действующее вещество: fosaprepitant;
1 флакон содержит фосапрепитанту димеглюмина 245,3 мг, что эквивалентно 150 мг фосапрепитанту.
После восстановления и разведения 1 мл 1 мг фосапрепитанту (1 мг / мл).
вспомогательные вещества: натрия эдетат, полисорбат 80, лактоза, натрия гидроксид, кислота соляная концентрированная, газ азот.
Порошок для приготовления раствора для инфузий.
Белая или почти белая твердое вещество.
Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту.
Код АТХ А04А D12.
Фармакодинамика.
Фосапрепитант - это пролекарства апрепитанта, которые при введении быстро превращаются в апрепитант (см. «Фармакокинетика» ). Вклад фосапрепитанту в общий противорвотное эффект в полном объеме не был определен, но переходный вклад во время начальной фазы не может быть исключен. Апрепитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина 1 (NK 1 ) с высокой степенью родства с веществом Р человека. Фармакологическое действие фосапрепитанту определяется Апрепитант.
3-дневная схема лечения Апрепитант (препарат Эменд ® , капсулы)
В ходе 2 рандомизированных вдвойне-слепых исследованиях при участии, в общем, 1094 пациентов, получавших химиотерапию, включавшую цисплатин ≥70 мг / м 2 , апрепитант в комбинации с ондансетроном / дексаметазоном (см. 4.2), проводили сравнение со стандартной схеме лечение (плацебо плюс ондансетрон, 32 мг, внутривенно в 1 день плюс дексаметазон 20 мг перорально в День 1 и 8 мг перорально 2 раза в сутки со дня 2 по 4). В исследованиях ондансетрон применялся в дозе 32 мг, которая уже не является рекомендованной дозой. Следует ознакомиться с инструкцией на выбранный 5-НТЗ антагонист для получения информации о надлежащем дозирования препарата.
Эффективность установлена по оценке следующего составленного показателя: полный ответ (определено как отсутствие рвота и не использование препаратов экстренной помощи) в течение Цикла 1. Результаты оценивались по каждому отдельному исследованию и для двух исследований в целом.
Краткое изложение основных результатов исследования при проведении комбинированного анализа представлен в таблице 1.
Таблица 1.
Процент пациентов с ответом на лечение, получавших химиотерапию с высокой степенью эметогенность (по группе лечения и фазе - Цикл 1).
* Доверительные интервалы были подсчитаны без коррекции по полу и сопутствующий химиотерапии, были включены в первоначальный анализ коэффициентов вероятности и логистические модели.
† Один пациент, получавший апрепитант, имел данные только в отношении острой фазы и был исключен из общего анализа и анализа отсроченной фазы; у одного пациента, который получал стандартное лечение, были даны только в отношении отсроченной фазы и он был исключен из общего анализа и анализа острой фазы.
Подсчитан период времени до первого рвоты при комбинированном анализе изображен с использованием графику Каплана-Мейера на Рисунке 1.
Рисунок 1. Процент пациентов, получавших химиотерапию высокой степени эметогенность, в которых в дальнейшем не возникало рвота - Цикл 1.
Статистически значимые различия эффективности также наблюдались в каждом из 2 индивидуальных исследований.
В ходе этих 2 клинических исследований 851 пациент продолжал участие в многоцикловых продолжениях исследований химиотерапии до 5 циклов. Эффективность лечения Апрепитант сохранялась на протяжении всех циклов.
В ходе рандомизированного, вдвойне-слепого исследования с участием, в общем, 866 пациентов (864 женщины и 2 мужчины), которые получали химиотерапию, включающую циклофосфамид 750-1500 мг / м 2 ; или циклофосфамид 500-1500 мг / м 2 и доксорубицин (60 мг / м 2 ) или эпирубицин (100 мг / м 2 ), сравнивали апрепитант в комбинации с ондансетроном / дексаметазоном (см. 4.2) и стандартную терапию (плацебо плюс ондансетрон 8 мг перорально (2 раза в день 1 и каждые 12:00 в дни 2 и 3) плюс дексаметазон 20 мг перорально в День 1).
Эффективность установлена по оценке составленного показателя: полный ответ (определено как отсутствие рвота и не использование препаратов экстренной помощи) в течение Цикла 1. Краткое изложение основных результатов исследования представлен в Таблице 2.
Таблица 2.
Процент пациентов с ответом на лечение (по группе лечения и фазе), Цикл 1 химиотерапии с умеренной степенью эметогенность.
* Доверительные интервалы были подсчитаны без коррекции по возрастной категории (
† Один пациент, получавший апрепитант, имел данные только в отношении острой фазы и был исключен из общего анализа и анализа отсроченной фазы.
В ходе этого клинического исследования 744 пациентов продолжали участие в многоцикловых продолжениях исследований химиотерапии до 3 циклов. Эффективность лечения Апрепитант сохранялась на протяжении всех циклов.
В ходе второго мультицентрового, рандомизированного, вдвойне-слепого, с параллельными группами клинического исследования лечения Апрепитант сравнивали со стандартной терапией в 848 пациентов (652 женщины, 196 мужчин), получавших химиотерапию, включавшую введение дозы любого из препаратов: оксалиплатина, карбоплатина, Фарморубицина, идарубицина, ифосфамида, иринотекана, даунорубицина, доксорубицина; циклофосфамида в / в (2 ); или цитарабин в / в (> 1 г / м 2 ). Пациентам, получали апрепитант, проводилась химиотерапия при различных типах опухолей, в том числе 52% случаев рака молочной железы, 21% - рак ЖКТ, включая колоректальный рак, 13% - рак легкого и 6% - гинекологический рак. Апрепитант в комбинации с ондансетроном / дексаметазоном (см. 4.2) сравнивали со стандартной терапией (плацебо в комбинации с ондансетроном 8 мг перорально (2 раза в сутки в 1 день и каждые 12:00 в дни 2 и 3) плюс дексаметазон 20 мг перорально в день 1).
Эффективность установлена по оценке следующих первичных и основных вторичных конечных точек: отсутствие рвота за все период (от 0 до 120 часов после химиотерапии), оценка безопасности и переносимости лечения Апрепитант при тошноте и рвоте, индуцированных химиотерапией, а также полный ответ (определено как отсутствие рвота и не использование препаратов экстренной помощи) в течение всего периода (от 0 до 120 часов после химиотерапии). Кроме того, как конечная точка исследователями оценивался показатель "выраженная тошнота" за весь период (от 0 до 120 часов после химиотерапии), а также острая и отсроченная фазы как дальнейший анализ. Основные результаты исследования представлены в Таблице 3.
Таблица 3.
Процент пациентов с ответом на лечение (по группе лечения и фазе) Исследование 2 - Цикл 1 химиотерапии с умеренной степенью эметогенность
* Доверительные интервалы были подсчитаны без коррекции по полу и региона, были включены в первоначальный анализ с использованием логистических моделей. Преимущество комбинированного лечения Апрепитант для всей популяции исследования была, главным образом, определенная по результатам, которые наблюдались у пациентов с недостаточным эффектом при применении стандартной схемы лечения у женщин, хотя результаты были в числовом отношении намного лучше независимо от возраста, типа опухоли или пола. Полный ответ при лечении Апрепитант и стандартном лечении, соответственно, была достигнута в 209/324 (65%) и 161/320 (50%) женщин и 83/101 (82%) и 68/87 (78%) мужчин.
1-дневная схема лечения фосапрепитантом (препарат Эменд ® , порошок для приготовления раствора для инфузий)
В ходе рандомизированного вдвойне-слепого, активно-контролируемого исследования было сравнительно применения фосапрепитанту (препарата Эменд ® порошок для приготовления раствора для инфузий) в дозе 150 мг при участии 1147 пациентов с применением апрепитанта (препарата Эменд ® капсулы) при участии 1175 пациентов, получавших химиотерапию с высокой степенью эметогенность, включавшая цисплатин ≥70 мг / м 2 . Схема лечения фосапрепитантом состояла из назначения фосапрепитанту в дозе 150 мг в 1 день в комбинации с ондансетроном - 32 мг в день 1, и дексаметазоном - в День 1 - 12 мг, в День 2 - 8 мг и в День 3 и 4 день - по 8 мг два раза в сутки. Схема лечения Апрепитант состояла из назначения апрепитанта в дозе 125 мг в 1 день и 80 мг в сутки в День 2 и 3 день в комбинации с ондансетроном - 32 мг в день 1, и дексаметазоном - в День 1 - 12 мг, и в День 2, 3 день и День 4 - по 8 мг в сутки. Плацебо фосапрепитанту, апрепитанта и дексаметазона (вечером в День 3 и в 4 день) было применено для обеспечения ослепления (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Также ондансетрон внутривенно в дозе 32 мг были применены в ходе клинического исследования, которое уже не является рекомендованной дозой. Следует ознакомиться с инструкцией на выбранный 5-НТЗ антагонист для получения информации о надлежащем дозирования препарата.
Эффективность установлена по оценке следующего составленного показателя: полный ответ (определено как отсутствие рвота и не использование препаратов экстренной помощи) в течение всей фазы. Применение фосапрепитанту (препарата Эменд ® порошок для приготовления раствора для инфузий) в разовой дозе 150 мг было не менее эффективным за 3-дневное применение апрепитанта (препарата Эменд ® капсулы).
Краткое изложение первичных и конечных точек исследования представлен в Таблице 4.
Таблица 4
Процент пациентов, получавших химиотерапию с высокой степенью эметогенность, и отвечали на лечение групп фаза - Цикл 1.
* Первичные конечные точки выделены жирным шрифтом.
** Количество пациентов, включенных в первичный анализ полного ответа.
† Разница и интервал доверия были рассчитаны с помощью методов Miettinen и Nurminen и откорректированы по полу.
†† Полный ответ = отсутствие рвоты и применения неотложной терапии.
§ В общем = от 0 до 120 часов после применения химиотерапии цисплатином.
§§ Отсроченная фаза = от 25 до 120 часов после применения химиотерапии цисплатином.
дети
В настоящее время проводятся исследования для оценки применения апрепитанта у детей (информацию о применении у детей см. В разделе « Способ применения и дозы »).
Фармакокинетика.
Фосапрепитант как пролекарства апрепитанта, при введении внутривенно, быстро превращается в апрепитант. Плазменные концентрации фосапрепитанту находятся ниже уровней, поддающиеся количественному определению, в течение 30 минут после завершения инфузии.
Апрепитант после введения фосапрепитанту
После однократного инфузии фосапрепитанту 150 мг в течение 20 минут здоровым добровольцам средняя AUC 0-∞ апрепитанта составляла 35,0 мкг • ч / мл, а средняя максимальная концентрация апрепитанта - 4,01 мкг / мл.
распределение
Апрепитант активно связывается с белками плазмы, в среднем - на 97%. Геометрический средний объем распределения апрепитанта в равновесном состоянии (Vd ss ) оценивался по одноразовой дозе 150 мг фосапрепитанту и примерно составлял 82 л у человека.
Метаболизм
Фосапрепитант быстро превращается в апрепитант при инкубации in vitro с препаратами печени человека. Более того, фосапрепитант подвергается быстрому и почти полном превращению в апрепитант в препарате S9 с других тканей человека, включая почки, легкие и подвздошную кишку. Таким образом, преобразования фосапрепитанту на апрепитант может происходить в различных тканях. У человека фосапрепитант, введенный внутривенно, быстро превращался в апрепитант течение 30 минут после окончания инфузии. Апрепитант подвергается экстенсивному метаболизму. После однократной дозы 100 мг меченого [ 14 C] -фосапрепитанту (как пролекарства апрепитанта), введенной внутривенно, в здорового молодого человека апрепитант составляет примерно 19% радиоактивности в плазме в течение 72 часов, демонстрируя значительное присутствие метаболитов в плазме. В плазме человека было обнаружено двенадцать метаболитов апрепитанта. Метаболизм апрепитанта происходит в значительной степени путем окисления в морфолинового кольце и его боковых цепях, образованные метаболиты имеют слабую активность. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что апрепитант первично метаболизируется с помощью CYP3A4 и потенциально за небольшой участием CYP1A2 и CYP2C19. Все метаболиты, которые проявляли в моче, кале и плазме после введенной дозы 100 мг [ 14 C] -фосапрепитанту, проявлялись и после приема дозы [ 14 C] -апрепитанту. При преобразовании 245,3 мг фосапрепитанту димеглумину (эквивалентных 150 мг фосапрепитанту) на апрепитант высвобождается 23,9 мг фосфорной кислоты и 95,3 мг меглумин.
Выведение
Апрепитант не выводится неизменным с мочой. Метаболиты выводятся с мочой и путем экскреции желчи с калом. После введения однократной дозы 100 мг [ 14 C] -фосапрепитанту здоровым лицам 57% радиоактивности выводилось с мочой и 45% с калом.
Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз нелинейная. Период полувыведения апрепитанта после внутривенной дозы фосапрепитанту 150 мг - примерно 11:00. Средний геометрический клиренс апрепитанта после внутривенной дозы фосапрепитанту 150 мг составляет около 73 мл / мин.
Фармакокинетика в особых .
Фармакокинетика фосапрепитанту была оценена в особых. Не получено клинически значимых различий фармакокинетики апрепитанта по возрасту и полу.
Нарушение функции печени :
Фосапрепитант метаболизируется в различных внепеченочных тканях, поэтому печеночная недостаточность не изменяет преобразования фосапрепитанту на апрепитант. Нарушение функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта. У пациентов с незначительным нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Нет достоверных данных о влиянии нарушения функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) на фармакокинетику апрепитанта. Нет клинических или фармакокинетических данных относительно пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).
почечная недостаточность
Разовая доза 240 мг апрепитанта перорально предназначалась пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUС 0- ¥ общего количества апрепитанта (не связанному и связанного с белками) уменьшалась на 21%, а С max уменьшалась на 32% по сравнению с показателями здоровых добровольцев. У пациентов с почечным заболеванием последней стадии (ESRD), которые находятся на гемодиализе, AUС 0- ¥ общего количества апрепитанта уменьшалась на 42%, а С max - на 32%. Через незначительное связывание апрепитанта с белками плазмы у пациентов с заболеванием почек AUС фармакологически активного несвязанного препарата не испытывала значительного влияния у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцев. Гемодиализ, который проводился через 4 или 48 часов после приема, в значительной мере не влиял на фармакокинетику апрепитанта; менее 0,2% дозы было выявлено в диализате.
Изменять режим дозирования фосапрепитанту для пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с почечным заболеванием последней стадии (ESRD), которые находятся на гемодиализе, нет необходимости.
Взаимосвязь между концентрацией и эффектом.
В ходе исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), где изображение получали с помощью высоко-специфического индикатора NK 1 рецепторов, у здоровых молодых мужчин после введения однократной дозы 150 мг фосапрепитанту (N = 8) продемонстрировано связывания с NK 1 рецепторами мозга ≥100% в T max и в течение 24 часов, ≥97% в течение 48 часов, и в пределах 41% - 75% в течение 120 часов после введения дозы. Связывание с NK 1 рецепторами мозга, изученное в этом исследовании, хорошо коррелирует с концентрацией апрепитанта в плазме крови.
В составе комбинированной терапии:
Гиперчувствительность к активному веществу или полисорбата-80, или любой вспомогательного вещества, входящего в состав препарата.
Одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом (см. " Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).
При внутривенном введении фосапрепитант быстро превращается в апрепитант.
При внутривенном введении фосапрепитанту может возникнуть взаимодействие с препаратами, содержащими активные вещества, которые взаимодействуют с пероральным Апрепитант. Следующую информацию получено из исследований, проведенных с пероральным применением апрепитанта, и исследований, проведенных с внутривенным применением фосапрепитанту, который вводился с дексаметазоном, мидазоламом или дилтиазем.
Фосапрепитант 150 мг, введен в однократной дозе, является слабым ингибитором CYP3A4. Считается, что фосапрепитант не взаимодействует с таким транспортером, как Р-гликопротеин, что было продемонстрировано отсутствием взаимодействия приема апрепитанта с дигоксином. Ожидается, что фосапрепитант вызовет меньшую или не больше индукцию CYP2C9 и CYP3A4 и глюкуронизацию, чем вызывает апрепитант перорального введения. Данные о влиянии на изоферменты CYP2C8 и CYP2C19 отсутствуют.
Влияние фосапрепитанту на фармакокинетику других активных веществ.
Подавление активности CYP3A4:
Как умеренный ингибитор CYP3A4 фосапрепитант (150 мг) в однократной дозе при одновременном применении может временно повышать плазменные концентрации активных веществ, которые метаболизируются через CYP3A4. Общая экспозиция субстратов CYP3A4, принимаемые перорально, может повышаться примерно вдвое в 1-й и 2-й дни после одновременного введения с разовой дозе 150 мг фосапрепитанту. Фосапрепитант не следует принимать одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Подавление активности CYP3A4 фосапрепитантом может приводить к повышению плазменных концентраций этих активных веществ, потенциально вызывая развитие побочных реакций, угрожающих жизни (см. «Противопоказания»). Рекомендовано с осторожностью принимать фосапрепитант одновременно с активными веществами, которые метаболизируются в большей степени из-за CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, диерготамин, эрготамин, фентанил и хинидин (см. Раздел « Особенности применения »).
кортикостероиды:
Дексаметазон. При совместном применении с разовой дозе 150 мг фосапрепитанту в 1-й день перорально дозу дексаметазона в 1-й и 2-й следует снизить примерно на 50% для достижения экспозиции дексаметазона, подобной экспозиции, полученной при введении без фосапрепитанту.
Фосапрепитант 150 мг, введенный однократно внутривенно в 1-й день, повышал площадь под кривой «концентрация - время» (AUC 0-24 ч ) дексаметазона, субстрата CYP3A4, на 100% в 1-й день, на 86% на 2-й день и на 18% на 3-й день при одновременном введении дексаметазона в одноразовой дозе 8 мг перорально в 1-й, 2-й и 3-й день.
Препараты:
Исследование взаимодействия фосапрепитанту 150 мг и химиотерапевтических препаратов не проводились, однако на основании исследований апрепитанта для перорального применения, доцетаксела и Винорелбин, не ожидается, что Эменд ® (фосапрепитант 150 мг) будет иметь клинически значимую взаимодействие с вышеназванными препаратами, которые вводились внутривенно. Взаимодействие фосапрепитанту с химиотерапевтических препаратов, которые вводятся пероральным путем и метаболизируется в основном или частично CYP3A4 (например, этопозид, винорелбин), нельзя исключать. Пациентам, принимающим препараты, которые метаболизируются главным образом, или частично CYP3A4, рекомендуется быть осторожными и проводить дополнительный мониторинг (см. Раздел « Особенности применения »). Сообщалось о случаях нейротоксичности в пост-маркетинговом периоде связывают с потенциальной побочным действием ифосфамида после его совместного применения с фосапрепитантом.
иммунодепрессанты:
После однократной дозы фосапрепитанту 150 мг ожидается временное (на два дня) повышение, по которым наступает легкое снижение экспозиции имуносупресантив, метаболизирующихся CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, эверолимус и сиролимус). Основываясь на принципах Мониторинга терапевтических доз, учитывая короткую продолжительность курса и ограниченные экспозиции, снижать дозу имуносупресантив не рекомендуется в день применения, и в следующий день после применения препарата Эменд ® (фосапрепитанту).
мидазолам :
Фосапрепитант 150 мг, вводимого однократно в 1-й день, повысил AUC мидазолама на 77% в 1-й день и не имел влияния на этот показатель на 4-й день, когда мидазолам одновременно вводился перорально в дозе 2 мг в 1-й и 4-й день. Фосапрепитант 150 мг является слабым ингибитором CYP3A4, поскольку однократная доза, введенная в 1-й день, не показала ингибирования или индукции CYP3A4 на 4-й день.
Следует учитывать потенциальные эффекты повышенных плазменных концентраций мидазолама или других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A4 (алпразолам, триазолам), при совместном приеме этих препаратов с препаратом Эменд ® (фосапрепитант).
дилтиазем:
Исследование взаимодействия фосапрепитанту 150 мг и дилтиазема не проводились. Однако нужно принимать во внимание результаты исследования применения фосапрепитанту 100 мг с дилтиаземом. Применение фосапрепитанту в дозе 100 мг в течение 15 минут совместно с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в сутки повышает AUC апрепитанта в 1,5 раза. Этот эффект не был признан клинически значимым.
индукция:
Согласно результатам исследования взаимодействия с мидазоламом, фосапрепитант 150 мг, что вводится однократно, не вызывает индукции CYP3A4 в 1-й и 4-й день.
Ожидается, что фосапрепитант вызовет меньшую или не больше индукцию CYP2C9 и CYP3A4 и печеночные, чем вызывает 3-дневное применение апрепитанта перорально, при котором наблюдается кратковременная индукция с максимальным эффектом на 6-8-й день после первой дозы апрепитанта. 3-дневный режим приема внутрь апрепитанта показывает уменьшение AUC субстратов CYP2C9 примерно на 30-35% и снижает остаточные концентрации этинилэстрадиола до 64%. Информации относительно влияния на CYP2С8 и 2С19 нет. Рекомендовано с осторожностью применять в данный период времени варфарин, аценокумарол, толбутамид, фенитоин или другие активные вещества, о которых известно, что они метаболизируются CYP2С9.
варфарин :
У пациентов, которые получают длительную терапию варфарином, во время лечения Эменд ® (фосапрепитант) и в течение 2 недель после применения фосапрепитанту, который применяется для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, следует проводить тщательный мониторинг протромбинового времени (МНО).
гормональные контрацептивы
Во время и в течение 28 дней после применения препарата Эменд ® (фосапрепитант) эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 2 месяцев после последней дозы фосапрепитанту следует применять альтернативные негормональные методы контрацепции.
Антагонисты 5-НТ 3 :
Исследование взаимодействия фосапрепитанту и антагонистов 5-HT 3 не проводились. Однако в клинических исследованиях апрепитант, применявшийся внутрь не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ондансетрона, гранисетрон или гидродоласетрону (активный метаболит доласетрон). Таким образом, нет доказательств взаимодействия применения фосапрепитанту и антагонистов 5-HT 3 .
Влияние других препаратов на фармакокинетику апрепитанта.
Следует с осторожностью применять препарат Эменд ® (фосапрепитант) параллельно с активными веществами, которые подавляют активность CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку ожидается, что такая комбинация приводит к повышению плазменных концентраций апрепитанта.
Следует избегать совместного применения препарата Эменд ® (фосапрепитант) с активными веществами, которые интенсивно индуцируют активность CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению плазменных концентраций апрепитанта, что может вызвать снижение эффективности препарата Эменд ® ( фосапрепитант). Совместное применение препарата Эменд ® (фосапрепитант) с растительными препаратами, содержащими зверобой ( Hypericum perforatum ) не рекомендуется. Рифампицин снижает средний конечный период полувыведения апрепитанта на 68%.
Пациенты с умеренным и тяжелым нарушением функции печени
Информация о применении препарата пациентам с умеренным нарушением функции печени ограничена, информация о применении пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени отсутствует. Поэтому этим пациентам следует с осторожностью применять препарат Эменд ® (фосапрепитант) (см. Раздел « Фармакокинетика »).
Взаимодействия с CYP3A4
Препарат Эменд ® (фосапрепитант) следует с осторожностью применять пациентам, которые одновременно принимают лекарственные средства, прежде всего метаболизируются системой CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, диерготамин, эрготамин, фентанил и хинидин (см. " Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »). Кроме того, совместное применение с иринотеканом требует особой осторожности, поскольку такая комбинация может повысить токсичность.
Одновременное применение фосапрепитанту с производными алкалоидов рожок, являющихся субстратами CYP3A4, может приводить к росту концентраций действующих веществ алкалоидов рожок в плазме крови. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность по причине потенциального риска токсического действия, связанного с применением рожок.
Следует избегать совместного применения фосапрепитанту с препаратами, которые интенсивно индуцируют активность CYP3A4 (такими как рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению плазменных концентраций апрепитанта (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») . Одновременное применение фосапрепитанту с растительными препаратами, содержащими зверобой ( Hypericum perforatum ), не рекомендуется.
Следует с осторожностью применять фосапрепитанту одновременно с активными веществами, которые подавляют активность CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку ожидается, что такая комбинация приведет к повышению плазменных концентраций апрепитанта (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).
Одновременное применение с варфарином (субстрат CYP2C9). Совместное применение апрепитанта, применявшийся перорально, с варфарином приводит к уменьшению ПВ, выраженного как международное нормализованное отношение (МНО). У пациентов, которые получают постоянную терапию варфарином, следует проводить тщательный мониторинг МНО в течение 14 дней после курса терапии фосапрепитантом (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).
Во время применения и в течение 28 дней после окончания применения фосапрепитанту эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 2 месяцев после последней дозы фосапрепитанту следует применять альтернативные негормональные методы контрацепции.
Реакции повышенной чувствительности
Во время инфузии фосапрепитанту имели место отдельные случаи немедленной реакции повышенной чувствительности, включая приливы, эритема и одышку. Такие реакции повышенной чувствительности обычно появлялись при прекращении инфузии и применении соответствующей терапии. Не рекомендуется повторно начинать инфузию пациентам, у которых появляются реакции повышенной чувствительности.
Местные реакции на введение и инфузии
Эменд ® не должен вводиться ударной дозой, его обязательно необходимо разводить и использовать в виде медленной инфузии (см. "Способ применения и дозы" ). Эменд ® не должен вводиться внутримышечно или подкожно. При высоких дозах наблюдался незначительный тромбоз в месте введения. В случае появления симптомов местного раздражения инъекцию или инфузию необходимо прекратить и начать снова в другой вене.
Контрацепция у мужчин и женщин. Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться при и в течение 28 дней после применения фосапрепитанту. Во время лечения Эменд ® (фосапрепитант) и в течение 2 месяцев после последней дозы фосапрепитанту следует применять альтернативные негормональные методы контрацепции (см. Разделы « Особенности применения » и « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).
Беременность. Нет клинических данных о применении фосапрепитанту и апрепитанта в период беременности. Возможность репродуктивной токсичности фосапрепитанту и апрепитанта полностью не установлена, поскольку уровни экспозиции, превышающие терапевтическую экспозицию у человека, не могут быть достигнуты в исследованиях на животных. Эти исследования не показали прямого или косвенного вредного воздействия на течение беременности, развитие эмбриона / плода, роды или постнатальное развитие. Потенциальное воздействие нейрокининовых регуляции на репродуктивную функцию неизвестен. Препарат Эменд ® (фосапрепитант) не следует применять в период беременности, кроме случаев крайней необходимости.
Кормления грудью. Апрепитант проникает в молоко лактирующих крыс после внутривенного применения фосапрепитанту так же, как при применении апрепитанта внутрь. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко у женщин, поэтому в течение лечения Эменд ® (фосапрепитант) кормление грудью не рекомендуется.
Фертильность. Возможность влияния фосапрепитанту и апрепитанта на фертильность полностью не изучена, поскольку уровни экспозиции, превышающие терапевтическую экспозицию у человека, не могут быть достигнуты в исследованиях на животных. Исследование фертильности на животных не показали прямого или косвенного неблагоприятного влияния на спаривание, фертильность, развитие эмбриона / плода, а также на количество спермы и ее подвижность.
Препарат Эменд ® (фосапрепитант) может незначительно влиять на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. После применения препарата могут возникать головокружение и усталость (см. Раздел « Побочные реакции »).
Препарат Эменд ® (фосапрепитант) вводится внутривенно и не должен вводиться внутримышечно или подкожно. Препарат Эменд ® (фосапрепитант) 150 мг вводится путем инфузии в течение 20-30 минут только в первый день, начиная примерно за 30 минут до химиотерапии. Не вводить препарат Эменд ® (фосапрепитант) ударной дозой или в виде неразбавленного раствора.
Препарат Эменд ® (фосапрепитант) применяют как часть схемы, включающей ГКС и антагонист 5-НТ 3 в соответствии с данными приведенными в таблице ниже.
Для предотвращения тошноты и рвоты, связанным с эметогенной противоопухолевой химиотерапии, рекомендуется следующий режим дозирования:
Курс для химиотерапии с высоким эметогенного риском
Дексаметазон назначается за 30 минут до проведения химиотерапии в первый день и утром на 2-й, 3-й и 4-й день. Дексаметазон должен также вводиться вечером на 3-й и 4-й день. Доза дексаметазона определяется с учетом взаимодействия активных веществ.
Курс для химиотерапии с умеренным эметогенного риском
Дексаметазон назначается за 30 минут до химиотерапии в 1-й день. Доза дексаметазона была выбрана, учитывая взаимодействие препаратов.
Информация об эффективности комбинации с другими кортикостероидами и антагонистами 5-НТ 3 выбора (см. Раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).
По комбинированного применения с антагонистами 5-НТЗ обратитесь к Инструкции по медицинскому применению этих препаратов.
Перед введением препарата Эменд ® порошок для приготовления раствора для инфузий необходимо восстановить и развести.
Способ приготовления раствора для внутривенного введения:
1. Введите 5 мл физиологического раствора 9 мг / мл (0,9%) для инъекций во флакон. Доливайте физиологический раствор 9 мг / мл (0,9%) для инъекций во флакон вдоль его стенки, чтобы не было вспенивания. Осторожно вращайте флакон вокруг своей оси. Избегайте встряхивания и впрыска физиологического раствора 9 мг / мл (0,9%) для инъекций во флакон.
2. Подготовьте инфузионный мешок / флакон, заполненный 145 мл физиологического раствора 9 мг / мл (0,9%) для инъекций (например, удалите 105 мл физиологического раствора 9 мг / мл (0,9%) для инъекций с инфузионного мешка / флакона с физиологическим раствором 9 мг / мл (0,9%) для инъекций объемом 250 мл).
3. Удалите весь объем из флакона и введите в инфузионный мешок, содержащий 145 мл физиологического раствора 9 мг / мл (0,9%) для инъекций, чтобы получить общий объем 150 мл. Осторожно переверните мешок / флакон 2-3 раза.
Восстановленный раствор имеет такой же вид, как и раствор для разведения.
Восстановленный и разбавленный препарат перед введением необходимо визуально проверить на наличие твердых частиц и изменения цвета.
Нет специальных требований по утилизации препарата.
Пациенты разного пола
Корректировка дозы в зависимости от пола не требуется.
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет).
Для лиц пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
Для больных с почечной недостаточностью или для пациентов с терминальной фазой заболевания почек, находящихся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени коррекции дозы не требуется. Количество информации относительно применения у пациентов с умеренным нарушением функции печени ограничена, и информация по применению у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени отсутствует. У таких пациентов препарат Эменд ® (фосапрепитант) нужно применять с осторожностью (см. Разделы « Особенности применения » и « Фармакокинетика »).
Безопасность и эффективность применения препарата Эменд ® (фосапрепитант) для лечения детей и взрослых моложе 18 лет не установлены, поэтому препарат не рекомендуется применять этим возрастным группам. Данные по применению отсутствуют.
В случае передозировки следует прекратить применение препарата Эменд ® (фосапрепитант) и назначить общую поддерживающую терапию, а также осуществлять мониторинг. Через противорвотное активность апрепитанта препараты, вызывающие рвоту, будут неэффективными. Апрепитант не может быть удален путем гемодиализа.
Поскольку фосапрепитант превращается в апрепитант, побочные реакции, связанные с Апрепитант, могут возникнуть и с фосапрепитантом.
Перед получением одобрения фосапрепитанту 150 мг регуляторными органами профили безопасности для фосапрепитанту и апрепитанта были оценены с привлечением около 1100 пациентов и 6500 пациентов соответственно.
В ходе клинических исследований различные лекарственные формы фосапрепитанту применялись целом 2183 пациентам, включая 371 здорового пациента и 1579 пациентов с химиотерапией, в которых существует риск возникновения тошноты и рвоты.
При проведении химиотерапии с высоким риском эметогенность (БСЭ), у пациентов, лечившихся Апрепитант, наиболее часто возникали следующие побочные реакции, чем у пациентов, получавших стандартную терапию: икота (4,6% по сравнению с 2,9%), повышение уровня АЛТ (2,8% по сравнению с 1,1%), диспепсия (2,6% по сравнению с 2,0%), запор (2,4% по сравнению с 2,0%), головная боль (2,0% по сравнению с 1,8%), и снижение аппетита (2,0% по сравнению с 0,5%). При проведении химиотерапии с умеренным риском эметогенность (ПРЭ) при применении апрепитанта по сравнению со стандартной терапией чаще возникала усталость (1,4% по сравнению с 0,9%).
Нижеприведенные побочные реакции отмечались в объединенном анализе исследований химиотерапии с БСЭ или ПРЭ с большей частотой у пациентов, получавших апрепитант, чем у пациентов, получавших стандартное лечение, а также в ходе постмаркетингового применения.
Частота определена как: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000) неизвестно (частоту невозможно определить, исходя из имеющихся данных).
* Тошнота и рвота были параметрами эффективности в течение первых 5 дней пост-химиотерапевтического лечения и учитывались как побочные реакции только после этого периода.
Характер неблагоприятных явлений, которые возникали при многократных циклах (до 6 циклов) химиотерапии в ходе исследований БСЭ и ПРЭ, были в целом подобны тем, которые наблюдались в 1-м цикле.
В дополнительном клиническом исследовании в 1169 пациентов, получавших апрепитант и химиотерапию с высокой степенью эметогенность, профиль побочных реакций был в целом аналогичен профилю, который наблюдался в других исследованиях химиотерапии с высокой степенью эметогенность при применении апрепитанта.
Дополнительные побочные реакции наблюдались у пациентов, которые получали апрепитант для лечения послеоперационной тошноты и рвоты, а также с большей частотой, чем при применении ондансетрона: боль в верхней части живота, патологические шумы в кишечнике, запор *, дизартрия, одышка, гипестезия, бессонница, миоз, тошнота, сенсорные нарушения, дискомфорт в желудке, частичная кишечная непроходимость * снижение остроты зрения, хрипы.
* Сообщалось у пациентов, принимавших апрепитант в высоких дозах.
Фосапрепитант.
В активно контролируемом клиническом исследовании с привлечением пациентов, получавших химиотерапию с высокой степенью эметогенность, безопасность была оценена в 1143 пациентов, получавших однодневный курс препарата Эменд ® (фосапрепитант) 150 мг, по сравнению с 1169 пациентами, которые получали трехдневный курс апрепитанта. Профиль безопасности был в целом аналогичен профилю, который наблюдался при применении апрепитанта (приведены в таблице выше).
Таблица с перечнем побочных реакций - фосапрепитант.
Ниже приведены клинически значимые побочные реакции, о которых сообщалось в пациентов, получавших фосапрепитант, в клинических исследованиях или постмаркетинговых наблюдениях, о которых не сообщалось по апрепитанта, как указано выше.
Неоткрытый флакон - 2 года.
После восстановления и разведения химическая и физическая стабильность раствора при применении была подтверждена в течение 24 часов при температуре 25 ° С.
С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно.
В случае невозможности немедленного использования ответственность за условия и время хранения препарата перед его использованием несет пользователь.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в холодильнике при температуре 2-8 ° С.
Приготовленный раствор следует использовать немедленно.
Если раствор не использован немедленно, его следует хранить в холодильнике при температуре 2-8 ° С не более 24 часов.
Препарат не должен восстанавливаться или смешиваться с растворами, химическая и физическая совместимость которых не была установлена. Препарат Эменд ® (фосапрепитант) несовместим с любыми растворами, содержащими двухвалентные катионы (например, Ca 2+ , Mg 2+ ), включая растворы Хартмана и Рингера. Препарат не должен смешиваться с другими препаратами, за исключением указанных в разделе « Способ применения и дозы ».
Порошок для приготовления раствора для инфузий в стеклянном флаконе емкостью 10 мл. По 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды /
Merck Sharp & Dohme BV, the Netherlands
Ваардервег 39, 2031 БН Харлем, Нидерланды /
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.
Людям с нарушением зрения 