действующее вещество: apixaban;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 2,5 мг апиксабан;
вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, Opadry® ИИ Yellow (гипромеллоза 15 сР, лактоза моногидрат, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид желтый (Е172)).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «893» с одной стороны и «2 1/2» - с другой.
Прямые ингибиторы фактора Ха. Код АТХ B01 AF02.
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Апиксабан является мощным обратным прямым и высокоселективным ингибитором активного участка фактора Ха, предназначенным для перорального приема. Для антитромботической действия он не нуждается антитромбина ИИИ. Апиксабан подавляет свободный и связанный с тромбом фактор Ха, а также подавляет активность протромбиназы. Апиксабан не влияет непосредственно на агрегацию тромбоцитов, но косвенно подавляет процесс агрегации тромбоцитов, индуцированный тромбином. За счет подавления фактора Ха апиксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабан на животных показали эффективность антитромботической действия препарата для профилактики артериального и венозного тромбоза в дозах, которые не нарушали процессов гемостаза.
Фармакодинамические эффекты.
Фармакологические апиксабан отражает его механизм действия (угнетение фактора Xa). В результате подавления фактора Ха апиксабан увеличивает значение таких показателей, как ПЧ, МЧС и аЧТВ. Изменения, наблюдаемые в показателях свертывания крови при применении в терапевтических дозах, незначительны и чрезвычайно вариативными и их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических свойств апиксабан.
Апиксабан также проявляет активность в отношении подавления фактора Ха, подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха по результатам оценки с применением различных коммерческих наборов для выявления подавление активности фактора Ха, хотя конкретные результаты для различных наборов отличались. Результаты клинических исследований имеются лишь для хромогенного анализа Rotachrom heparin. Активность по подавлению Ха связана с концентрацией апиксабан в плазме. Эта взаимосвязь имеет приближенный к линейному характер, максимальная активность в отношении подавления фактора Ха наблюдается при достижении пиковых концентраций апиксабан в плазме. Взаимосвязь между концентрацией апиксабан в плазме крови и активностью в отношении подавления фактора Ха имеет примерно линейный характер в широком диапазоне доз апиксабан.
Таблица 1 показывает прогнозируемую равновесную концентрацию и активность в отношении подавления фактора Ха для каждого показания. У пациентов, которым применяли апиксабан для профилактики VTE после хирургического вмешательства по протезированию коленного или тазобедренного сустава, полученные результаты свидетельствуют о менее 1,6-кратное колебания между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым применяли апиксабан для профилактики инсультов и системной эмболии, полученные результаты свидетельствуют о меньшем 1,7-кратное колебания между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов, которым применяли апиксабан для лечения DVT и РЕ или профилактики рецидивов DVT и РЕ, полученные результаты свидетельствуют о менее 2,2-кратное колебания между пиковым и минимальным уровнями.
Таблица 1
Прогнозируемая равновесная концентрация апиксабан и активность в отношении подавления фактора Ха
* Дозировка для популяции корегувалося с учетом 2 из 3 критериев уменьшение дозировки в исследовании ARISTOTLE
2 р.д. - 2 раза в день
Хотя лечение апиксабан не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабан может помочь принять клиническое решение (например, в случае передозировки и неотложного оперативного вмешательства), можно использовать калибровочный метод количественного определения активности подавления фактора Ха.
Клиническая эффективность и безопасность.
Профилактика венозной тромбоэмболии в случае протезирование коленного или тазобедренного сустава.
Клиническую программу по исследованию апиксабан был разработан с целью демонстрации эффективности и безопасности применения апиксабан для профилактики венозной тромбоэмболии у различных групп взрослых пациентов, которым проводят плановую замену тазобедренного или коленного сустава. В общем 8464 пациенты прошли рандомизацию в двух базовых двойных слепых многонациональных исследованиях для сравнения применения 2,5 мг апиксабан перорально дважды в день (4236 пациентов) и эноксапарина 40 мг 1 раз в день (4228 пациентов). К общему числу входило 1262 пациента в возрасте 75 лет и старше (из них 618 в группе лечения апиксабан), 1004 пациенты с низкой массой тела (≤ 60 кг) (из них 499 в группе лечения апиксабан), 1495 пациентов с индексом массы тела ≥ 33 кг / м 2 (из них 743 в группе лечения апиксабан) и 415 с нарушениями функции почек средней тяжести пациентов (из них 203 в группе лечения апиксабан).
В исследовании ADVANCE-3 участвовало 5407 пациентов, которым проводили плановую замену тазобедренного сустава, а в исследовании ADVANCE-2 участвовало 3057 пациентов, которым проводили плановую замену коленного сустава. Участники получали или 2,5 мг апиксабан перорально дважды в день (п / о 2 р.д.), или 40 мг эноксапарина 1 раз в день подкожно (п / к 1 р.д.). Первую дозу апиксабан применяли через 12-24 часа после операции, в то время как эноксапарин начинали вводить за 9-15 часов до начала операции. Апиксабан и эноксапарин в исследовании ADVANCE-3 применяли пациентам в течение 32-38 дней, а в исследовании ADVANCE-2 - в течение
10-14 дней.
По данным анамнеза 8464 пациентов, участвовавших в исследованиях ADVANCE-3 и ADVANCE-2, 46% пациентов имели гипертензию, у 10% было обнаружено гиперлипидемией, в 9% - диабет, а у 8% - атеросклероз коронарных сосудов.
Апиксабан статистически достоверно обеспечивает более выраженное снижение показателей первичной конечной точки (объединенная конечная точка всех случаев венозного тромбоза и общей смертности) и показателей конечной точки «Значимые случаи венозного тромбоза» (объединенная конечная точка для показателей проксимального тромбоза глубоких вен, нелетального эмболии легких и смертельных случаев, связанных с возникновением венозного тромбоза) по сравнению с эноксапарином у пациентов обеих групп - плановой замены тазобедренного и коленного суставов (см. таблицу 2).
Таблица 2.
Результаты определения эффективности в базовых исследованиях III фазы
У пациентов, которым применяли 2,5 мг апиксабан или 40 мг эноксапарина наблюдали подобную частоту для таких конечных точек безопасности, как сильное кровотечение, объединенная конечная точка сильной и клинически важной несильной кровотечения (КВНК), а также конечная точка всех кровотечений ( см. таблицу 3). Все критерии кровотечения включали кровотечение из места оперативного вмешательства.
Таблица 3
Результаты развития кровотечения в базовых исследованиях III фазы *
* Все критерии кровотечения включали кровотечение из места оперативного вмешательства.
1 Включает явления, которые возникали после введения первой дозы эноксапарина (до начала операции).
2 Включая явления, которые возникали после введения первой дозы апиксабан (после операции).
В исследованиях II и III фазы с участием пациентов, которым проводили плановые операции с целью замены тазобедренного или коленного суставов, общая частота таких нежелательных явлений, как кровотечение, анемия и отклонения показателей уровня трансаминаз (например уровня аланин-аминотрансферазы), у пациентов из группы лечения апиксабан была численно ниже по сравнению с группой лечения эноксапарином.
Среди пациентов, которым проводили операции с целью замены коленного сустава, в группе лечения апиксабан течение планируемого периода лечения было зарегистрировано 4 случая эмболии легких против ни одного случая в группе лечения эноксапарином. Объяснение такому увеличению количества случаев возникновения эмболии легких дать невозможно.
Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.
В клинической программе (исследование ARISTOTLE: апиксабан сравнению с варфарином и AVERROES: апиксабан сравнению с ацетилсалициловой кислотой) были рандомизированы
23799 пациентов, из которых 11 927 были рандомизированы в группы лечения апиксабан. Программа была разработана таким образом, чтобы показать эффективность и безопасность применения апиксабан для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и наличием одного или нескольких дополнительных факторов риска, а именно:
Исследование ARISTOTLE.
В исследовании ARISTOTLE целом были рандомизированы 18201 пациента; участников распределяли между группами двойного слепого лечения апиксабан по 5 мг 2 раза в день (или для некоторых пациентов (4,7%) по 2,5 мг 2 раза в день, см. раздел «Способ применения и дозы») или варфарином (целевой уровень МЧС в пределах 2,0-3,0). Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 20 месяцев.
Средний возраст участников составил 69,1 года, средний индекс CHADS 2 - 2,1. В анамнезе 18,9% пациентов был инсульт или транзиторная ишемическая атака.
В этом исследовании лечения апиксабан обеспечивало статистически достоверное преимущество для первичной конечной точки профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии (см. Таб. 4) по сравнению с применением варфарина.
Таблица 4
Эффективность у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые участвовали в исследовании ARISTOTLE
У пациентов, которые были распределены в группу лечения варфарином, медиана времени (%) в течение которого МЧС было в пределах 2-3 при применении препарата в терапевтическом окне составила 66%.
Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения инсульта и системной эмболии (по сравнению с лечением варфарином) при различных значениях среднего времени терапевтического окна. Для самого квартилей по отношению к среднему значению, соотношение рисков для апиксабан и варфарина достигало 0,73 (95% ДИ 0,38, 1,40).
Основные вторичные конечные точки сильного кровотечения и общей смертности изучали с помощью предварительно выбранной стратегии иерархической проверки гипотез для контроля суммарной погрешности I типа в исследовании. Для основных вторичных конечных точек сильного кровотечения и общей смертности также была получена статистически достоверная преимущество (см. Таблицу 5). При более тщательном контроле, МЧС преимущества апиксабан над варфарином по общей смертности уменьшались.
Таблица 5
Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE
* Сильное кровотечение, определенная согласно критериям Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).
Суммарная частота прекращения лечения из-за побочных реакций в исследовании ARISTOTLE составила 1,8% при применении апиксабан и 2,6% при применении варфарина.
Результаты эффективности в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS 2 , возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовывались с первичными результатами эффективности для общей популяции исследования.
Частота возникновения значительных желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (включая кровотечения из верхних, нижних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечения из прямой кишки) составила 0,76% в год при применении апиксабан и 0,86% в год при применении варфарина.
Показатель частоты сильных кровотечений в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS 2 , возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовывались с результатами общей популяции.
Исследование AVERROES.
Всего в исследовании AVERROES были рандомизированы 5598 пациентов, которым было невозможно применять лечение антагонистами витамина К. Участники исследования были разделены в группу лечения апиксабан по 5 мг дважды в день (или для некоторых пациентов (6,4%) по 2,5 мг два раза в день (см. раздел «Способ применения и дозы»)) или ацетилсалициловой кислотой. Ацетилсалициловую кислоту применяли 1 раз в день в дозе 81 мг (64%), 162 мг (26,9%),
243 мг (2,1%) или 324 мг (6,6%). Величину дозы определял исследователь. Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 14 месяцев. Средний возраст участников составил 69,9 года, средний индекс CHADS 2 - 2,0. 13,6% пациентов в прошлом перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку.
Обычно к причинам невозможности применения терапии антагонистами витамина К относили: невозможность / низкую вероятность достижения требуемых уровней международного нормализованного соотношения в требуемый срок (42,6%), отказ пациента от лечения антагонистами витамина К (37,4%), индекс CHADS2 = 1 и рекомендации врача не проводить лечение антагонистами витамина К (21,3%), невозможность обеспечить соблюдение пациентом инструкций по применению антагониста витамина К (15%) и сложность / прогнозируемую сложность выхода на связь с пациентом в случае необходимости немедленного изменения дозирования (11 7%).
Исследование AVERROES было завершено досрочно по рекомендациям независимого Комитета по мониторингу данных в связи с получением убедительных доказательств снижения частоты возникновения инсульта и системной эмболии в сочетании с благоприятным профилем безопасности препарата.
Суммарная частота прекращения лечения из-за побочных реакций в исследовании AVERROES составила 1,5% при применении апиксабан и 1,3% при применении ацетилсалициловой кислоты.
В этом исследовании лечения апиксабан обеспечивало статистически достоверное преимущество с точки зрения первичной конечной точки профилактики инсульта (геморрагического, ишемического или неуточненной) или системной эмболии (см. Таблицу 6) по сравнению с применением ацетилсалициловой кислоты.
Таблица 6
Ключевые результаты эффективности у пациентов с фибрилляцией предсердий, принимавших участие в исследовании AVERROES
* Оценка с помощью стратегии последовательной проверки гипотез, разработанной таким образом, чтобы контролировать суммарную погрешность I типа в исследовании.
† Вторичная конечная точка.
Статистически достоверная разница в частоте сильных кровотечений при применении апиксабан и ацетилсалициловой кислоты отсутствовала (см. Таблицу 7).
Таблица 7
Случаи кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий, принимавших участие в исследовании AVERROES
Лечение DVT, лечения PE и профилактика рецидивов DVT и PE (VTEt).
Клиническая программа (AMPLIFY: апиксабан сравнению с эноксапарином / варфарином; AMPLIFY-EXT: апиксабан сравнению с плацебо) была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабан для лечения DVT и / или PE (AMPLIFY) и расширенных возможностей препарата в профилактике рецидивов DVT и / или PE после 6-12 месяцев лечения DVT и / или PE с помощью антикоагулянтов (AMPLIFY-EXT). Оба исследования были рандомизированное двойное слепое международными испытаниями в параллельных группах, проводились с участием пациентов с симптоматическим проксимальным DVT или симптоматическим PE. Все основные конечные точки безопасности и эффективности оценивались независимым комитетом на основе замаскированных данных.
Исследование AMPLIFY.
В исследовании AMPLIFY 5395 пациентов были рандомизированы в: группу лечения апиксабан перорально по 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с последующим применением апиксабан внутрь по 5 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев, группу лечения эноксапарином по
1 мг / кг 2 раза в сутки подкожно в течение не менее 5 дней (до достижения показателя INR (международное нормализованное отношение) ³ 2 и группу лечения варфарином (целевой диапазон значений МЧС: 2,0-3,0) перорально в течение 6 месяцев.
Средний возраст пациентов составил 56,9 года, и в 89,8% рандомизированных пациентов наблюдались неспровоцированные явления VTE.
Для пациентов, которые вошли в группу лечения варфарином, средний процент времени пребывания в терапевтическом диапазоне показателя МЧС 2,0-3,0 составил 60,9. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения рецидивирующей симптоматической VTE или летальных случаев, связанных с VTE, при различных значениях среднего времени терапевтического окна. Для самого квартилей по отношению к среднему значению, соотношение рисков для апиксабан и эноксапарина / варфарина составляют 0,79 (95% ДИ 0,39; 1,61).
В этом исследовании было показано, что апиксабан не уступает эноксапарина / варфарина за такой комбинированной первичной точкой, как классифицирована рецидивирующее симптоматическая VTE (DVT или PE без летальных последствий) или летальный исход, связанный с VTE (см. Таблицу 8).
Таблица 8
Результаты определения эффективности в исследовании AMPLIFY
* Не уступает эноксапарина / варфарина (значение p <0,0001).
Эффективность апиксабан при начального курса лечения VTE была сопоставимой у пациентов, получавших препарат с целью лечения PE [относительный риск 0,9; 95% CI
(0,5, 1,6)] и DVT [относительный риск 0,8; 95% CI (0,5, 1,3)]. Эффективность для различных подгрупп, в том числе классифицированных по возрасту, полу, индексу массы тела (BMI), функцией почек, величиной показателя PE, местом расположения тромба DVT, а также предыдущим применением парентерального гепарина, в целом совпадала.
Основной первичной конечной точкой для анализа безопасности было кровотечение. В этом исследовании апиксабан обнаружил статистически значимые преимущества по сравнению с эноксапарином / варфарином по первичной конечной точкой безопасности [относительный риск 0,31, 95% CI (0,17, 0,55), величина P <0,0001] (см. Таблицу 9 ).
Таблица 9
Результаты анализа кровотечений в исследовании AMPLIFY
Назначеним значительное кровотечение и кровотечение CRNM (весомая с клинической точки зрения небольшое кровотечение) в любой анатомической области, как правило, были ниже в группе апиксабан сравнению с группой эноксапарина / варфарина. Классифицирована по системе ISTH значительная желудочно-кишечное кровотечение отмечалась у 6 пациентов (0,2%), которым применяли апиксабан, и у 17 пациентов (0,6%), принимавших эноксапарин / варфарин.
Исследование AMPLIFY-EXT.
В исследовании AMPLIFY-EXT 2482 пациенты были рандомизированы в группу лечения апиксабан по 2,5 мг два раза в сутки внутрь в группу лечения апиксабан по 5 мг дважды в сутки перорально или в группу лечения плацебо в течение 12 месяцев после завершения начального курса лечения антикоагулянтами в течение 6 -12 месяцев. Из них 836 пациентов (33,7%) принимали участие в исследовании AMPLIFY перед привлечением к участию в исследование AMPLIFY-EXT. Средний возраст пациентов составил 56,7 года, и в 91,7% рандомизированных пациентов наблюдались непровоковани явления VTE.
В этом исследовании обе дозы апиксабан обнаружили статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо по такой первичной конечной точкой, как симптоматическая рецидивирующее VTE (DVT или PE без летальных последствий) или летальный исход из любой причине (см. Таблицу 10).
Таблица 10
Результаты оценки эффективности в исследовании AMPLIFY-EXT
¥ Значение p <0,0001.
* Для пациентов, у которых наблюдалось более одного явления - составляющая комплексной конечной точки, в отчете отмечали только первое явление (например, если у участника исследования наблюдалось сначала DVT, а затем - PE, в отчет вносили только DVT).
† В отдельных лиц могло наблюдаться возникновения более одного явления, и они могли быть указаны в обоих классификациях.
Эффективность апиксабан для профилактики рецидива VTE оставалась стабильной в разных подгруппах, в том числе классифицированных по таким признакам, как возраст, пол, индекс массы тела и функции почек.
Первичной конечной точкой безопасности было значительное кровотечение в течение периода лечения. В этом исследовании частота значительных кровотечений для обеих доз апиксабан не было статистических отличий от плацебо. Не было выявлено статистически значимой разницы по частоте возникновения значительных, незначительных кровотечений, кровотечений CRNM и всех кровотечений между группами применения апиксабан по 2,5 мг два раза в сутки и плацебо (см. Таблицу 11).
Таблица 11
Результаты анализа кровотечений в исследовании AMPLIFY-EXT
Классифицирована по системе ISTH значительная желудочно-кишечное кровотечение наблюдалось в
1 (0,1%) пациента, принимал апиксабан в дозе 5 мг дважды в сутки, у одного из пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в сутки, и у 1 пациента (0,1%), который принимал плацебо.
Дети.
Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов отложило обязательное предоставление результатов исследований применения препарата Еликвис с участием пациентов, относящихся к одной или более подгрупп пациентов детского возраста с венозной или артериальной тромбоэмболией (информацию о применении детям см. В разделе «Способ применения и дозы» ).
Фармакокинетика.
Всасывания.
Биодоступность апиксабан при применении доз до 10 мг включительно составляет 50%. Апиксабан быстро всасывается, максимальная концентрация (C max ) препарата достигается через 3-4 часа после приема. Прием с пищей не влияет на AUC или C max апиксабан при применении дозы 10 мг. Апиксабан можно принимать с пищей или без пищи.
При пероральном приеме в дозах, не превышающих 10 мг, фармакокинетика апиксабан демонстрирует линейный характер с дозопропорцийним ростом экспозиции. В дозах ³ 25 мг для апиксабан характерно всасывания, ограниченное растворимостью, и снижена биодоступность. Показателям экспозиции апиксабан присуща низкая или умеренная вариабельность, что отражается внутренней вариабельностью у одного участника в пределах ~ 20% коэффициента вариативности (КВ) и вариабельностью между многими участниками в пределах ~ 30% КВ.
Распределение.
Связывание с белками плазмы у людей составляет примерно 87%. Объем распределения (Vs) составляет примерно 21 литр.
Метаболизм и выведение.
Апиксабан выводится из организма несколькими путями. Примерно 25% введенной в организм человека дозы апиксабан выводилось в виде метаболитов, причем большая часть метаболитов выводилась с калом. Почечный клиренс апиксабан обеспечивает примерно 27% общего клиренса. В клинических и доклинических исследованиях наблюдали дополнительную роль билиарного и прямого кишечного путей выведения препарата.
Общий клиренс апиксабан составляет примерно 3,3 л / ч, а период полувыведения примерно равен 12 часам.
Основными участками биотрансформации является О-деметилирования и гидроксилирования
3-оксопиперидинилового ядра. Метаболизм апиксабан происходит в основном за счет CYP3A4 / 5. Незначительную роль в метаболизма препарата играют CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. В плазме крови человека неизмененный апиксабан является основной циркулирующей составом, связанной с этим лекарственным препаратом. Циркулирующих активных метаболитов препарата в плазме крови нет. Апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-gp и белка резистентности рака молочной железы.
Нарушение функции почек.
Нарушение функции почек не влияло на пиковую концентрацию апиксабан. По результатам оценки клиренса креатинина было обнаружено, что рост экспозиции апиксабан коррелирует со снижением функции почек. У лиц с легкими (клиренс креатинина 51-80 мл / мин), умеренным (КК 30-50 мл / мин) и тяжелыми (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) нарушениями функции почек концентрация апиксабан в плазме по сравнению с лицами с нормальным КК росла на 16%, 29% и 44% соответственно. Нарушение функции почек не имело выраженного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабан в плазме крови и выраженностью подавления фактора Ха.
Нарушение функций печени.
В исследовании, где 8 участников с легкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью с индексом 5 (n = 6) и 6 (n = 2)) и 8 участников с умеренными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью с индексом 7 (n = 6) и 8 (n = 2)) сравнивали с
16 здоровыми участниками из контрольной группы, фармакокинетика и фармакодинамика разовой дозы апиксабан (5 мг) без изменений при наличии нарушений функций печени. Изменения в активности по подавлению Ха и в международном нормализованном соотношении были зивставнимы у здоровых добровольцев и пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени.
Пациенты пожилого возраста.
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) наблюдали более высокую концентрацию препарата в плазме по сравнению с более молодыми пациентами; средние значения AUC у пациентов пожилого возраста были выше примерно на 32% и без изменения C max.
Пол.
Уровень экспозиции апиксабан у женщин был примерно на 18% выше, чем у мужчин.
Этническое происхождение и расовая принадлежность.
Результаты исследований I фазы свидетельствуют об отсутствии заметной разницы между показателями фармакокинетики апиксабан у представителей европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведенного среди пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с результатами исследований I фазы.
Масса тела.
Если сравнивать экспозицию апиксабан у лиц с разной массой тела, то при массе тела более 120 кг экспозиция снижалась примерно на 30% по сравнению с таковой при нормальной массе
(65-85 кг), а для массы ниже 50 кг было характерно рост экспозиции примерно на 30%.
Фармакодинамическая / фармакокинетический взаимосвязь.
Фармакокинетические / фармакодинамическое (ФК / ФД) соотношение между концентрацией апиксабан в плазме и некоторыми ФД конечными точками (активность по подавлению Ха, МЧС, ПЧ, аЧТВ) оценивали после введения различных доз апиксабан в широком диапазоне от 0,5 до
50 мг. Наилучшим образом взаимозависимость между концентрацией апиксабан в плазме крови и активностью в отношении подавления активности фактора Ха описывает линейная модель. Соотношение фармакокинетических / фармакодинамических параметров, обнаружены у пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с показателями здоровых добровольцев.
Профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по протезированию коленного или тазобедренного сустава.
Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые имеют один или несколько факторов риска, таких как наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки, возраст от 75 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, симптоматическая сердечная недостаточность (не менее класс II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
Лечение тромбоза глубоких вен (DVT) и легочной эмболии (PE), а также профилактика рецидивов DVT и PE у взрослых (информация о пациентов, страдающих PE, с нестабильной гемодинамикой приведена в разделе «Особенности применения»).
Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательного компонента.
Клинически значимая активное кровотечение.
Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения.
Патология или состояние, сопровождающееся значительным риском сильного кровотечения (например имеющаяся или недавно перенесенная язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, свежие травмы головного или спинного мозга, недавно перенесенные операции на головном, спинном мозге или офтальмологические вмешательства, недавние внутричерепные кровотечения, диагностировано или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов, выраженные внутришньохребтови или внутричерепные сосудистые аномалии).
Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, дальтепарин т.д.), производных гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, дабигатран т.д.), за исключением специфических случаев изменения антикоагулянтной терапии (см. «Способ применения и дозы») или введение нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера.
Ингибиторы CYP3A4 и Р-gp.
Одновременное применение апиксабан и кетоконазола (400 мг 1 раз в день), который является мощным ингибитором CYP3A4 и Р-gp, приводило к 2-кратному повышению средней AUC и
1,6-кратного увеличения средней C max апиксабан.
Еликвис не следует назначать пациентам, которые получают системное лечение мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-gp, такими как азольные антимикотики (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол и Посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например ритонавир) (см. Раздел «Особенности применения»).
Ожидается, что активные вещества, которые не считаются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например дилтиазем, напроксен, амиодарон, верапамил, хинидин), будут менее интенсивно повышать концентрацию апиксабан в плазме. Например, дилтиазем (в дозировке 360 мг 1 раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором Р-gp, приводило к 1,4-кратному увеличению средней AUC и 1,3-кратного увеличения средней C max апиксабан. Напроксен (разовая доза 500 мг) является ингибитором Р-gp, но не влияет на CYP3A4. Этот препарат приводил к 1,5-кратного увеличения средней AUC и 1,6-кратного увеличения средней C max апиксабан. Нет необходимости в коррекции дозы апиксабан при одновременном назначении с маломощными ингибиторами CYP3A4 и / или Р-gp.
Индукторы CYP3A4 и Р-gp.
Одновременное применение апиксабан и рифампицина (мощный индуктор CYP3A4 и Р-gp) приводило к снижению средних AUC и C max апиксабан примерно на 54% и 42% соответственно. Одновременное применение апиксабан и других мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и Р-gp (например фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) также может привести к снижению концентрации апиксабан в плазме крови. Коррекция дозы апиксабан не нужна в случае его одновременного применения с подобными препаратами. Однако для профилактики VTE во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с NVAF и для профилактики рецидивов DVT и PE пациентам, которые одновременно применяют лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, апиксабан следует применять с осторожностью .
Апиксабан не рекомендуется для лечения DVT и PE у пациентов, которые одновременно применяют системное лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть нарушена (см. Раздел «Особенности применения»).
Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВП.
В связи с ростом риска кровотечения одновременное применение пациентам любых других антикоагулянтов противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»).
После комбинированного введения эноксапарина (разовая доза 40 мг) и апиксабан (разовая доза
5 мг) наблюдался аддитивный эффект на активность анти-Ха фактора.
При одновременном применении апиксабан и ацетилсалициловой кислоты (325 мг 1 раз в день) выражены фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия отсутствовали.
Одновременное применение апиксабан с клопидогрелем (75 мг 1 раз в день) или с комбинацией
75 мг клопидогреля и 162 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в день, или с прасугрелем (начальная доза - 60 мг, следующее дозировка - 10 мг 1 раз в сутки) в исследованиях I фазы не выявило значимого увеличения модельного времени кровотечения или дополнительного ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с применением антитромбоцитарных препаратов без апиксабан. Повышение показателей свертывания крови (ПЧ, МЧС и аЧТВ) согласовывалось с эффектами апиксабан качестве монотерапии.
Напроксен (500 мг), который является ингибитором Р-gp, приводило к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратного увеличения средней C max апиксабан. Апиксабан вызывал соответствующее повышение показателей свертывания крови. Одновременное применение напроксена и апиксабан не изменяло эффекта напроксена по агрегации тромбоцитов, обусловленной влиянием арахидоновой кислоты, но не приводило к клинически значимого увеличения времени кровотечения. Несмотря на это, в отдельных лиц может развиваться более выражена фармакодинамическая ответ на одновременное введение антитромбоцитарных препаратов и апиксабан. Еликвис следует с осторожностью применять в сочетании с НПВП (в том числе с ацетилсалициловой кислотой), поскольку эти лекарственные средства обычно увеличивают риск возникновения кровотечения. В ходе клинического исследования с участием пациентов с острым коронарным синдромом наблюдалось значительное повышение риска возникновения кровотечения при применении комбинации трех препаратов: апиксабан, ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля (см. Раздел «Особенности применения»).
Одновременно с препаратом Еликвис не следует назначать препараты, применение которых связывают с серьезными кровотечениями, а именно: тромболитические препараты, антагонисты рецепторов GPIIb / IIIa, тиенопиридины (например клопидогрел), дипиридамол, декстран, сульфинпиразон.
Другие сопутствующие препараты.
При одновременном применении апиксабан и атенолола или фамотидина клинически выраженные фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия не наблюдалось. Одновременное застосувааня 10 мг апиксабан и 100 мг атенолола не имело клинически важного влияния на фармакокинетику апиксабан. После дальнейшего приема двух лекарственных средств одновременно средние значения AUC и C max апиксабан были ниже на 15% и 18% соответственно по сравнению с применением в качестве монотерапии. Одновременное применение 10 мг апиксабан и 40 мг фамотидина не влияло на значение AUC или C max апиксабан.
Влияние апиксабан на другие лекарственные препараты.
Исследование апиксабан in vitro показали отсутствие угнетающего влияния этого препарата на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ИК50> 45 мкмоль / л) и наличие слабого ингибиторного влияния на активность CYP2C19 (ИК50> 20 мкмоль / л) в концентрациях, значительно превышающих максимальные концентрации препарата в плазме крови пациентов. Апиксабан в концентрациях до 20 мкмоль / л не индуцирует активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 / 5. Поэтому считается, что апиксабан не будет менять показатели метаболического клиренса сопутствующих препаратов, метаболизм которых происходит с участием этих ферментов. Апиксабан не подавляет в значительной степени активность Р-gp.
Как описано ниже, в исследованиях с участием здоровых добровольцев апиксабан не приводил бы к значительным изменениям фармакокинетики дигоксина, напроксен или атенолола.
Дигоксин. Одновременное применение апиксабан (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина, который является субстратом Р-gp (0,25 мг 1 раз в сутки), не изменяло AUC или C max дигоксина. Таким образом, апиксабан не подавляет транспорт субстратов, обусловлен Р-gp.
Напроксен. Одновременное применение разовых доз апиксабан (10 мг) и типичного НПВП напроксена (500 мг) не влияло на AUC или C max напроксена.
Атенолол. Одновременное применение разовых доз апиксабан (10 мг) и типичного бета-блокатора атенолола (100 мг) не влияло на фармакокинетику атенолола.
Активированный уголь.
Применение активированного угля снижает уровень экспозиции апиксабан (см. Раздел «Передозировка»).
Риск кровотечения.
Как и в случае приема других антикоагулянтов, пациенты, которые принимают Еликвис, нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления признаков кровотечения. Препарат необходимо применять с осторожностью при состояниях, сопровождающихся повышенным риском кровотечения. В случае возникновения тяжелого кровотечения применения препарата Еликвис следует прекратить (см. Раздел «Побочные реакции» и «Передозировка»).
Хотя лечение апиксабан не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабан может помочь принять клиническое решение (например, при передозировке и неотложном оперативном вмешательстве), может быть использован метод количественного определения активности подавления фактора Ха Rotachrom ® (см. раздел «Фармакологические»).
Взаимодействия с другими лекарственными средствами, влияющими на свертываемость крови.
В связи с ростом риска кровотечения параллельное лечение пациентов любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»).
Применение препарата Еликвис одновременно с антитромбоцитарных препаратов повышает риск кровотечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Следует проявлять осторожность, если пациенты параллельно получают лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту.
После оперативного вмешательства Не рекомендуется одновременно с апиксабан назначать другие ингибиторы агрегации тромбоцитов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, которые требуют проведения моно- или двойной антитромбоцитарной терапии, до начала комбинирования такой терапии с апиксабан следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риски.
Во время клинического исследования с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение ацетилсалициловой кислоты повышало риск возникновения сильного кровотечения, связанной с лечением апиксабан - с 1,8% в год до 3,4% в год, а риск, связанный с варфарином, - с 2,7% в год до 4,6% в год. В этом клиническом исследовании одновременное применение двойной антитромбоцитарной терапии было ограниченным (2,1%).
В ходе клинического исследования с участием пациентов группы высокого риска после перенесенного острого коронарного синдрома, которые имели одновременно несколько сопутствующих заболеваний кардиологического и некардиологичного характера и получали ацетилсалициловую кислоту или комбинацию ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля, применение апиксабан сопровождалось значительным ростом риска сильных кровотечений по классификации Международного общества по изучение проблем тромбоза и гемостаза (ISTH) - 5,13% в год по сравнению с группой плацебо, для которой этот риск составлял 2,04% в год.
Применение тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта.
Опыт применения тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимавших апиксабан, чрезвычайно ограничен.
Пациенты с искусственным клапаном сердца.
Безопасность и эффективность препарата Еликвис не исследовали у пациентов, имеющих искусственный клапан сердца с или без артериальной фибрилляции. Поэтому применение апиксабан не рекомендуется в этом случае.
Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры.
Лечение препаратом Еликвис следует прекратить не менее чем за 48 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур с умеренным или высоким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, для которых развитие клинически значимых кровотечений не может быть исключен, и процедур, для которых риск развития кровотечения неприемлемо.
Лечение препаратом Еликвис следует прекратить не менее чем за 24 часа до проведения плановой операции или инвазивных процедур с незначительным риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, при проведении которых любые возможные кровотечения ожидаются незначительными по объему, некритичными для этого участка или легкоконтрольованимы.
Если операцию или инвазивной процедуре невозможно отложить, необходимо принять соответствующие меры, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует учесть риск возникновения кровотечения и степень неотложности вмешательства.
Следует возобновить лечение апиксабан как можно скорее после хирургического вмешательства или инвазивной процедуры, при условии, что это позволяет клиническая ситуация и были приняты надлежащие меры для обеспечения гемостаза (для кардиоверсии см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Временное прекращение лечения.
Прекращение лечения антикоагулянтами (в том числе апиксабан) в связи с активным кровотечением, проведением плановой операции или инвазивных процедур повышает риск развития тромбоза у пациентов. Следует избегать перерыва в лечении, а в случае, когда лечение необходимо временно прекратить (по любым причинам), следует как можно скорее возобновить прием препарата.
Спинальная / эпидуральная анестезия или пункция.
При применении нейроаксиальных (спинномозговой или эпидуральной) анестезии или проведении спинальной или эпидуральной пункции пациенты, получающие лечение антитромбоцитарных препаратов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, имеют повышенный риск образования эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к долговременному или окончательного паралича. Риск возникновения этих явлений может увеличиваться из-за использования постоянных катетеров в послеоперационном периоде или одновременное применение лекарственных препаратов, влияющих на процессы свертывания крови. Постоянный эпидуральное или подоболочковое катетер необходимо удалить минимум за 5:00 до приема первой дозы препарата Еликвис. Также риск может увеличиваться вследствие травматического или неоднократной эпидуральной или спинномозговой пункции. Необходимо постоянно контролировать состояние пациентов для выявления симптомов неврологических нарушений (например онемение или слабость в ногах, нарушение функций кишечного тракта или мочевого пузыря). Если у пациента появляются признаки неврологических нарушений, обязательно следует безотлагательно провести диагностику и лечение. Перед нейроаксиальных вмешательством врач должен взвесить потенциальную пользу и риски для пациентов, получающих антикоагулянты или будут получать антикоагулянты для профилактики образования тромбов.
Клинический опыт применения апиксабан пациентам с постоянными подоболочечном или эпидуральный катетер отсутствует. При необходимости такого применения препарата следует, основываясь на данных фармакокинетики, выдержать интервал между последним приемом апиксабан и удалением катетера в 20-30 часов (то есть вдвое больше периода полувыведения). Кроме того, перед удалением катетера необходимо пропустить хотя бы одну дозу апиксабан. Следующую дозу препарата можно применять не ранее чем через 5:00 после удаления катетера. Как и по всем новых антикоагулянтов препаратов, опыт применения апиксабан пациентам с нейроаксиальных блокадой ограничен. Поэтому применение апиксабан этим пациентам требует особой осторожности.
Пациенты, страдающие PE, с нестабильной гемодинамикой, или пациенты, которые нуждаются тромболизиса или легочной эмболэктомии.
Еликвис не рекомендуется использовать в качестве альтернативы нефракционированного гепарина пациентам, страдающим легочной эмболии и имеют нестабильную гемодинамику или могут проходить тромболиз или легочную эмболэктомия, поскольку безопасность и эффективность апиксабан в указанных клинических ситуациях не установлены.
Пациенты с активным раком.
Эффективность и безопасность апиксабан в лечении DVT, лечении PE и профилактике рецидивов DVT и PE (VTEt) для пациентов с активным раком не установлены.
Ограниченные клинические данные свидетельствуют о том, что концентрация апиксабан в плазме крови повышена у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл / мин), что может привести к повышенному риску кровотечений. Для профилактики венозной тромбоэмболии (VTE) во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (VTEp), для лечения DVT, лечения PE и профилактики рецидивов DVT и PE (VTEt) апиксабан следует применять с осторожностью пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (NVAF) больные с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) и больные с уровнем сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг / дл (133 мкмоль / л) в сочетании с такими факторами, как возраст более 80 лет или масса тела менее 60 кг, должны получать более низкую дозу апиксабан - 2,5 мг дважды в сутки (см. раздел «Способ применения).
Клинический опыт применения апиксабан пациентам с клиренсом креатинина
С возрастом может повышаться риск возникновения кровотечений (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Также препарат Еликвис в сочетании с ацетилсалициловой кислотой у пациентов пожилого возраста следует применять с осторожностью из-за повышения риска кровотечения.
Снижена масса тела (
Еликвис противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения (см. Раздел «Противопоказания»).
Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Еликвис следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по Чайлд-Пью) (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (АЛТ / АСТ превышают верхнюю границу нормы в более чем 2 раза) или общего билирубина, выше верхней границы нормы в 1,5 или более раз, не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому Еликвис следует с осторожностью применять для лечения этой популяции пациентов (см. Раздел «Фармакокинетика»). До начала лечения апиксабан необходимо провести исследования функции печени.
Взаимодействия с ингибиторами как цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), так и Р-гликопротеина (P-gp).
Еликвис не следует назначать пациентам, которые получают системное лечение мощными ингибиторами одновременно CYP3A4 и P-gp, такими как азольные антимикотики (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол и Посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например ритонавир). Эти лекарственные средства могут увеличить экспозицию апиксабан вдвое (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») или даже больше при наличии дополнительных факторов, способных повышать экспозицию апиксабан (таких как тяжелое нарушение функций почек).
Взаимодействия с препаратами, которые одновременно выступают индукторами CYP3A4 и P-gp.
Одновременное применение препарата Еликвис и мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и P-gp (например рифампицина, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) может привести к снижению экспозиции апиксабан примерно на 50%. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение апиксабан и мощных индукторов CYP3A4 и P-gp снижало эффективность антикоагулянта и повышало риск кровотечения по сравнению с применением апиксабан качестве монотерапии.
Для пациентов, которые одновременно получают лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, применяют нижеследующие рекомендации (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):
Хирургическое лечение перелома бедра.
Клинические исследования эффективности и безопасности применения апиксабан пациентам, которые проходят хирургическое лечение перелома бедра, не проводили. Таким образом, применение препарата таким пациентам не рекомендуется.
Лабораторные показатели.
Результаты анализов свертывания крови (например протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МЧС) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)) изменяются в соответствии с ожиданиями согласно механизму действия апиксабан. Изменения, обнаруженные в результатах этих анализов при применении терапевтических доз, незначительны и чрезвычайно вариативными (см. Раздел «Фармакологические»).
Информация о вспомогательные вещества.
Еликвис содержит лактозу. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, саамском недостаточностью лактазы или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.
Беременность. Данных о применении апиксабан беременным женщинам нет. Исследования на животных не выявили непосредственного или косвенного вредного воздействия на репродуктивную функцию. Апиксабан не следует назначать во время беременности.
Период кормления грудью . Пока неизвестно, выделяется апиксабан или его метаболиты с грудным молоком человека. Информация, полученная в ходе исследований на животных, свидетельствует о выделении апиксабан в молоко. Невозможно исключить риск для новорожденных и младенцев.
Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении / отказа от лечения апиксабан.
Влияние на репродуктивную функцию. Исследования на животных, которым непосредственно вводили апиксабан, не выявили влияния этого препарата на фертильность.
Еликвис не влияет или почти не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Способ применения.
Препарат применяют перорально. Еликвис следует принимать, запивая водой, с пищей или без пищи.
Дозировки.
Профилактика венозной тромбоэмболии в случае планового протезирование коленного или тазобедренного сустава.
Рекомендуемая доза Еликвис составляет 2,5 мг перорально дважды в день. Первую дозу следует принять через 12-24 часа после операции.
Выбирая время для первого введения препарата в пределах этого окна, врачи должны учитывать потенциальную пользу от более раннего начала введения антикоагулянтов для профилактики венозной тромбоэмболии и соображений послеоперационного кровотечения.
Пациенты, перенесшие операцию с целью замены тазобедренного сустава.
Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 32-38 дней.
Пациенты, перенесшие операцию с целью замены коленного сустава.
Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 10-14 дней.
Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.
Рекомендуемая доза Еликвис составляет 5 мг перорально дважды в день.
Снижение дозы.
Для пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и не менее чем двумя характеристиками из следующего перечня: возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг или уровень креатинина сыворотки ≥
1,5 мг / дл (133 мкмоль / л) - рекомендуемая доза Еликвис составляет 2,5 мг перорально дважды в день.
Лечение следует проводить в течение длительного периода времени.
Лечение тромбоза глубоких вен (DVT) и легочной эмболии (PE), а также профилактика рецидивов DVT и PE.
Рекомендуемая доза Еликвис для лечения острого тромбоза глубоких вен (DVT) и легочной эмболии (PE) составляет 10 мг перорально дважды в день в течение первых 7 дней. Затем препарат применяют в дозе 5 мг перорально дважды в день. Согласно действующим медицинским установками, короткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна учитывать факторы риска, проходят (например недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация).
Рекомендуемая доза Еликвис для профилактики рецидива DVT и PE составляет 2,5 мг перорально дважды в сутки. Если пациенту показана профилактика рецидивов DVT и PE, дозу 2,5 мг дважды в сутки следует начинать принимать после завершения 6-месячного курса лечения Еликвис в дозе 5 мг дважды в сутки или курса лечения другим антикоагулянтом, как указано в таблице 12, приведенной ниже (также см. «Фармакологические» ).
Таблица 12
Продолжительность общего курса лечения определяют индивидуально после тщательной оценки преимуществ лечения и риска кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»).
Пропуск приема дозы.
Если прием препарата был пропущен, пациенту следует немедленно принять Еликвис и продолжать лечение в обычном режиме дважды в день.
Замена препаратов.
Перевод с парентерального введения антикоагулянтов для лечения апиксабан (и наоборот) можно проводить в момент приема следующей запланированной дозы (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эти лекарственные средства не следует применять одновременно.
Перевод по лечению антагонистами витамина К для лечения препаратом Еликвис.
При переводе пациентов из схемы лечения антагонистом витамина К для лечения препаратом Еликвис следует прекратить применение варфарина или иного антагониста витамина К и начать лечение препаратом Еликвис, когда международное нормализованное отношение составит <2,0.
Перевод с лечения Еликвис на лечение антагонистами витамина К.
Переводя пациентов с лечения Еликвис на лечение антагонистом витамина К, следует продолжать прием Еликвису минимум в течение 2 дней после назначения антагониста витамина К. После двух дней одновременного приема апиксабан и антагониста витамина К перед приемом следующей дозы Еликвису определяют международное нормализованное отношение. Комбинированное лечение Еликвисом и антагонистом витамина К продолжают, пока международное нормализованное отношение не достигнет уровней ≥ 2,0.
Пациентам с легкой или умеренной нарушением функции почек коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) применяют следующие рекомендации (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»):
Пациенты с уровнем сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг / дл (133 мкмоль / л) в комплексе с такими факторами, как возраст более 80 лет или масса тела менее 60 кг, также должны получать более низкую дозу апиксабан - по 2,5 мг два раза в сутки.
Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (см. Раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Еликвис следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по классификации Чайлд-Пью) такие пациенты не нуждаются в коррекции дозы препарата (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (АЛТ / АСТ превышают верхнюю границу нормы (ВМН) более чем в 2 раза) или общего билирубина (превышение верхней границы нормы в 1,5 и более раз) не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому Еликвис следует с осторожностью применять для лечения этой группы пациентов (см. Раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Перед началом лечения апиксабан необходимо провести исследования функции печени.
Профилактика венозной тромбоэмболии во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, лечение тромбоза глубоких вен (DVT) и легочной эмболии (PE), а также профилактика рецидивов DVT и PE у взрослых нет необходимости в коррекции дозы (см. Раздел «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).
НЕКЛАПАННОЙ фибрилляция предсердий коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»).
Нет нужды в коррекции дозы (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Кардиоверсия (НЕКЛАПАННОЙ фибрилляция предсердий).
Пациенты могут продолжать получать лечение апиксабан при проведении процедуры кардиоверсии.
Безопасность и эффективность применения препарата Еликвис детям (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.
Эффективность и безопасность применения препарата Еликвис детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.
Известного антидота к препарату Еликвис не существует. Передозировка апиксабан может привести к росту риска возникновения кровотечения. В случае возникновения геморрагических осложнений необходимо прекратить лечение и провести обследование источника кровотечения. Следует рассмотреть инициирование соответствующего лечения, например проведение хирургического гемостаза или переливания свежей замороженной плазмы.
В ходе контролируемых клинических исследований пероральное применение апиксабан здоровым добровольцам в дозе до 50 мг в сутки в течение 3-7 дней (25 мг дважды в день в течение 7 дней или 50 мг 1 раз в день в течение 3 дней) не приводил к возникновению клинически важных нежелательных явлений.
У здоровых добровольцев прием активированного угля через 2 и 6:00 после приема 20 мг апиксабан приводило к снижению средней AUC апиксабан на 50% и 27% соответственно и не влияло на C max препарата. Применение активированного угля через 2 или 6:00 после приема апиксабан приводило к снижению периода полувыведения апиксабан, который при монотерапии составил 13,4 часа, до 5,3 и 4,9 часа соответственно. Таким образом, применение активированного угля может быть полезным для лечения передозировки апиксабан или случайного приема этого препарата.
Если кровотечение, что представляет опасность для жизни, невозможно остановить с помощью описанных выше мероприятий, можно рассмотреть вариант введения рекомбинантного фактора VIИа. Однако опыт применения рекомбинантного фактора VIIa для лечения лиц, получающих апиксабан, пока отсутствует. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и подбора дозы в зависимости от нормализации кровотечения.
В случае значительного кровотечения необходимо рассмотреть возможность консультации врача-гематолога.
При однократном применении 5 мг апиксабан перерально гемадиализ снижал AUC апиксабан на 14% у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Поэтому маловероятно, что гемодиализ будет эффективным средством для лечения передозировки апиксабан.
Безопасность апиксабан исследовали в ходе 7 клинических испытаний III фазы с участием более 21 000 пациентов: более 5000 пациентов в исследованиях VTEp, более 11 000 пациентов в исследованиях NVAF и более 4000 пациентов в исследованиях лечения VTE (VTEt) средняя общая продолжительность применения составляла 20 дней, 1,7 года и 221 день соответственно (см. раздел «Фармакологические»).
Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, контузия, носовое кровотечение и гематома (профиль нежелательных явлений и частота, классифицированные по показаниям, приведены в таблице 13).
В ходе исследований VTEp в целом у 11% пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в сутки, наблюдались побочные реакции. Общая частота побочных реакций, связанных с кровотечениями, в исследованиях из сравнения апиксабан и эноксапарина составила 10% в группе апиксабан.
В исследованиях NVAF общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечениями в группе апиксабан составила 24,3% в исследовании сравнения апиксабан с варфарином и 9,6% в исследовании сравнения апиксабан с аспирином. В исследовании сравнения апиксабан с варфарином частота значительных желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (Международное общество по проблемам тромбоза и гемостаза) (в том числе из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нижних отделов желудочно-кишечного тракта, а также прямой кишки) у пациентов , которым применяли апиксабан, составляла 0,76% / год. Частота значительных внутриглазных кровотечений по классификации ISTH у пациентов, которым применяли апиксабан, составляла 0,18% / год.
В исследованиях VTEt общая частота побочных реакций, связанных с кровотечениями в группе апиксабан составила 15,6% в исследовании сравнения апиксабан с эноксапарином / варфарином и 13,3% в исследовании сравнения апиксабан с плацебо (см. Раздел «Фармакологические»).
В таблице 13 приведены нежелательные реакции по классам систем органов и частоте: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100) , редко (от ≥1 / 10000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить, исходя из имеющейся информации), которые наблюдались при применении препарата для профилактики венозной тромбоэмболии, нЕКЛАПАННОЙ фибрилляции предсердий, для лечения тромбоза глубоких вен (DVT) и легочной эмболии (PE), а также профилактики рецидивов DVT и PE у взрослых соответственно.
Таблица 13
Применение препарата Еликвис может быть связано с увеличением риска скрытой или явной кровотечения из любой ткани или органа, что может привести к постгеморрагической анемии. Симптомы и их тяжесть будут меняться в зависимости от локализации и выраженности или масштабов кровотечения (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические»).
Отчет о подозреваемых побочные реакции.
Отчет о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Просим медицинских работников отчитываться о любых подозреваемые побочные реакции.
3 года.
Не требует специальных условий хранения.
Таблетки по 2,5 мг, по 10 таблеток в блистере. По 2 блистера в пачке из картона.
По рецепту.
1. Бристол-Майерс Сквибб Менюфекчуринг Компани /
Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company.
2. Бристол-Майерс Сквибб Компани /
Bristol-Myers Squibb Company.
3. Бристол Майерс Сквибб С.р.л /
Bristol Myers Squibb Srl.
1. Стейт Роуд №3, км 77.5 Хумакао, 00791, Пуэрто Рико, США /
State Road # 3, Km 77.5 Humacao, 00791, Puerto Rico, USA.
2. 4601 Хайвей 62 Ист, Маунт Вернон, Индиана 47620, США /
4601 Highway 62 East, Mount Vernon, IN 47620, USA.
3. Лок.Фонтана дель Керас - 03012 Анагни (ФР), Италия /
Loc. Fontana del Ceraso - 03012 Anagni (FR), Italy.
Людям с нарушением зрения 