.
Фармакодинамика.
Деферасирокс - пероральный активный хелатоутворювач, имеющий высокую селективную активность в железа (III). Это тридентантний лиганд с высоким сродством к железу, что связывает его в соотношении 2: 1. Деферасирокс способствует выведению железа, преимущественно с калом. Деферасирокс имеет низкое сродство к цинку и меди и не вызывает образование постоянных низких уровней этих металлов в сыворотке крови.
В ходе зализобалансового метаболического исследования у взрослых пациентов с талассемией с перегрузкой железом Эксиджад в суточных дозах 10, 20 и 40 мг / кг индуцировал среднее чистое выделение 0,119, 0,329 и 0,445 мг железа / кг / сутки соответственно.
Клиническая эффективность и безопасность
Эксиджад исследовали в 411 взрослых (старше 16 лет) и 292 детей (в возрасте от 2 до 16 лет) с хроническим перенапряжением железом вследствие трансфузии крови. Среди детей 52 были в возрасте от 2 до 5 лет. К основным состояний, при которых необходимо переливание, принадлежат бета-талассемия, серповидно-клеточная анемия и другие врожденные и приобретенные анемии (миелодиспластический синдром, синдром Даймонда-Блекфана, апластическая анемия и другие очень редкие анемии).
Лечение в суточных дозах 20 и 30 мг / кг массы тела в сутки в течение одного года у взрослых и детей с бета-талассемией, которым проводились частые переливания крови, приводило к снижению показателей общего железа в организме концентрация железа в печени снижалась примерно до - 0,4 и - 8,9 мг железа / г печени (биопсия на сухой вес) в среднем, соответственно, и уровень ферритина в сыворотке крови снижался примерно до - 36 и - 926 мкг / л в среднем соответственно. При этих же дозах соотношение выведения и всасывания железа составляло 1,02 (показатель баланса чистого железа) и 1,67 (показатель выведения чистого железа), соответственно. Эксиджад вызвал аналогичные реакции у пациентов с другими формами анемии. Суточная доза 10 мг / кг массы тела в течение одного года может поддерживать уровень железа в печени и ферритина в сыворотке крови и индуцировать баланс чистого железа у пациентов, которым осуществляют редкие переливания или обменные переливания крови. Уровень ферритина в сыворотке крови, оцениваемый ежемесячно, отражал изменения концентрации железа в печени. Изменения уровня ферритина в сыворотке крови можно применять для наблюдения за ответной реакцией на терапию препаратом. Ограниченные клинические данные (29 пациентов с нормальной сердечной функцией на начальном уровне) с помощью МРТ показывают, что лечение Эксиджад в дозе 10-30 мг / кг / сут в течение 1 года может также снизить уровни железа в сердце (в среднем МРТ T2 * увеличился с 18,3 до 23 миллисекунд).
Основной анализ базового сравнительного исследования в 586 пациентов с бета-талассемией и трансфузионной перегрузкой железом не продемонстрировал преимущества эффективности Эксиджад к дефероксамина в анализе общей популяции пациентов. Как следует из анализа полученных результатов этого исследования, в подгруппе пациентов с концентрацией железа в печени ≥ 7 мг железа / г массы печени, применяли Эксиджад (20 и 30 мг / кг) или дефероксамин (от 35 до ≥ 50 мг / кг), не были достигнуты критерии преимущества эффективности. Однако у пациентов с концентрацией железа в печени <7 мг / г обработанного, которые применяли Эксиджад (5 и 10 мг / кг) или дефероксамин (от 20 до 35 мг / кг), не было установлено преимущества эффективности из-за дисбаланса в дозировке двух хелатор. Этот дисбаланс возник потому, что пациентам, которые получали дефероксамин, позволили остаться на их дозе, которая была исследованию, даже если она была выше, чем доза, указанная в протоколе. Пятьдесят шесть пациентов в возрасте до 6 лет участвовали в этом базовом исследовании, 28 из них получали Эксиджад.
Как следует из доклинических и клинических исследований, Эксиджад может быть таким же активным, как дефероксамин, при применении в соотношении доз 2: 1 (то есть доза Эксиджад численно равна половине дозы дефероксамина). Однако эта рекомендация дозы не оценивалась проспективное в ходе клинических испытаний.
Кроме того, у пациентов с концентрацией железа в печени ≥ 7 мг железа / г массы печени с различными редкими анемиями или серповидно-клеточной анемией Эксиджад в дозе до 20 и 30 мг / кг приводило к снижению концентрации железа в печени и ферритина в сыворотке крови по сравнению с концентрациями у пациентов с бета-талассемией.
У пациентов с синдромами талассемии, не зависит от трансфузий, и перенасыщением железом лечения Эксиджад оценивалось в годовалом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании. В ходе исследования сравнивалась эффективность двух различных схем применения деферасироксу (начальные дозы 5 и 10 мг / кг / сут, 55 пациентов в каждой группе) по сравнению с плацебо (56 пациентов). В исследование были включены 145 взрослых пациентов и 21 ребенок. Основным параметром эффективности было изменение концентрации железа в печени (LIC) по сравнению с исходным уровнем через 12 месяцев лечения. Одним из вторичных параметров эффективности было изменение концентрации ферритина в сыворотке крови между исходным уровнем и четвертым кварталом. При применении начальной дозы 10 мг / кг / сут Эксиджад приводил к снижению показателей общего железа в организме. В среднем концентрация железа в печени уменьшилась на 3,80 мг Fe / г сухого веса у пациентов, получавших Эксиджад (начальная доза 10 мг / кг / сут) и увеличилась на 0,38 мг Fe / г сухого веса у пациентов, получавших плацебо (р <0,001). В среднем уровень ферритина в сыворотке крови уменьшился на 222,0 мкг / л у пациентов, получавших Эксиджад (начальная доза 10 мг / кг / сут), и увеличился на 115 мкг / л у пациентов, получавших плацебо (р <0,001) .
Фармакокинетика.
абсорбция
После приема внутрь деферасирокс достигает максимальной концентрации в плазме (T max ) через 1,5-4 часа. Биодоступность (AUC) деферасироксу составляет почти 70% по сравнению с внутривенной дозой. Суммарная экспозиция (AUC) была больше примерно в 2 раза при приеме вместе с завтраком с высоким содержанием жира (содержание жира> 50% калорий) и примерно на 50%, при приеме со стандартным завтраком. Биодоступность (AUC) деферасироксу была умеренно (примерно на 13-25%) повышенной при приеме за 30 минут до еды с нормальным или высоким содержанием жира.
распределение
Деферасирокс значительной степени (99%) связывается с белками плазмы, почти полностью с альбумином сыворотки; объем распределения у взрослых - около 14 л.
Метаболизм
Глюкуронидация - это основной метаболический путь деферасироксу с последующим выводом его с желчью. Вероятно, происходит деконъюгация глюкуронидов в кишечнике и дальнейшая их реабсорбция (желудочно-печеночная циркуляция): в ходе исследования с участием здоровых добровольцев прием колестирамина после разовой дозы деферасироксу приводил к 45% снижению экспозиции деферасироксу (AUC).
Деферасирокс глюкуронизуеться преимущественно с помощью УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A1 и в меньшей степени УДФ-глюкуронилтрансферазы 1A3. Катализируемая CYP450 (окислительный) метаболизм деферасироксу у людей происходит незначительно (около 8%). Ингибирование метаболизма деферасироксу гидроксисечовиною in vitro не наблюдалось.
вывод
Деферасирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84% дозы). Вывод деферасироксу и его метаболитов через почки минимальное (8% дозы). Период полувыведения (t 1/2 ) составляет от 8 до 16 ч. Транспортеры MRP2 и MXR (BCRP) участвуют в выделении деферасироксу с желчью.
Линейность / нелинейность
C max и AUC 0-24г деферасироксу растет с дозой почти линейно до стационарного состояния. После многократного дозирования экспозиция росла на коэффициент кумуляции от 1,3 до 2,3.
Особые группы пациентов
Дети. Общая экспозиция деферасироксу у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) и детей (в возрасте от 2 до 12 лет) после разового и многократного приложений была ниже, чем у взрослых пациентов. У детей в возрасте до 6 лет экспозиция была на 50% ниже, чем у взрослых, что не будет клинических последствий, поскольку дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от ответа.
Пол. Явный клиренс для деферасироксу у женщин умеренно ниже (на 17,5%), чем у мужчин, что не будет клинических последствий, поскольку дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от ответа.
Пациенты пожилого возраста . Фармакокинетика деферасироксу у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не изучалась.
Нарушение функции почек или печени. Фармакокинетика деферасироксу у пациентов с нарушением функции почек и печени не изучалась. Не наблюдается влияния на фармакокинетику деферасироксу при повышении уровня трансаминаз печени в 5 раз выше верхней границы нормы.
Лечение хронического перенасыщение железом вследствие многократных трансфузий крови (≥ 7 мл / кг / месяц эритроцитарной массы) у пациентов с большим бета-талассемией в возрасте от 6 лет.
Эксиджад также показан для лечения хронического перенасыщение железом вследствие трансфузий крови, когда терапия дефероксамином противопоказана или неадекватная в таких группах пациентов:
Эксиджад также показан для лечения хронического перенасыщение железом, что требует хелатной терапии, когда терапия дефероксамином противопоказана или неадекватная у пациентов с синдромами талассемии, не зависящих от трансфузий в возрасте от 10 лет.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу.
Комбинация с другой зализохелатною терапией, поскольку безопасность таких комбинаций не установлена.
Противопоказано пациентам с клиренсом креатинина <40 мл / мин или сыворотке креатинина, что более чем в 2 раза превышает соответствующую возрастную границу нормы.
Противопоказано пациентам с высоким риском миелодисплатичного синдрома и пациентам с другими гематологическими и негематологическими злокачественными новообразованиями, когда не ожидают пользы от хелатной терапии из-за быстрого прогрессирования заболевания.
Одновременное применение Эксиджад и антацидных препаратов, содержащих алюминий, официально не изучалось. Хотя деферасирокс имеет более низкое сродство к алюминию, чем к железу, таблетки Эксиджад не рекомендуется принимать вместе с антацидными препаратами, содержащими алюминий.
Биодоступность деферасироксу повышалась в разной степени при применении с пищей. Поэтому необходимо принимать Эксиджад натощак по крайней мере за 30 минут до еды, желательно в одно и то же время каждый день.
Метаболизм деферасироксу зависит от ферментов УДФ-глюкуронилтрансферазы. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение Эксиджад (разовая доза 30 мг / кг) и мощного индуктора УДФ-глюкуронилтрансферазы рифампицина (повторная доза 600 мг / сут) приводило к снижению экспозиции деферасироксу до 44% (90% ДИ: 37-51% ). Таким образом, одновременное применение Эксиджад с мощными индукторами УДФ-глюкуронилтрансферазы (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) может привести к снижению эффективности Эксиджад. Следует контролировать содержание ферритина в сыворотке крови пациента во время и после применения комбинации и, в случае необходимости, корректировать дозу Эксиджад.
Колестирамин значительно снижал экспозицию деферасироксу в механистическом исследовании выявление уровня внутрипеченочного утилизации.
В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение Эксиджад и мидазолама (маркерного субстрата CYP3A4) приводило к уменьшению экспозиции мидазолама до 17% (90% ДИ: 8-26%). В клинических условиях этот эффект может быть более выраженным. Таким образом, из-за возможного снижения эффективности, следует с осторожностью комбинировать деферасирокс с веществами, которые метаболизируются через CYP3A4 (например, циклоспорин, симвастатин, гормональные противозачаточные средства, бепридил, эрготамин).
Безопасность применения Эксиджад в сочетании с другими хелатор железа не установлена. Таким образом, его следует сочетать с другими зализохелаторнимы терапии.
Взаимодействия между Эксиджад и дигоксином не наблюдалось у здоровых взрослых добровольцев.
В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение деферасироксу как умеренного ингибитора CYP2C8 (30 мг / кг в сутки) с репаглинидом, субстратом CYP2C8, принятым в разовой дозе 0,5 мг, повышало AUC и C max репаглинида примерно в 2,3 раза ( 90% ДИ [2,03-2,63]) и в 1,6 раза (90% ДИ [1,42-1,84]) соответственно. Поскольку не было установлено взаимодействия с дозами репаглинида, выше 0,5 мг, одновременного использования деферасироксу с репаглинидом следует избегать. Если сочетание представляется необходимым, необходимо проводить тщательный клинический контроль и контроль глюкозы в крови. Нельзя исключать взаимодействие между деферасироксом и другими субстратами CYP2C8, такими как паклитаксел.
В ходе исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение Эксиджад как ингибитора CYP1A2 (повторная доза 30 мг / кг / сут) и субстрата CYP1A2 теофиллина (разовая доза 120 мг) привело к увеличению AUC теофиллина до 84% (90% ДИ: 73% до 95 %). C max при приеме разовой дозы не было возбуждено, но ожидается увеличение C max теофиллина при длительном применении. Таким образом, одновременное применение Эксиджад с теофиллином не рекомендуется. Если Эксиджад и теофиллин применяются одновременно, следует контролировать концентрацию теофиллина и рассматривать возможность снижения дозы. Нельзя исключать взаимодействие между Эксиджад и другими субстратами CYP1A2. Для веществ, которые преимущественно метаболизируются CYP1A2 и имеют низкий терапевтический индекс (например клозапин, тизанидин), используют те же рекомендации, что и для теофиллина.
Одновременное применение Эксиджад и витамина C изучено не было. Поэтому следует избегать превышения дозы витамина С 200 мг в сутки.
Одновременное применение Эксиджад с веществами, имеющими известный ульцерогенный потенциал, такими как НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах), кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты, может увеличить риск желудочно-кишечного токсичности. Одновременное применение Эксиджад с антикоагулянтами может также увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения. Нужен тщательный клинический контроль при сочетании деферасироксу с этими веществами.
функция почек
Применение Эксиджад изучалось только у пациентов с исходным уровнем креатинина сыворотки крови в пределах нормы, соответствующей возрасту.
Во время клинических испытаний в примерно 36% пациентов возникло дозозависимое повышение уровня креатинина сыворотки крови на> 33% в ≥ 2 последовательных случаях, иногда выше верхней границы нормы. Около двух третей пациентов, у которых отмечалось повышение креатинина сыворотки крови, вернулись к уровню ниже 33% без коррекции дозы. В остальных трети повышение креатинина сыворотки крови не всегда отвечало на снижение дозы или отмены препарата. Случаи острой почечной недостаточности были зарегистрированы при дальнейшем постмаркетинговом исследовании применения Эксиджад. В некоторых случаях ухудшение функции почек привело к почечной недостаточности, что требовало временного или постоянного диализа.
Причины повышения уровня креатинина сыворотки крови выяснены ни были. Особое внимание следует уделять контролю креатинина сыворотки крови у пациентов, которые одновременно получают лекарственные средства, подавляющие функцию почек и у пациентов, которые получают высокие дозы Эксиджад и / или имеют низкую частоту трансфузии (<7 мл / кг / месяц эритроцитарной массы или < 2 единиц / месяц для взрослых). Хотя увеличение нежелательных явлений со стороны почек не наблюдалось после увеличения дозы до 30 мг / кг в ходе клинических испытаний, нельзя исключать возможности повышенного риска нежелательных явлений со стороны почек.
Рекомендовано оценивать креатинин сыворотки крови до начала терапии, и повторно после начала лечения. Креатинин сыворотки крови, клиренс креатинина (вычисленные по формулам Кокрофта-Голта или MDRD у взрослых и по формуле Шварца у детей) и / или уровне цистатину C в плазме крови следует контролировать раз в неделю в течение первого месяца после начала лечения или изменения терапии Эксиджад и раз в месяц после этого. Пациенты с заболеваниями почек в анамнезе и пациенты, которые получают лекарственные средства, подавляющие функцию почек, более склонны к осложнениям. Следует поддерживать адекватную гидратацию у пациентов, у которых возникает диарея или рвота.
В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития метаболического ацидоза на фоне лечения препаратом Эксиджад. В большинстве этих пациентов отмечались нарушения функции почек, почечная тубулопатия (синдром Фанкони), диарея или состояния, при которых нарушается кислотно-щелочное равновесие. Следует контролировать показатели кислотно-щелочного равновесия в соответствии с клиническими показаниями в этой группе пациентов. Следует рассмотреть возможность прекращения терапии препаратом Эксиджад пациентам, у которых отмечается метаболический ацидоз.
Взрослым пациентам нужно уменьшить суточную дозу Эксиджад до 10 мг / кг, если при двух последовательных приложениях наблюдается повышение уровня креатинина сыворотки крови более чем на 33% от средних показателей к лечению, а оцениваемый клиренс креатинина снижается ниже нижней границы нормального диапазона (<90 мл / мин), и это нельзя отнести на счет других причин. Детям можно уменьшить дозу до 10 мг / кг, если при двух последовательных приложениях оцениваемый клиренс креатинина ниже нижней границы нормы (<90 мл / мин) и / или уровень креатинина сыворотки выше верхней границы соответствующей возрастной нормы.
При прогрессирующем увеличении уровня креатинина сыворотки крови выше средних показателей (на> 33%) до лечения и / или если рассчитанный клиренс креатинина ниже нижней границы нормы применения Эксиджад следует отменить. Терапию данным препаратом можно будет восстановить в зависимости от индивидуальных клинико-лабораторных показателей.
Тесты на протеинурию следует проводить раз в месяц. В случае необходимости также могут контролироваться дополнительные маркеры почечной тубулярной функции (например глюкозурия, не связанная с диабетом и низкими уровнями в сыворотке крови калия, фосфатов, магния или уратов, фосфатурия, аминоацидурия). Снижение дозы или прерывания терапии можно рассматривать, если имеющиеся отклонения в уровнях тубулярных маркеров и / или при наличии клинических показаний. О почечной тубулопатию в основном сообщалось у детей и подростков с бета-талассемией, которые применяли Эксиджад.
Если, несмотря на уменьшение дозы и прерывания терапии, креатинин сыворотки крови остается значительно повышенным и наблюдаются постоянные отклонения в других функциях почек (протеинурия, синдром Фанкони), пациента нужно направить к специалисту, а в дальнейшем можно провести специальные исследования (например, почечная биопсия ).
Терапию Эксиджад следует проводить с осторожностью у пациентов с сывороточным уровнем креатинина выше соответствующую возрастную границу нормы. Особое внимание следует уделять пациентам с клиренсом креатинина между 40 и 60 мл / мин, а также в случаях, когда присутствуют дополнительные факторы риска, которые могут негативно повлиять на функцию почек, такие как одновременное применение других лекарственных средств, дегидратация, острые инфекции. Начальные дозы для пациентов с нарушением функции почек такие же, как и описанные выше. Уровень сывороточного креатинина следует проверять ежемесячно во всех пациентов, при необходимости суточную дозу можно снизить на 10 мг / кг.
функция печени
Повышение печеночных проб наблюдалось у пациентов, получавших Эксиджад. Постмаркетинговые случаи печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов, получавших Эксиджад. Большинство сообщений о печеночную недостаточность касались пациентов с выраженными заболеваниями, в том числе с уже существующим циррозом печени. Однако не может быть исключена роль Эксиджад как способствующего или ухудшающего фактора.
Рекомендовано контролировать уровень трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы до начала лечения, каждые 2 недели в течение первого месяца и затем раз в месяц. При стойком и прогрессирующем подъеме уровня трансаминаз в сыворотке, который нельзя отнести на счет других причин, прием Эксиджад следует прекратить. После выяснения причин отклонений данных анализов функции печени или после возвращения к нормальному уровню можно рассмотреть возможность возобновления лечения Эксиджад в низкой дозе и последующим постепенным ее повышением.
Эксиджад не рекомендуется пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, так как он не исследовался у таких пациентов. Лечение было начато лишь у пациентов с начальными уровнями печеночных трансаминаз в 5 раз выше верхней границы нормы.
У больных с короткой предполагаемой продолжительностью жизни (например с высокой степенью риска МДС), особенно когда сопутствующие заболевания могут увеличить риск побочных эффектов, пользу Эксиджад может быть ограничена и может быть снижена рисками. Как следствие, лечение этих пациентов Эксиджад не рекомендуется.
С осторожностью следует применять препарат у пациентов пожилого возраста в связи с более высокой частотой нежелательных реакций (в частности диареи).
Существуют ограниченные данные в отношении детей с талассемией, не зависит от трансфузии. Поэтому терапию Эксиджад следует проводить вместе с мониторингом состояния пациента для выявления побочных реакций и определения уровня железа. Кроме того, перед началом лечения Эксиджад детей с тяжелым перенасыщением железа с талассемией, не зависит от трансфузии, врач должен знать, что последствия длительного воздействия для таких пациентов сегодня неизвестны.
Желудочно-кишечный тракт
Были зарегистрированы язвы и кровотечения из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у пациентов, включая детей и подростков, которые применяли Эксиджад. У некоторых пациентов наблюдались множественные язвы. Сообщалось о язвах, осложненные перфорацией желудочно-кишечного тракта. Также сообщалось о летальных желудочно-кишечные кровотечения, особенно у пожилых пациентов, которые имели гематологические злокачественные новообразования и / или низкое количество тромбоцитов. Врачей и пациентов следует сообщить о признаках и симптомах желудочно-кишечных язв и кровотечений при терапии Эксиджад и своевременно начать дополнительное обследование и лечение, если есть подозрения на серьезные нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта. Следует соблюдать осторожность пациентам, принимающим Эксиджад одновременно с препаратами, имеющими известный ульцерогенный потенциал (такие как НПВП, кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты), а также пациентам, принимающим антикоагулянты, и пациентам с количеством тромбоцитов ниже 50000 / мм 3 (50 х 10 9 / л).
Со стороны кожи
Во время лечения Эксиджад могут появиться высыпания на коже. В большинстве случаев сыпь исчезают спонтанно. При необходимости прерывания лечения, после исчезновения сыпи его можно восстановить в низкой дозе и с последующим постепенным повышением дозы. В тяжелых случаях это восстановление можно проводить в сочетании с кратковременным приемом пероральных стероидов. Сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона в постмаркетинговый период. Существует риск развития других тяжелых реакций со стороны кожи (токсический эпидермальный некролиз, медикаментозный сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями). Если есть подозрение на возникновение синдрома Стивенса-Джонсона или других тяжелых реакций со стороны кожи, лечения Эксиджад следует немедленно прекратить и не возобновлять.
Реакции повышенной чувствительности
Тяжелые реакции гиперчувствительности (таких как анафилаксия и ангионевротический отек) были зарегистрированы у пациентов, получавших Эксиджад, преимущественно в течение первого месяца лечения. При возникновении таких реакций Эксиджад следует отменить и назначить соответствующее медикаментозное лечение.
Органы зрения и слуха
Были зарегистрированы нарушения слуха (снижение слуха) и зрения (помутнение хрусталика). Перед началом лечения и через равные промежутки (каждые 12 месяцев) рекомендуется проверка слуха и зрения (включая фундоскопию). При выявлении нарушений во время лечения, следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения лечения.
Со стороны крови
Были постмаркетинговые сообщение о лейкопения, тромбоцитопения или панцитопению, или обострение этих нарушений у пациентов, получавших Эксиджад. Большинство этих пациентов уже имели существующие гематологические нарушения, которые часто связаны с костномозговой недостаточностью. Однако не может быть исключена способствующая или отягчающее роль данного препарата. Прерывание лечения следует рассматривать у пациентов, у которых возникает цитопения неизвестной этиологии.
другие факторы
Рекомендуемый ежемесячный контроль ферритина в сыворотке крови для оценки реакции пациента на терапию. Если уровень ферритина в сыворотке крови постоянно падает ниже 500 мкг / л (при трансфузионном перенасыщении железом) или ниже 300 мкг / л (при синдромах талассемии, не зависящих от трансфузий), следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения.
Результаты тестов креатинина сыворотки крови, ферритина сыворотки крови и трансаминаз сыворотки крови следует регистрировать и регулярно оценивать на выявление тенденций. Результаты следует также отметить в карточке пациента.
В ходе одного клинического исследования рост и половое развитие детей, получавших Эксиджад течение 5 лет, не были нарушены. Однако, как общий меры предосторожности при лечении перенасыщение железом вследствие трансфузии у детей, следует контролировать массу тела, рост и половое развитие детей через равные промежутки (каждые 12 месяцев).
Сердечная дисфункция - известное осложнение тяжелого перегрузки железом. Сердечную функцию следует проверять у пациентов с тяжелым перегрузкой железом во время длительного лечения Эксиджад.
Каждая таблетка содержит 272 мг (таблетки Эксиджад по 250 мг) или 544 мг (таблетки Эксиджад по 500 мг) лактозы. Этот препарат не рекомендуется применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы или тяжелым дефицитом лактазы.
Не рекомендуется одновременное применение деферасироксу с алюминиевмиснимы антацидными препаратами. Не рекомендуется одновременное применение деферасироксу с репаглинидом (субстратом CYP2C8) или с субстратами CYP1A2, имеющих узкий терапевтический индекс, такими как теофиллин, клозапин или тизанидин.
Применение в период беременности или кормления грудью.
беременность
Клинические данные о влиянии деферасироксу на течение беременности отсутствуют. В исследованиях на животных токсического воздействия на репродуктивную функцию при введении материнских токсических доз не обнаружено. Потенциальный риск для человека неизвестен.
В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять Эксиджад в период беременности, если только для этого нет жизненно важных показаний.
Период кормления грудью
В исследованиях на животных было выявлено, что деферасирокс быстро и экстенсивно выделяется в грудное молоко. Влияния на потомство обнаружено не было. Неизвестно выделяется деферасирокс в грудное молоко. Кормление грудью во время лечения Эксиджад не рекомендуется.
фертильность
Нет данных о фертильности у людей. У животных не было выявлено нежелательного воздействия на мужскую или женскую фертильность.
Дети.
Рекомендации по дозировке для детей в возрасте от 2 до 17 лет такие же, как и для взрослых пациентов. При расчете дозы следует учитывать изменения массы тела детей со временем. В возрасте от 2 до 5 лет экспозиция ниже, чем у взрослых, поэтому эта возрастная группа может потребовать более высоких доз, чем необходимо для взрослых. Однако начальная доза должна быть такой же, как для взрослых, а дальше рассчитывается индивидуально.
Безопасность и эффективность препарата Эксиджад для детей до 23 месяцев еще не установлены.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
Исследование влияния препарата Эксиджад на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились. Пациенты, испытывающие необычный неблагоприятное воздействие, головокружение, должны воздерживаться от управления автомобилем и работы с другими механизмами.
Трансфузионной перенасыщение железом
Исходное и поддерживающая лечения Эксиджад должны проводить врачи, имеющие опыт лечения хронического перенасыщение железом. Рекомендуется начинать лечение после трансфузии около 20 единиц (≈100 мл / кг) эритроцитарной массы или при наличии данных клинического контроля, свидетельствующих о наличии хронического перенасыщение железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке крови> 1000 мкг / л). Дозы (в мг / кг) должны быть рассчитаны и округлены до ближайшего дозирования целой таблетки.
Целями зализохелатнои терапии является выведение железа, введенного при трансфузии и, при необходимости, снижение существующей концентрации железа.
дозировка
Начальная доза
Рекомендуемая суточная доза Эксиджад составляет 20 мг / кг массы тела.
Для пациентов, которые нуждаются в снижении повышенного уровня железа в организме и которые получают более 14 мл / кг / месяц эритроцитарной массы (примерно> 4 единиц / месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 30 мг / кг. Для пациентов, которые не нуждаются снижение повышенных уровней железа в организме и которые получают менее 7 мл / кг / месяц эритроцитарной массы (примерно <2 единиц / месяц для взрослого пациента), начальная суточная доза может составлять 10 мг / кг. Необходимо контролировать реакцию пациента и рассматривать возможность повышения дозы, если не достигнуто достаточного эффекта.
Пациентам с хорошей клинической ответом на лечение дефероксамином, можно назначать начальную дозу Эксиджад, что составляет половину дозы дефероксамина (например, пациент, который получает дефероксамин в дозе 40 мг / кг / сут в течение 5 дней, может быть переведен на начальную суточную дозу Эксиджад 20 мг / кг / сут).
Если суточная доза составляет менее 20 мг / кг массы тела, необходимо контролировать клинический ответ пациента и рассмотреть возможность повышения дозы, если не получено достаточного эффекта.
коррекция дозы
Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови и, при необходимости, корректировать дозу препарата Эксиджад каждые 3-6 месяцев на основе изменений уровня ферритина в сыворотке крови. Коррекция дозы должна осуществляться поэтапно, по 5-10 мг / кг, и отвечать индивидуальной реакции пациента и терапевтическим целям (поддержание или снижение железом). Для пациентов, у которых применение данного препарата в дозе 30 мг / кг не обеспечивает необходимого контроля (например, уровне ферритина в сыворотке крови постоянно превышают 2500 мкг / л и не проявляют тенденции к снижению со временем), возможно применение дозы до 40 мг / кг. Данные долгосрочной эффективности и безопасности препарата Эксиджад при применении в дозах, превышающих 30 мг / кг, на сегодня ограничены. В случае очень неудовлетворительного контроля гемосидерозу в дозе до 30 мг / кг дальнейшее увеличение (максимум дозы 40 мг / кг) может не обеспечить удовлетворительного контроля и могут быть рассмотрены альтернативные варианты лечения. Если удовлетворительное контроль не обеспечивается дозами, выше 30 мг / кг, не следует продолжать лечение в таких дозах и нужно рассматривать альтернативные варианты лечения. Не рекомендуется назначать препарат в дозе 40 мг / кг, поскольку опыт применения ограничен.
Пациентам, принимающим препарат в дозе более 30 мг / кг, следует рассматривать возможность снижения дозы поэтапно, по 5-10 мг / кг, при достижении контроля (например, уровне ферритина в сыворотке крови постоянно ниже 2500 мкг / л и проявляют тенденции к снижение со временем). Пациентам, у которых уровень ферритина в сыворотке крови достиг желаемого показателя (обычно между 500 и 1000 мкг / л), снижать дозу необходимо постепенно - по 5-10 мг / кг, чтобы поддержать значение сывороточных уровней ферритина в рамках желаемого диапазона. Если уровень ферритина в сыворотке крови последовательно снижается до значения менее 500 мкг / л, лечение следует прекратить.
Синдромы талассемии, не зависящих от трансфузий
Следует начинать хелатной терапии только при наличии перенасыщение железом (концентрация железа в печени [LIC] ≥ 5 мг Fe / г сухого веса [dw] или уровне ферритина в сыворотке крови стабильно> 800 мкг / л). Показатель LIC является приоритетным для определения перенасыщение железом и должен использоваться, если это возможно. Следует соблюдать осторожность при проведении хелатной терапии у всех пациентов для минимизации риска перенасыщения хелатами.
Рекомендуемая суточная доза Эксиджад для пациентов с синдромами талассемии, не зависящих от трансфузий, составляет 10 мг / кг массы тела.
Рекомендуется ежемесячно контролировать уровень ферритина в сыворотке крови. По окончании каждой 3-6 месяцев лечения следует рассматривать целесообразность поэтапного повышения дозы, по 5-10 мг / кг, если показатель LIC у пациента ≥ 7 мг Fe / г сухого веса или уровне ферритина в сыворотке крови стабильно> 2000 мкг / л и не проявляют тенденции к снижению со временем, а пациент хорошо переносит препарат. Не рекомендуется назначать препарат в дозе 20 мг / кг, поскольку опыт применения доз выше этого уровня пациентам с синдромами талассемии, не зависящих от трансфузий, отсутствует.
Для пациентов, которым показатель LIC ни определяли, а уровни ферритина в сыворотке крови ≤ 2000 мкг / л, дозы не должны превышать 10 мг / кг.
Для пациентов, которым доза была повышена> 10 мг / кг, рекомендуется снизить дозу до 10 мг / кг или меньше, когда показатель LIC становится <7 мг Fe / г сухого веса или уровне ферритина в сыворотке крови становятся ≤ 2000 мкг / л.
прекращение лечения
После достижения удовлетворительного уровня железа в организме (показатель LIC <3 мг Fe / г сухого веса или уровне ферритина в сыворотке крови <300 мкг / л) лечение следует прекратить. Отсутствуют данные о повторное лечение пациентов, у которых наблюдается повторное накопление железа после достижения удовлетворительного уровня железа в организме, следовательно, повторное лечение не может быть рекомендовано.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
Рекомендации по дозированию для пациентов пожилого возраста такие же, как описано выше. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста была более высокая частота нежелательных реакций, чем у более молодых пациентов (в том числе диареи), поэтому следует тщательно следить за нежелательными явлениями, которые могут потребовать коррекции дозы.
дети
Рекомендации по дозировке для детей в возрасте от 2 до 17 лет такие же, как для взрослых пациентов. При расчете дозы следует учитывать изменения массы тела детей со временем. В возрасте от 2 до 5 лет экспозиция ниже, чем у взрослых. Поэтому эта возрастная группа может потребовать более высоких доз, чем необходимо взрослым. Однако начальная доза должна быть такой же, как для взрослых, а дальше титруется индивидуально.
Для детей с синдромами талассемии, не зависящих от трансфузий, доза не должна превышать 10 мг / кг. У этих пациентов тщательный контроль показателя LIC и уровней ферритина в сыворотке крови необходимо для избежания перенасыщения хелатами: кроме ежемесячной оценки уровней ферритина в сыворотке крови, следует тщательно контролировать показатель LIC каждые три месяца, если уровень ферритина в сыворотке крови составляет ≤ 800 мкг / л .
Безопасность и эффективность препарата Эксиджад для детей от рождения до 23 месяцев еще не установлены.
Пациенты с нарушением функции почек
Применение Эксиджад пациентам с почечной дисфункцией не изучали и противопоказано пациентам с приблизительным клиренсом креатинина <60 мл / мин.
Пациенты с нарушением функции печени
Применение препарата Эксиджад пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не рекомендуется (класс С по шкале Чайлд-Пью). Для пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) дозу следует снизить до 50%. Препарат следует применять с осторожностью таким пациентам. Следует контролировать функцию печени у всех пациентов каждые 2 недели в течение первого месяца, а затем ежемесячно.
способ применения
Эксиджад следует принимать один раз в сутки натощак за 30 минут до еды, желательно в одно и то же время. Таблетки диспергированных размешивая в стакане воды, апельсинового или яблочного сока (100-200 мл) до получения однородной суспензии. После проглатывания суспензии любой остаток нужно смыть небольшим объемом воды или сока и тоже выпить. Таблетки не следует жевать или глотать целиком.
Сообщалось о случаях передозировки препарата (прием препарата в дозах в 2-3 раза превышающих предназначенной течение нескольких недель). В одном случае передозировки привело к субклинической формы гепатита, который прошел после временного прекращения применения препарата. Разовые дозы 80 мг / кг у пациентов с талассемией и перегрузкой железом вызвали слабую тошноту и диарею.
Острые признаки передозировки могут включать тошнота, рвота, головная боль и диарею. При передозировке следует спровоцировать рвоту или провести промывание желудка, а также назначить симптоматическое лечение.
Во время лечения Эксиджад у взрослых и детей чаще всего сообщалось о побочных реакциях со стороны ЖКТ (26% пациентов) - в основном, тошнота, рвота, диарея или боли в животе и сыпь на коже (7% пациентов). О диарею сообщалось чаще у детей в возрасте от 2 до 5 лет, чем у старших пациентов. Эти реакции являются дозозависимыми, в общем слабо или умеренно выраженными; в большинстве случаев они исчезают даже при продолжении применения препарата.
Во время клинических исследований примерно у 36% пациентов наблюдалось повышение концентрации креатинина в сыворотке крови на> 33% в двух или более последовательных измерениях, иногда выше верхней границы нормы. Это явление было дозозависимым. Примерно у двух третей пациентов, у которых отмечалось повышение креатинина сыворотки крови, показатели вернулись к уровню ниже 33% без коррекции дозы. В остальных пациентов повышение креатинина сыворотки крови не всегда отвечало на снижение дозы или отмены препарата. В некоторых случаях только после снижения дозы значения концентрации креатинина в сыворотке крови стабилизировались.
В ретроспективном мета-анализе данных по 2102 взрослых и детей с бета-талассемией трансфузионной перенасыщением железом (в том числе по различным показателям, таким как интенсивность трансфузии, способ применения и длительность лечения), проходивших лечение в двух рандомизированных клинических исследованиях и четырех открытых исследованиях продолжительностью до пяти лет, среднее значение клиренса креатинина уменьшилось на 13,2% у взрослых пациентов (95% CI: - 14,4% до 12,1%; n = 935) и 9,9% (95% CI: - 11,1% до 8,6%; n = 1142) у детей в течение первого года лечения. В субпопуляции пациентов, лечившихся более одного года (n = 250 более пяти лет), в последующие годы не наблюдалось дальнейшего снижения среднего значения клиренса креатинина.
В годовалом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с синдромами талассемии, не зависящих от трансфузий, и перенасыщением железом диарея (9,1%), сыпь (9,1%) и тошнота (7,3%) были наиболее частыми связанными с лекарственным средством нежелательными явлениями, которые наблюдались у пациентов, получавших Эксиджад в дозе 10 мг / кг / сут. Отклонение в показателях сывороточного креатинина и клиренса креатинина были зарегистрированы соответственно в 5,5% и 1,8% пациентов, получавших Эксиджад в дозе 10 мг / кг / сут. Повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 2 раза от исходного уровня и в 5 раз выше верхней границы нормы были зарегистрированы в 1,8% пациентов, получавших Эксиджад в дозе 10 мг / кг / сут.
Категория частоты нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1 000, <1/100); редко (≥ 1/10 000, <1/1 000) очень редко (<1/10 000) неизвестно (невозможно установить из имеющихся данных). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести проявлений.
Со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно - панцитопения 1 , тромбоцитопения 1 , усиление анемии 1 , нейтропения.
Со стороны иммунной системы : неизвестно - реакции гиперчувствительности (включая анафилаксии и ангионевротический отек) 1 .
Нарушение метаболизма и расстройства пищеварения: неизвестно - метаболический ацидоз.
Со стороны психики: редко - беспокойство, нарушение сна.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, нечасто - головокружение.
Со стороны органа зрения: нечасто - ранняя катаракта, макулопатия, неврит зрительного нерва.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : нечасто - потеря слуха.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : нечасто - боль в горле и гортани.
Со стороны пищеварительного тракта: часто - диарея, запор, тошнота, рвота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия нечасто - желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка (включая множественные язвы), язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, редко - воспаление пищевода неизвестно - перфорация желудочно-кишечного тракта.
Со стороны пищеварительной системы: часто - повышение уровня трансаминаз; нечасто - гепатит, желчнокаменная болезнь, неизвестно - печеночная недостаточность 1 .
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, зуд нечасто - нарушение пигментации; неизвестно - синдром Стивенса-Джонсона 1 , лейкоцитокластический васкулит 1 , крапивница 1 , мультиформная эритема 1 , алопеция 1 .
Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - повышение уровня креатинина в крови часто - протеинурия нечасто - почечная тубулопатия (синдром Фанкони), глюкозурия; неизвестно - острая почечная недостаточность 1 , тубулоинтерстициальный нефрит 1 , нефролитиаз, острый тубулярный некроз 1 .
Общие нарушения и нарушения, связанные со способом введения препарата: редко - повышение температуры тела, отек, усталость.
1 Нежелательные реакции, зарегистрированные во время постмаркетинговых исследований по спонтанных сообщений, для которых не всегда можно надежно установить частоту или причинная связь с экспозицией лекарственного средства.
В 2% случаев были зарегистрированы желчные камни и связанные с ними нарушения со стороны желчевыводящих путей. Также в 2% случаев наблюдалось повышение активности печеночных трансаминаз. Иногда (0,3% случаев) наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 10 раз от верхней границы нормы, что свидетельствует о развитии гепатита. В ходе постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности у пациентов, иногда со смертельным исходом, особенно у пациентов с уже имеющимся циррозом печени. Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях развития метаболического ацидоза. В большинстве этих пациентов отмечались нарушения функции почек, почечная тубулопатия (синдром Фанкони), диарея или состояния, при которых нарушается кислотно-щелочное равновесие. Серьезный острый панкреатит может возникнуть как осложнение желчных камней (и связанных с ними нарушений со стороны желчевыводящих путей). Как и при применении других хелатор железа, сообщалось о высокой частоте потери слуха и помутнения хрусталика (ранняя катаракта).
О диарею сообщалось чаще у детей в возрасте от 2 до 5 лет, чем у старших пациентов.
Почечная тубулопатия в основном зарегистрировано у детей и подростков с бета-талассемией, которые применяли Эксиджад.
Растворения в газированных напитках или молоке не рекомендуется из-за образования пены и медленного диспергирования, соответственно.
3 года.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 30 С. Хранить в недоступном для детей месте.
По 28 таблеток в упаковке.
по рецепту.
Новартис Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.
Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
Людям с нарушением зрения 