действующее вещество: cyclophosphamide;
1 флакон содержит
Порошок для приготовления раствора для инъекций.
Антинеопластичес средства. Алкилувальни соединения. Циклофосфамид. Код АТС L01A А01.
Эндоксан ® предназначен для применения в химиотерапии перечисленных ниже опухолей в сочетании с другими антинеопластическими средствами:
Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при:
Прогрессирующие аутоиммунные заболевания: тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефрита и гранулематозе Вегенера.
Эндоксан ® противопоказан при:
Инфузия.
Эндоксан ® может назначать только опытный онколог.
Дозировку следует подбирать для каждого пациента индивидуально.
Следующие рекомендации относительно дозирования можно использовать для детей и взрослых.
Индукция ремиссии и консолидационных терапия при остром лимфоцитарном лейкозе
Циклофосфамид можно применять в детской и взрослой возрастных группах в зависимости от различных групп риска в рамках различных комплексов полихимиотерапии. Типовое дозирования с целью индукции ремиссии и проведения консолидационной терапии у взрослых составляет 650 мг / м 2 площади поверхности тела (ППТ) циклофосфамида в / в, например, в сочетании с цитарабином и меркаптопурином.
Хронический лимфоцитарный лейкоз
600 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в день 6-й в комбинации с винкристином и преднизоном или 400 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в дни 1-й и 5-й, а также в комбинации с винкристином и преднизоном, повторять каждые 3 недели.
болезнь Ходжкина
650 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в дни 1-й и 8-й в комбинации с винкристином, прокарбазином и преднизоном ( «COPP протокол»).
неходжкинская лимфома
Циклофосфамид можно применять при неходжкинских лимфомах (НХЛ) в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными препаратами. Далее приведена стандартная терапия для неходжкинских лимфом с низким и средним / высоким степеням малигнизации:
НХЛ с низкой степенью малигнизации: 600-900 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в день 1-й в виде монотерапии или в комбинации с кортикостероидами; повторять каждые 3-4 недели;
НХЛ со средним или высоким степенью малигнизации: 750 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в день 1-й в комбинации с доксорубицином, винкристином и преднизоном ( «CHOP-протокол»); повторять каждые 3-4 недели.
плазмоцитома
1000 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в день 1-й в комбинации с преднизоном; повторять каждые 3 недели.
Примером полихимиотерапии, эффективность которой доказана для лечения плазмоцитомы, является так называемый «VBMCP протокол», который приводится ниже:
400 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в день 1-й в комбинации с мелфаланом, кармустин, винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 недель.
Рак молочной железы
Циклофосфамид следует применять для адъювантной и паллиативной терапии рака молочной железы в комбинации с другими цитостатиками. Далее для примера приведены два протокола, эффективность которых доказана:
«CMF-протокол» 600 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в дни 1-й и 8-й в комбинации с метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.
«CAF-протокол»: 500 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в день 1-й в комбинации с доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.
Распространенный рак яичников
750 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в день 1-й в комбинации с цисплатином; повторять каждые 3 недели.
500-600 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в день 1-й в комбинации с карбоплатином; повторять каждые 4 недели.
Мелкоклеточный рак легких
Циклофосфамид следует применять в комбинации с другими антинеопластическими лекарственными средствами. В качестве примера эффективной полихимиотерапии ниже приводится так называемый «CAV-протокол»:
1000 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в день 1-й в комбинации с доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недели.
саркома Юинга
Примером полихимиотерапии, эффективность которой при саркоме Юинга доказана, является приведенный ниже «VACA протокол»:
500 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в 1 раз в неделю в сочетании с винкристином, доксорубицином и актиномицином D.
остеосаркома
Циклофосфамид следует применять в рамках комплексной полихимиотерапии для неоадъювантной (предоперационной) и адъювантной (послеоперационной) терапии. Далее приведены протокол Мультиинституционального исследования остеосаркома (МИОS) как пример адъювантной терапии: 600 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в сутки в день 2-й на 2-й, 13-й, 26-й, 39-й и 42-й недели лечения в сочетании с блеомицин, актиномицином D, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом.
нейробластома
В зависимости от стадии заболевания и возраста пациента циклофосфамид следует применять в рамках различных химиотерапевтических протоколов. Примером комбинированной терапии распространенной нейробластомы является приведенный ниже «OPEC протокол»:
600 мг / м 2 ППТ циклофосфамида в / в в день 1-й в комбинации с винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недели.
Рабдомиосаркома у детей
Циклофосфамид следует применять в зависимости от стадии заболевания и гистологического типа в различных протоколах комплексной полихимиотерапии. Типовое дозирования для пациентов на III стадии (после операции имеется макроскопический остаток опухоли) и IV (отдаленные метастазы) составляет 10 мг / кг массы тела циклофосфамида в / в в течение 3-х последовательных дней с многократным повторением в сочетании с винкристином и актиномицином D ( « VAC-протокол »).
Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при острой миелоидной и острый лимфобластный лейкоз
60 мг / кг массы тела циклофосфамида в / в в сутки 2 дня подряд в комбинации с облучением всего тела или бусульфаном.
Примечание: надлежащий выбор компонентов терапии для комбинации с циклофосфамидом требует специальных знаний, так как результаты лечения могут существенно отличаться для разных комбинаций в зависимости от основного заболевания и его стадии.
Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при хроническом миелоидного лейкоза
Примечание: при хроническом миелоидного лейкоза обе возможные комбинации компонентов циклофосфамида приводят к сходным результатам терапии.
Подготовка перед аллогенной трансплантацией костного мозга при тяжелой апластической анемии
Следующие рекомендации по дозировке действуют для подготовки без облучения всего тела, от которого обычно отказываются при тяжелой апластической анемии:
50 мг / кг массы тела циклофосфамида в / в в сутки 4 дня подряд в виде монотерапии или в комбинации с антитимоцитарный глобулином.
При наличии анемии Фанкони суточную дозу необходимо уменьшить с 50 до 35 мг / кг массы тела циклофосфамида в / в в сутки 4 дня подряд.
Тяжелые прогрессирующие формы люпус-нефрита, гранулематоз Вегенера
Дозирование при в / в введении.
Начальная доза 500-1000 мг / м 2 ППТ в / в.
Во время лечения препаратом эндоксан ® необходимо постоянно контролировать лейкоциты и тромбоциты. Дальнейшее дозировка - повышение или снижение начальной дозы - проводить по результатам лабораторных анализов.
При снижении печеночной или почечной функции дозу эндоксан ® необходимо уменьшить. Научный опыт применения циклофосфамида в больших дозах при сниженной функции почек или печени отсутствует. При стандартном дозировании циклофосфамида действуют следующие рекомендации по дозировке.
Нарушение функции почек
Обычной рекомендацией является снижение дозы примерно на 50% при скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл / мин.
Нарушение функции печени
Обычной рекомендацией является снижение дозы примерно на 25% при уровне билирубина от 3,1 до 5 мг / 100 мл.
Рекомендации по снижению дозы для пациентов с угнетением функции костного мозга
В процессе лечения необходимо систематически контролировать количество лейкоцитов в крови: в начале лечения - с интервалом 5-7 дней, если количество лейкоцитов снижается до 3 - каждые 2 дня, а в некоторых случаях - ежедневно. При длительном лечении в целом достаточно брать анализ крови 1 раз в 2 недели. В случае появления признаков поражения костного мозга рекомендуется контролировать количество эритроцитов и тромбоцитов. Следует регулярно исследовать осадок мочи на содержание эритроцитов.
приготовление раствора
Для приготовления раствора для инъекций физиологический раствор добавить к сухому веществу во флаконе в следующих количествах:
Вещество легко растворяется при энергичном встряхивании после добавления растворителя. Если вещество не растворяется сразу же и полностью, рекомендуется дать флакону постоять несколько минут.
Раствор пригоден для внутривенного применения, причем лучше всего вводить препарат в виде именно инфузии. Введение можно осуществлять в виде болюсной инъекции или короткой инфузии. Перед, в течение и после лечения необходимо обратить внимание на употребление большого количества жидкости, а также регулярное опорожнение мочевого пузыря. Продолжительность лечения определяет врач.
При краткосрочном внутривенном вливании раствор препарата эндоксан ® добавлять в раствор Рингера, физиологического раствора или раствора глюкозы до общего объема примерно 500 мл. Продолжительность инфузии - от 30 мин до 2:00, в зависимости от объема.
Продолжительность терапии и интервалы между курсами зависят от показаний, применяемой комбинации химиотерапевтических препаратов, общего состояния здоровья пациента, лабораторных показателей и восстановления количества форменных элементов крови.
Приведенные ниже побочные реакции сообщалось во время постмаркетингового наблюдения. Реакции представлены по классам систем органов согласно MedDRA, срокам преимущественного использования и с учетом тяжести, по возможности.
Инфекции и инвазии: повышенный риск и тяжесть пневмоний (включая летальные исходы), другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные, паразитарные инфекции, реактивация латентных инфекций, включая вирусный гепатит, туберкулез, вирус Джона Канингема с прогрессивной багатовогнищевих лейкоэнцефалопатией (включая летальные исходы), Pneumocystиs jиrovecи , опоясывающий лишай, Strongyloиdes , сепсис, септический шок (включая летальные исходы).
Новообразования, доброкачественные, злокачественные и неопределенного характера (включая кисты и полипы): острый лейкоз (острый миелоидный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз) миелодиспластический синдром лимфома (неходжкинская лимфома) саркомы; почечно-клеточная карцинома; рак почечной лоханки; рак мочевого пузыря; рак мочевыводящих путей рак щитовидной железы; вторичные злокачественные новообразования, связанные с лечением; канцерогенный эффект у потомства; синдром лизиса опухоли; развитие основных злокачественных образований, включая летальные исходы.
Со стороны крови и лимфатической системы: миелосупрессия, что проявляется недостаточностью функции костного мозга, панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, гранулоцитопения, тромбоцитопения (осложненная кровотечением), лейкопения, анемия, нейтропеническая лихорадка, лимфопения, гемолитический уремический синдром (с тромботической микроангиопатией), синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, снижение уровня гемоглобина.
Со стороны иммунной системы: иммуносупрессия, анафилактический шок, анафилактические / анафилактоидные реакции (включая летальные исходы), реакции гиперчувствительности.
Со стороны эндокринной системы: водная интоксикация, синдром неадекватной секреции АДГ.
Со стороны метаболизма и питания: гипонатриемия, задержка воды, анорексия, повышение уровня глюкозы крови, снижение уровня глюкозы.
Со стороны психики: спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: энцефалопатия, судороги, головокружение, нейротоксичность в виде синдрома задней обратной лейкоэнцефалопатии, миелопатия, периферическая нейропатия, полинейропатия, невралгия, дизестезия, гипестезия, парестезии, тремор, нарушение вкусовых ощущений, гипогевзия, паросмия.
Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения, конъюнктивит, повышенное слезотечение.
Со стороны органов слуха и лабиринта: глухота, ухудшение слуха, шум в ушах.
Со стороны сердца: остановка сердца, желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия, кардиогенный шок, экссудативный перикардит (прогрессирующее к блокаде сердца), миокардиальная кровотечение, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, сердечная недостаточность (включая летальные исходы), левожелудочковая недостаточность, левожелудочковая дисфункция, кардиомиопатия, миокардит, перикардит, кардит, фибрилляция предсердий, наджелудочковая аритмия, желудочковая аритмия, брадикардия, тахикардия, учащенное сердцебиение, удлинение QT-интервала на ЭКГ, уменьшение фракции выброса.
Со стороны сосудов: легочная эмболия, венозный тромбоз, васкулит, периферическая ишемия, артериальная гипертензия, приливы, горячие приливы, снижение аретериального давления.
Дыхательные торакальные и медиастинальные расстройства : пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная веноооклюзийна болезнь, синдром острой дыхательной недостаточности, интерстициальная болезнь легких в виде легочного фиброза, дыхательная недостаточность (включая летальные исходы), облитерирующий бронхиолит, организующая пневмония, аллергический альвеолит, респираторный дистресс-синдром , легочная гипертензия, отек легких, плевральный выпот, бронхоспазм, одышка, гипоксия, кашель, заложенность носа, дискомфорт в носу, ротоглоточный боль, ринорея, чихание.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: геморрагический энтероколит, желудочно-кишечное кровотечение, острый панкреатит, колит, энтерит, тифлит, образование язв на слизистой оболочке, стоматит, диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, боль дискомфорт.
Со стороны пищеварительной системы: венооклюзийна болезнь печени, холестатический гепатит, цитолитический гепатит, гепатит, холестаз, гепатотоксичность с печеночной недостаточностью, печеночная энцефалопатия, асцит, гепатомегалия, желтуха, повышение уровня билирубина в крови, нарушения функции печени, повышение уровня ферментов печени (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы крови, гамма-глутамилтрансферазы).
Со стороны кожи и подкожных тканей: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, ладонно-подошвенная эритродизестезия, дерматит облученного участка, эритема в области облучения, токсичные высыпания на коже, крапивница, дерматит, сыпь, волдыри, зуд, эритема, обесцвечивание кожи и ногтей, поражение ногтей, алопеция, отек лица, гипергидроз.
Со стороны костно-мышечной системы: острый некроз скелетных мышц, склеродермия, мышечные спазмы, миалгия, артралгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, некроз почечных канальцев, расстройства почечных канальцев, нарушение функции почек, токсическая нефропатия, геморрагический цистит, геморрагический уретрит, некроз мочевого пузыря, язвенный цистит, субуретральна кровотечение, отек стенки мочевого пузыря, интерстициальное воспаление мочевого пузыря , фиброз и контрактура мочевого пузыря, гематурия, нефрогенный несахарный диабет, цистит, атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря, повышение уровня креатинина крови, повышение уровня азота мочевины крови, повышение уровня мочевой кислоты, особенно у пациентов с неходжкинской лимфомой.
Беременность, послеродовой период и перинатальный состояние: преждевременные роды.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: бесплодие, недостаточность функции яичников, нарушения функции яичников, нарушения овуляции, аменорея, олигоменорея, атрофия яичка, азооспермия, олигоспермия, снижение уровня эстрогена в крови, повышение уровня гонадотропина в крови.
Врожденные, семейные и генетические расстройства: внутриутробная гибель плода, пороки развития плода, задержка развития плода, эмбриональная токсичность (включая миелосупрессии, гастроэнтерит).
Общие расстройства: полиорганная недостаточность, ухудшение общего физического состояния, гриппоподобное заболевания, лихорадка, отек, боль в груди, мукозит, астенические состояния, озноб, усталость, слабость, головная боль, реакции в месте инъекции / инфузии, другая боль, воспаление околоушной железы.
Лабораторные показатели: рост уровня лактатдегидрогеназы, рост уровня C-реактивного белка.
Специфический антидот циклофосфамида неизвестный. Лечение передозировки включает в себя немедленное прекращение приема препарата эндоксан ® , а также общие поддерживающие меры для снижения и предотвращения возможного развития токсического фазы. При передозировке, среди других реакций, следует предполагать угнетение функции костного мозга, чаще всего лейкопения. Тяжесть и продолжительность угнетения функции костного мозга зависит от степени передозировки. Необходим постоянный контроль показателей крови и контроль состояния пациента. При развитии нейтропении следует принять меры по профилактике инфекций; инфекции следует лечить с помощью соответствующих антибиотиков (антибиотик широкого спектра действия, при необходимости ̶с гранулоцитарным колониестимулирующий фактором или гранулоцитарно- макрофагальным колониестимулирующий фактором). При развитии тромбоцитопении необходимо обеспечить, в зависимости от потребности, пополнение тромбоцитов.
Циклофосфамид можно выводить из организма с помощью гемодиализа, поскольку он имеет низкий уровень связывания с белками плазмы крови. Клиренс диализа 78 мл / мин был вычислен по концентрации циклофосфамида, не метаболизувався, в диализатах (нормальный почечный клиренс составляет примерно 5-11 мл / мин). Другая рабочая группа сообщала о величине 194 мл / мин. После 6:00 диализа 72% введенной дозы циклофосфамида было найдено в диализате. Для предупреждения геморрагического цистита можно применять препарат уромитексана (Месна) внутривенно в течение 24-48 часов, а также проводить гидратацию и алкилизацию мочи. Месневи (20% дозы препарата эндоксан ® ) следует вводить непосредственно после введения чрезмерной дозы препарата эндоксан ® и через 4 и 8:00 после применения препарата эндоксан ® .
Это особенно касается высокодозной подготовки циклофосфамидом и комбинациями с циклофосфамидом перед аллогенной трансплантацией костного мозга, когда ожидается повышенный уровень тяжести дозозависимых побочных реакций.
При очень высоких дозах общую дозу месны можно увеличить до 120-160% соответствующей дозы эндоксан ® .
Примечание: при непреднамеренном паравенозные введении должным образом разбавленного циклофосфамида угрозы цитотоксического повреждения тканей обычно не существует, потому что цитотоксическое активность главным образом имеет место после биоактивации, что происходит преимущественно в печени.
Однако, если экстравазация состоялась, следует немедленно остановить инфузию, аспирировать введен препарат с помощью иглы, промыть участок физиологическим раствором и зафиксировать конечность.
Эндоксан ® противопоказан при беременности и кормлении грудью.
Циклофосфамид проникает через плацентарный барьер. Лечение циклофосфамидом может вызвать мутагенное действие у мужчин и женщин и повреждения плода при применении беременным женщинам.
Сообщалось о возникновении врожденных пороков развития у детей, рожденных от матерей, получавших циклофосфамид в течение I триместра беременности. Однако имеются также сообщения о детях, родившихся без пороков развития от женщин, подвергшихся воздействию препарата в I триместре.
Экспозиция циклофосфамида in utero может вызвать выкидыш, задержку развития плода и эмбриотоксическое действие, которое проявляется у новорожденных, в том числе лейкопения, анемия, панцитопению, тяжелую гипоплазию костного мозга и гастроэнтерит.
Данные, полученные на животных, указывают на повышенный риск неудачной беременности и пороков развития, который может храниться после прекращения лечения циклофосфамидом, поскольку существуют ооциты / фолликулы, подвергшихся воздействию циклофосфамида во время фазы созревания.
После I триместра беременности, если лечение нельзя отложить и пациентка желает продолжать вынашивание плода, химиотерапию можно проводить только после сообщения больной о незначительном, но возможный риск тератогенных эффектов. Женщинам нельзя беременеть во время лечения эндоксан ® и 6 месяцев после его окончания. Если во время лечения пациентка забеременеет, то следует получить консультацию у генетика.
Поскольку циклофосфамид проникает в грудное молоко, женщинам во время лечения следует прекратить кормление грудью. У детей, которых кормили матери, лечились циклофосфамидом, отмечали нейтропения, тромбоцитопения, низкий гемоглобин и диарею.
Рекомендации по подбору дозы и применения препарата у детей и подростков такие, как и для взрослых пациентов.
При применении препарата эндоксан ® и приготовлении раствора необходимо соблюдать правила техники безопасности для работы с цитотоксическими веществами.
предостережение
Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими средствами
При применении циклофосфамида отмечались случаи анафилактических реакций, в том числе с летальным исходом.
Сообщалось о возможности перекрестной чувствительности с другими алкилирующими средствами.
Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции
Применение циклофосфамида может повлечь миелосупрессии и значительно подавлять иммунный ответ.
Миелосупрессия, обусловленная применением циклофосфамида, может приводить к лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении (что сопровождается повышенным риском кровотечения) и анемии.
Тяжелая иммуносупрессия приводила к серьезным, иногда летальных инфекций. Также отмечены случаи сепсиса и септического шока. К инфекциям, отмеченных на фоне применения циклофосфамида, принадлежат пневмония, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции.
Возможна реактивация латентных инфекций. Сообщалось о реактивации различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.
Инфекции следует лечить должным образом.
В определенных случаях нейтропении, по усмотрению врача, может быть назначена антимикробная профилактика.
В случае нейтропенической лихорадки следует применять антибиотики и / или антимикотические средства.
Циклофосфамид следует с осторожностью применять или вообще избегать его применения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции костного мозга и пациентам с тяжелой иммуносупрессией.
Кроме случаев, когда это абсолютно необходимо, циклофосфамид не следует применять пациентам с количеством лейкоцитов менее 2500 клеток / микролитр (клеток / мм 3 ) и / или количеством тромбоцитов менее 50000 клеток / микролитр (клеток / мм 3 ).
В случае наличия или возникновения у пациента серьезной инфекции не следует начинать терапию циклофосфамидом, или терапию следует прервать или уменьшить дозу препарата.
В общем снижение количества клеток периферической крови и количества тромбоцитов, а также время, необходимое для восстановления их количества, могут увеличиваться при повышении доз циклофосфамида.
Наименьшее количество лейкоцитов и тромбоцитов обычно отмечается на 1-2 недели лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро и уровне клеток периферической крови нормализуются обычно примерно через 20 дней.
Тяжелой миелосупрессии стоит ожидать; особенно у пациентов, ранее и / или сопутствующей проходят химиотерапию и / или лучевую.
Гематологические параметры всех пациентов в период лечения следует тщательно контролировать.
Токсическое воздействие на почки и мочевыделительную систему
На фоне применения циклофосфамида отмечались случаи геморрагического цистита, пиелита и уретрита, а также гематурии. Возможно развитие язв / некроза, а также фиброза / контрактур и вторичного рака мочевого пузыря.
В случае уротоксичности может понадобиться прервать терапию.
Потребность в цистэктомии может возникнуть в случае фиброза, кровотечения или появления вторичных злокачественных новообразований.
Сообщалось о случаях уротоксичности с летальным исходом.
Уротоксичний влияние возможно как при кратко-, так и долгосрочном применении циклофосфамида. Сообщалось о геморрагический цистит после разовых доз циклофосфамида.
Предыдущая или сопутствующая лучевая или терапия бусульфаном могут повышать риск индуцированного циклофосфамидом геморрагического цистита.
В целом цистит сначала абактериальный. Возможна вторичная бактериальная колонизация.
Перед началом терапии следует исключить или вылечить любую непроходимость мочевыводящих путей. См. раздел «Противопоказания».
Необходимо регулярно проверять мочевой осадок на наличие эритроцитов и других признаков уро / нефротоксичности.
Циклофосфамид следует с осторожностью применять или вообще избегать его применения у пациентов с активными инфекциями мочевыводящих путей.
Надлежащее применение месневи и / или потребления большого количества жидкости для усиления диуреза могут значительным образом уменьшить частоту и тяжесть токсического воздействия на мочевой пузырь. Важно, чтобы пациент регулярно випорожняв пузырь.
Гематурия обычно проходит через несколько дней после отмены циклофосфамида, но может продолжаться и дольше.
В случае тяжелого геморрагического цистита применения циклофосфамида обычно следует прекратить.
На фоне применения циклофосфамида отмечались также случаи нефротоксичности, в том числе некроз почечных канальцев.
При применении циклофосфамида отмечалась гипонатриемия, сопровождавшаяся увеличением количества общей воды в организме, острой водной интоксикацией и синдромом, подобным синдрома неадекватной секреции АДГ. Сообщалось о случаях с летальным исходом.
Кардиотоксичность, применение пациентам с болезнями сердца
На фоне терапии циклофосфамидом отмечались случаи миокардита и миоперикардиту, которые могут сопровождаться значительным перикардиальным выпотом и тампонадой сердца, и приводить к тяжелой, иногда летальной застойной сердечной недостаточности.
Результаты гистопатологических обследований свидетельствовали, в первую очередь, о геморрагический миокардит. Гемоперикард возникал на фоне геморрагического миокардита и некроза миокарда.
Острая кардиотоксичность отмечалась после разовой дозы циклофосфамида менее 2 мг / кг.
После прохождения схем лечения, включающих применение циклофосфамида у пациентов с другими признаками кардиотоксичности и без них отмечались наджелудочковые аритмии (в том числе фибрилляция и трепетание предсердий), а также желудочковые аритмии (в том числе выраженное удлинение интервала QT, что сопровождалось желудочковой тахиаритмии) .
Риск токсического воздействия циклофосфамида на сердце может расти, например, при применении высоких доз препарата у пациентов старшего возраста и лиц, ранее получавших радиотерапию на область сердца и / или предварительное или сопутствующее лечение другими кардиотоксическими средствами. См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».
Особую осторожность следует соблюдать пациентам с факторами риска кардиотоксичности и пациентам с уже имеющимися болезнями сердца.
легочная токсичность
Во время и после терапии циклофосфамидом отмечались случаи пневмонии и легочного фиброза. Также отмечены случаи венооклюзийнои болезни легких и другие формы легочной токсичности.
Сообщалось о случаях легочной токсичности, которая приводила к дыхательной недостаточности.
Хотя частота легочной токсичности, вызванной циклофосфамидом, низкая, прогноз для пораженных пациентов неблагоприятный.
Позднее начало пневмонита (более чем через 6 месяцев после начала терапии циклофосфамидом) сопровождается очень высокой летальностью. Пневмонит может развиться даже через несколько лет после лечения циклофосфамидом.
Острая легочная токсичность отмечалась после разовых доз циклофосфамида.
Вторичные злокачественные новообразования
Как и в случае любой цитотоксической терапии, применение циклофосфамида связано с риском таких отдаленных осложнений, как образование вторичных опухолей и их предшественников.
Повышается риск рака мочевых путей, а также риск миелодиспластический изменений, часть которых прогрессирует до острого лейкоза. К другим злокачественных новообразований, отмечаются после применения циклофосфамида или схем лечения, предусматривающие его применения, принадлежат лимфома, рак щитовидной железы и саркомы.
В некоторых случаях вторичные злокачественные новообразования возникают через несколько лет после прекращения терапии циклофосфамидом. Злокачественные новообразования также отмечены после экспозиции in utero .
Венооклюзийна болезнь печени
Случаи венооклюзийнои болезни печени (ВОХП) отмечены у пациентов, принимавших циклофосфамид.
Установлено, что циторедуктивная терапия при подготовке пациента к трансплантации костного мозга, которая предусматривает применение циклофосфамида в сочетании с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, является значительным фактором риска развития ВОХП (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» ). После циторедуктивной терапии клинический синдром обычно развивается через 1-2 недели после трансплантации и характеризуется внезапным увеличением массы тела, мучительной гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией / желтухой.
Однако также сообщалось о случаях постепенного развития ВОХП на фоне длительного применения низких иммуносупрессивных доз циклофосфамида.
В качестве осложнения ВОХП могут развиться гепаторенальный синдром и функциональная недостаточность многих органов. Сообщалось о летальный исход ВОХП, обусловленной применением циклофосфамида.
К факторам риска, которые делают пациента склонным к развитию ВОХП на фоне высокодозной циторедуктивной терапии, относятся:
генотоксичность
Циклофосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на соматические клетки и мужские и женские гаметы. По этой причине женщинам следует избегать беременности, а мужчинам - зачатие детей в течение терапии циклофосфамидом.
И женщинам, и мужчинам следует подождать не менее 6-12 месяцев после прекращения терапии циклофосфамидом, прежде чем начинать попытки зачать ребенка.
Данные исследований на животных свидетельствуют, что действие препарата на ооциты при развитии фолликулов может привести к пониженной частоты имплантаций и жизнеспособных беременностей и повышенного риска пороков развития. Это следует учитывать при планировании зачатия или беременности после прекращения терапии циклофосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может составлять более 12 месяцев.
Поло активным женщинам и мужчинам в течение этого периода следует пользоваться эффективными средствами контрацепции.
Нарушение заживления ран
Циклофосфамид может нарушать нормальное заживление ран.
меры безопасности
алопеция
Отмечены случаи алопеции; ее частота может возрастать при увеличении дозы.
Алопеция может прогрессировать до облысения.
Волосы могут отрасти снова после завершения терапии или даже в течение периода лечения, однако его текстура или цвет могут измениться.
Тошнота и рвота
Циклофосфамид может вызвать тошноту и рвоту.
Следует принять во внимание современные инструкции по применению противорвотное препаратов для предотвращения и облегчения тошноты и рвоты.
Употребление алкоголя может усиливать рвота и тошнота, вызванные применением циклофосфамида.
стоматит
Циклофосфамид может привести стоматит (воспаление слизистой оболочки ротовой полости).
Следует принять во внимание современные инструкции по предотвращению и облегчения стоматита.
Паравенозное введение
Цитостатическая эффект циклофосфамида наблюдается после его активации, которая происходит преимущественно в печени. Поэтому риск поражения тканей от случайного паравенозные введение низкий.
В случае непреднамеренного паравенозные введения циклофосфамида инфузию следует немедленно прекратить, аспирировать экстраваскулярный раствор циклофосфамида через введенную канюлю и принять другие необходимые меры.
Применение пациентам с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек, в частности у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек снижена почечная экскреция может привести к повышению уровня циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может усилить токсичность препарата и этот эффект следует учитывать при определении дозы для таких пациентов. См. раздел «Способ применения и дозы».
Применение пациентам с нарушением функции печени
При тяжелых нарушениях функции печени активация циклофосфамида может снижаться. Это может изменять эффективность терапии циклофосфамидом, и этот эффект нужно учитывать при подборе дозы и интерпретации ответа пациента на назначенную дозу.
Применение пациентам после адреналэктомии
Пациентам с недостаточностью коры надпочечников может потребоваться большая доза кортикоидных заменителей при стрессе от токсичности, обусловленной применением цитостатиков, в том числе циклофосфамида.
Пациенты, получающие лечение циклофосфамидом, могут испытывать побочных реакций (включая, например, головокружение, затуманивание зрения, нарушение зрения), которые могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. Решение о возможности управлять автотранспортом или работать с механизмами следует принимать индивидуально.
При запланированном одновременном или последовательном применении других веществ или видов терапии, могут увеличивать вероятность или тяжесть токсического воздействия (вследствие фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия) необходимо тщательно оценить ожидаемую пользу и риски в каждом отдельном случае.
Пациенты, которые проходят комбинированное лечение, необходимо пристально наблюдать на случай возникновения признаков токсичности, чтобы своевременно принять меры. Пациенты, которые получают циклофосфамид и препараты, ослабляющие его активацию, следует тщательно наблюдать на случай возможного уменьшения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы.
Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов
Уменьшенная активация циклофосфамида может изменять эффективность терапии циклофосфамидом. К веществам, замедляют активацию циклофосфамида, относятся:
Увеличение концентрации цитотоксических метаболитов возможно при применении препаратов:
ондансетрон
Сообщалось о фармакокиетичну взаимодействие между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамида, что приводило к уменьшению AUC циклофосфамида.
Грейпфрутовый сок содержит соединения, которые могут ухудшать активацию циклофосфамида и его эффективность, поэтому пациентам нельзя есть грейпфруты или пить грейпфрутовый сок.
Фармакодинамические взаимодействия и взаимодействия неизвестного механизма, влияющие на применение циклофосфамида
Комбинированное или последовательное применение циклофосфамида и других препаратов с подобными токсичными эффектами может привести к комбинации (усиление) токсических эффектов.
Повышенная гемотоксичнисть и / или иммуносупрессия могут возникать в случае комбинированного действия циклофосфамида и, например, таких препаратов как:
Повышенная кардиотоксичность может возникать вследствие комбинированного действия циклофосфамида и, например, таких препаратов:
Повышенная легочная токсичность может возникать при комбинированном эффекте циклофосфамида и, например, таких препаратов:
Повышенная нефротоксичность может возникать в результате комбинированного эффекта циклофосфамида и, например, таких препаратов:
Усиление других токсических воздействий:
другие взаимодействия
Снижена противоопухолевая активность наблюдалась у животных с опухолями при потреблении этанола (алкоголя) и одновременном пероральном введении малых доз препаратов циклофосфамида.
У некоторых пациентов алкоголь может усиливать обусловленные циклофосфамидом рвота и тошнота.
У пациентов с гранулематозом Вегенера добавления этанерцепт к стандартной терапии, в том числе циклофосфамидом, сопровождалось большей частотой нешкирних солидных злокачественных новообразований.
Острая энцефалопатия отмечалась у пациентов, получавших циклофосфамид и метронидазол. Причинно-следственная связь невыясненным.
В исследовании на животных применение комбинации циклофосфамида с метронидазолом сопровождалось повышением токсичности циклофосфамида.
Одновременное применение тамоксифена и химиотерапии может усиливать риск тромбоэмболических осложнений.
Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику и / или действие других препаратов
Метаболизм циклофосфамида с участием CYP2B6 может подавлять метаболизм бупропион.
Усиление и ослабление действия варфарина наблюдалось у пациентов при применении варфарина с циклофосфамидом.
Снижение сывороточных концентраций циклоспорина отмечалось у пациентов, получавших комбинацию циклофосфамида с циклоспорином, по сравнению с пациентами, получавшими только циклоспорин. Такое взаимодействие может привести к увеличению частоты реакции «трансплантат против хозяина».
Лечение циклофосфамидом приводит к выраженному и устойчивого ингибирования активности холинэстеразы. При одновременном применении деполяризующих миорелаксантов (например, сукцинилхолину) может возникать длительное апноэ. Если пациент получал циклофосфамид в течение 10 дней, перед общей анестезией следует предупредить анестезиолога.
Сообщалось, что цитотоксическое терапия нарушала кишечное всасывание дигоксина и β-ацетилдигоксину в форме таблеток.
Иммуносупрессивная действие циклофосфамида может ослабить ответ организма на вакцинацию. Применение живых вакцин может привести к инфекциям, индуцированных вакцинами.
Сообщалось, что применение цитотоксических препаратов нарушало кишечное всасывание верапамила для перорального применения.
При одновременном применении с гидрохлоротиазидом может усиливаться глюкозознижувальний эффект сульфонилмочевины.
Фармакодинамика.
Циклофосфамид - это цитостатик группы оксазафосфоринов. Он родственный к азотистого иприта.
Циклофосфамид in vitro является неактивным. Его активация происходит in vivo с помощью микросомальных энзимов в печени, где он превращается в 4-гидрокси-циклофосфамид, который находится в равновесии с его таутомерив - альдофосфамидом. Эти таутомеры подвергаются частично спонтанной, частично ферментной конверсии в неактивные и активные метаболиты (особенно фосфорамиду иприт и акролеин).
Цитотоксическое действие циклофосфамида базируется на взаимодействии между его алкилирующими метаболитов и ДНК. Это алкилирования приводит к разрыву и перекрестного зьднання поперечных связей нитей ДНК и ДНК-белков. В клеточном цикле замедляется течение фазы G2. Цитотоксическое действие неспецифическая для фазы клеточного цикла, но специфическая для всего клеточного цикла. Акролеин не имеет антинеопластической активности, однако он отвечает за уротоксичну побочное действие. Кроме того, обсуждается иммуносупрессивная действие циклофосфамида.
Нельзя исключать перекрестную резистентность, особенно с цитостатиками подобной структуры, такими как, например, ифосфамид, а также с другими алкилирующими веществами.
Фармакокинетика.
Уровни в крови после внутривенного и перорального дозирования биоэквивалентными.
Циклофосфамид почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. После разовой инъекции радиоактивно меченого циклофосфамида в течение 24 часов происходит значительное снижение концентрации циклофосфамида и его метаболитов в плазме, но уровни, которые можно определить в плазме крови, сохраняются вплоть до 72 часов.
Период полувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет в среднем 7:00 для взрослых и 4:00 - для детей.
Циклофосфамид самостоятельно почти не связывается с белками, хотя его метаболиты связаны с белками плазмы крови на 50%.
Вывод циклофосфамида и его метаболитов преимущественно почками. При почечной недостаточности необходимо регулировать дозу. Общей рекомендацией является снижение дозы на 50% при уровне клубочковой фильтрации ниже 10 мл / мин.
У пациентов с нарушением функции печени определяется замедленная биотрансформация циклофосфамида. При патологически измененной активности холинэстеразы это приводит к увеличению времени полувыведения из сыворотки крови. Рекомендуется уменьшить дозу на 25% при уровне билирубина в сыворотке крови 3,1-5 мг / 100 мл. Циклофосфамид можно определить в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты проникают через фетоплацентарный барьер.
После введения в высоких дозах в рамках аллогенной трансплантации костного мозга концентрация в плазме крови нативного циклофосфамида демонстрирует линейную кинетику I порядка. Увеличение дозы у одного пациента в 8 раз не изменяет фармакокинетические параметры нативного циклофосфамида. Менее 15% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Однако по сравнению с традиционной терапией циклофосфамидом это приводит к увеличению неактивных метаболитов, указывает на насыщение активирующих ферментных систем, а не звеньев метаболизма, которые ведут к инактивации. В течение многодневной терапии в высоких дозах уменьшается площадь под кривой время-концентрация в плазме крови исходного соединения, скорее всего, в результате аутоиндукции метаболической активности микросомальных ферментов.
белого цвета кристаллическое вещество.
Растворы, содержащие бензиловый спирт, могут уменьшать стабильность циклофосфамида.
В закрытых флаконах - 3 года.
Приготовленный раствор следует использовать в течение 24 часов (при этом хранить при температуре не выше 8°С).
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С.
В процессе транспортировки или хранения препарата эндоксан ® в виде сухого вещества колебания температуры могут привести к расплавлению циклофосфамида. Флаконы, содержащие расплавленную вещество, можно легко визуально отличить от тех, которые содержат неповрежденную активное вещество: расплавленный циклофосфамид представляет собой прозрачную или желтоватого цвета вязкую жидкость (которая обычно проявляется в связанной фазе или в виде капелек на стенках флаконов). Использовать флаконы для приготовления инъекций с расплавленным содержанием запрещается!
По 200 мг или 500 мг, или 1 г порошка во флаконе из прозрачного бесцветного стекла.
По 1 флакону с порошком в картонной коробке.
Для препарата эндоксан ® 200 мг дополнительно: по 10 картонных коробок в бандероли с пленки.
по рецепту.
Бакстер Онколоджи ГмбХ /
Baxter Oncology GmbH.
Кантштрассе 2, 33790 Галле / Вестфален, Германия /
Kantstrasse 2, 33790 Halle / Westfalen, Germany.
Людям с нарушением зрения 