действующее вещество: эпирубицин;
1 мл 2 мг эпирубицина гидрохлорида
вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота соляная, вода для инъекций.
Раствор для инфузий и инъекций.
Антрациклины и родственные соединения. Код АТС L01D B03.
Эпирубицин-Тева применяют для лечения различных опухолей, в частности:
Показано, что Фарморубицин-Тева при внутрипузырном введении эффективен для лечения:
Эпирубицин-Тева можно применять в полихимиотерапевтичних схемах.
Повышенная чувствительность к Фарморубицина гидрохлорида или другим компонентам препарата, другим антрациклинов и антраценедионами.
Терапия эпирубицином противопоказана пациентам с активной депрессией функции костного мозга в результате ранее проведенных курсов лечения с применением других противоопухолевых средств или радиотерапии, и пациентам, которые уже получали лечение с применением максимальных кумулятивных доз эпирубицина гидрохлорида и / или других антрациклинов (например, доксорубицина и даунорубицина), пациентам с тяжелым поражением печени.
Период кормления грудью.
Введение противопоказано пациентам с персистирующей миелосупрессией (количество нейтрофилов менее 1500 / мм 3 ), с тяжелой миокардиальной недостаточностью (в том числе мышечной сердечной недостаточностью 4 степени, острым инфарктом миокарда и недавно перенесенным инфарктом миокарда, приведшего к мышечной сердечной недостаточности 3 или 4 степени, острыми воспалительными заболеваниями сердца), с тяжелой аритмией, острыми системными инфекциями, нестабильной стенокардией, миокардиопатия.
Внутрипузырное введение противопоказано пациентам с инфекциями мочевыводящих путей, воспалением мочевого пузыря, инвазивной опухолью, прорастает в мышечный слой мочевого пузыря и пациентам с гематурией. Особого внимания требуют проблемы в проведении катетеризации (а именно: уретральная непроходимость, вызванная значительным внутрипузырном новообразованием).
Эпирубицин-Тева назначают исключительно для внутривенного и внутрипузырного применения.
внутривенное применение
Красный прозрачный и без видимых частиц раствор рекомендуется вводить через катетер свободным вливанием с 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы не более 30 минут (в зависимости от дозы и объема вливания). Иглу необходимо правильно вставить в вену. Это минимизирует риск тромбоза и экстравазации, которая может привести к тяжелому целлюлита и некроза. При обнаружении экстравазации вливания необходимо сразу прекратить. Инъекции в малые вены или несколько инъекций в одно и то же место могут вызвать склероз вены.
Стандартный режим дозирования
Если Эпирубицин-Тева применяют в качестве монотерапии для взрослых рекомендуемая доза составляет 60-90 мг / м 2 площади поверхности тела. Препарат вводится внутривенно в течение 3-5 минут. Через 21 день повторно вводят такую же дозу.
При определении дозы необходимо учитывать гемато-медуллярный состояние пациента.
По признаков токсичности, в частности нейтропении / нейтропенической лихорадки или тромбоцитопении (которая может длиться до 21 дня), может возникнуть необходимость в коррекции дозы или задержке введения следующей дозы.
Усиленный режим дозирования
При монотерапии рака молочной железы Фарморубицин-Тева применяют в высоких дозах по следующей схеме: дозу препарата вводят болюсно за 3-5 минут или 30-минутным вливанием.
Рак грудной железы
В вспомогательной (адъювантной) терапии раннего рака молочной железы среди пациенток с положительными лимфоузлами рекомендуют внутривенные дозы эпирубицином-Тева от 100 мг / м 2 (однократной дозой в 1 день) до 120 мг / м 2 (двумя распределенными дозами в дни 1 и 8) каждые 3-4 недели в комбинации с внутривенным циклофосфамидом, 5-фторурацилом и пероральным применением тамоксифена.
Пациентам, у которых функция костного мозга ослаблена в результате предыдущих химиотерапии, рентгенотерапий, возрастных изменений или неопластическом инфильтрации костного мозга, можно рекомендовать снижение дозы (60-75 мг / м 2 для обычного лечения или 105-120 мг / м 2 для высокой дозы) или задержку введения следующей дозы. Последнюю дозу цикла можно разделить на
2-3 последующие дни.
Обычно в качестве монотерапии и комбинированной терапии различных опухолей применяют следующие дозы эпирубицином-Тева (см. Таблицу 1).
Таблица 1.
* Обычно дозы вводятся в день 1 или в дни 1, 2 и 3 с 21-дневным интервалом.
комбинированная терапия
Если Эпирубицин-Тева применяют в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, дозу можно соответственно уменьшить. В таблице выше показаны широко применяемые дозы.
Для пациентов пожилого возраста дозу рекомендуется уменьшить.
печеночная недостаточность
Вывод эпирубицином-Тева осуществляется, в основном, печенью. Поэтому пациентам с нарушениями функции печени для предупреждения усиления общей токсичности необходимо уменьшить дозу в таблице 2.
Таблица 2.
почечная недостаточность
Умеренная почечная недостаточность не является основанием для уменьшения дозы, поскольку почками выводится относительно незначительное количество препарата. Однако пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (сывороточный креатинин> 450 мкмоль / л) рекомендуется уменьшить дозу.
внутрипузырное применения
Эпирубицин-Тева вводят внутрипузырно для лечения поверхностного рака мочевого пузыря, карциномы in situ и для профилактики рецидивов после трансуретральной резекции. Этот препарат не назначают для внутрипузырного введения при лечении инвазивных опухолей, проникающих через стенку мочевого пузыря. В этой ситуации более приемлема хирургия или системная терапия.
Применяют различные дозировочные схемы. Ниже приведена общая схема применения (см. Таблицу 3). Поверхностная карцинома мочевого пузыря: еженедельное промывание мочевого пузыря 50 мг / 50 мл (разведение физиологическим раствором или стерильной водой) в течение 8 недель. В случае проявления местной токсичности (цистит) - уменьшение дозы до 30 мг / 50 мл.
Карцинома in situ : до 80 мг / 50 мл (в зависимости от переносимости пациентом).
Профилактика рецидивов после трансуретральной резекции: раз в неделю 4 недели 50 мг / 50 мл, затем раз в месяц 11 месяцев той же дозой.
Таблица 3.
Разведение при введении в мочевой пузырь
Раствор должен оставаться в мочевом пузыре 1-2 часа. Для предотвращения чрезмерного разбавления мочой, пациент не должен принимать жидкость с 12:00 до процедуры. Пациента во время введения препарата периодически переводят на другую сторону и инструктируют течение следующих
1-2 часов менять положение тела и опорожнить мочевой пузырь после окончания инстилляции.
Наиболее частыми побочными явлениями являются миелосупрессия, расстройства пищеварительного тракта, анорексия, алопеция, инфекция.
Инфекции и инвазии: инфекция, септический шок (может возникать вследствие миелосупрессии), сепсис, воспаление легких.
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): острый лимфолейкоз, острый миелогенная лейкоз с или без прелейкемической фазы, когда пациенты принимали Фарморубицин в сочетании с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами. Эти виды лейкоза имеют короткий (1-3 года) латентный период.
Со стороны кроветворной и лимфатической системы: миелосупрессия (лейкопения, гранулоцитопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения и фебрильная нейтропения), тромбоцитопения, геморрагии, тканевая гипоксия вследствие миелосупрессии.
Со стороны иммунной системы: анафилаксия (анафилактические / анафилактоидные реакции с или без шока, включая кожные высыпания, зуд, лихорадка и озноб).
Нарушение обмена веществ: анорексия, дегидратация, гиперурикемия.
Со стороны нервной системы: головокружение, периферическая невропатия (при высоких дозах), головная боль.
Со стороны респираторной системы: затрудненное дыхание.
Со стороны органов зрения: конъюнктивит, кератит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: застойная сердечная недостаточность (одышка, отек, кардиомегалия, асцит, отек легких, плевральный выпот и ритм галопа), кардиотоксичность (например, патологические изменения на ЭКГ, аритмия, кардиомиопатия), желудочковая тахикардия, брадикардия, AV-блокада и ножек пучка Гиса, приливы, флебосклероз, флебит, тромбофлебит, шок, тромбоэмболия, в том числе эмболия легочных артерий (в отдельных случаях - летальная).
Со стороны пищеварительного тракта: мукозит (может возникать через 5-10 дней после начала лечения), эзофагит, стоматит, рвота, диарея, что может привести к обезвоживанию, тошнота (тошнота и рвота часто возникают в течение 24 часов (почти у всех пациентов), эрозии слизистой оболочки ротовой полости, язвы во рту, боль в полости рта, ощущение жжения слизистой оболочки, ротовая кровотечение и пигментация щек.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, в том числе плохой рост бороды у мужчин. Алопеция от дозы и в большинстве случаев обратимой, крапивница, зуд, локальные эритематозные реакции вдоль вены, которая использовалась для инъекции, локальная токсичность, сыпь, зуд, эритема, приливы, изменения в коже и ногтях (гиперпигментация), чувствительность к света, повышенная чувствительность к облученной кожи (ретроспективная реакция на облучение).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: окрашивание мочи в красный цвет на 1-2 суток после введения препарата, протеинурия у пациентов, принимавших высокие дозы препарата.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: аменорея, азооспермия.
Со стороны пищеварительной системы: гепатомегалия (как проявление застойной сердечной недостаточности).
Общие нарушения и местные реакции : эритема в месте инфузии, недомогание, астения, лихорадка, озноб, гиперпирексия, местный боль, целлюлит тяжелой степени, некроз тканей после случайного паравенозные введения.
Лабораторные исследования: изменения уровня трансаминаз, бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка.
Травмы, отравления и процедурные осложнения: цистит, иногда геморрагический, наблюдался после внутрипузырного применения.
Внутрипузырное введения.
Поскольку небольшое количество активного вещества абсорбируется после внутрипузырного инстилляции, тяжелые системные реакции на лекарства, а также аллергические реакции возможны очень редко. Часто сообщалось местные реакции - ощущение жжения и учащение мочеиспускания (поллакиурия). Сообщалось об отдельных случаях бактериального или химического цистита. Эти побочные реакции являются обратимыми.
Острая передозировка эпирубицином-Тева может вызвать тяжелую миелосупрессии (чаще всего - лейкопения и тромбоцитопения), токсические проявления со стороны пищеварительного тракта (чаще всего - мукозит) и острые нарушения сердечной деятельности. В течение этого периода необходимо провести переливание крови и изолировать больного в стерильную комнату. Очень высокие однократные дозы могут вызвать обратную миокардиальную токсичность в течение 24 часов.
Латентная сердечная недостаточность наблюдалась при применении антрациклинов через несколько месяцев или лет после завершения лечения. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов. Если появляются признаки сердечной недостаточности, у пациентов необходимо проводить согласно стандартным рекомендациям.
Лечение симптоматическое. Эпирубицин-Тева нельзя удалить с помощью диализа.
беременность
Эпирубицин-Тева потенциально тератогенным и при введении беременным женщинам может вызывать выкидыши, эмбриотоксичность и гибель плода. Эпирубицин применяют в период беременности только при условии, когда потенциальное преимущество для матери превышает вредное воздействие на плод. Женщин детородного возраста необходимо подробно проинформировать о потенциальной угрозе для плода в случае беременности во время терапии эпирубицином-Тева и о необходимости эффективной контрацепции.
Период кормления грудью
Пока неизвестно, проникает Фарморубицин-Тева в материнское грудное молоко. Из-за возможной опасности для ребенка грудное вскармливание на время лечения нужно приостановить.
фертильность
Эпирубицин может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов человека, поэтому мужчины, которые получают лечение также должны использовать эффективные средства контрацепции. Препарат может вызвать аменорею или преждевременное наступление менопаузы у женщин.
Безопасность и эффективность эпирубицином-Тева для детей не установлены.
Следующие меры предосторожности следует соблюдать при применении всех противоопухолевых препаратов:
Эпирубицин-Тева следует применять только под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения цитотоксической терапии. Препарат не следует применять подкожно или внутримышечно.
В начале лечения необходимо провести тщательный мониторинг различных исходных лабораторных параметров и сердечной функции.
Если Эпирубицин-Тева применяют в виде постоянной инфузии, рекомендуется проводить такую процедуру с помощью центрального венозного катетера.
Пациенты должны восстановиться после состояний, связанных с острой токсичностью (например, стоматит, мукозит, нейтропения, тромбоцитопения и генерализованная инфекция) вследствие предыдущей цитотоксической терапии до начала лечения.
Лечение высокими дозами эпирубицина гидрохлорида (например, ≥90 мг / м 2 каждые 3-4 недели) вызывает побочные эффекты, в общем подобные тем, что возникают при применении стандартных доз (2 каждые 3-4 недели), тогда как тяжесть нейтропении и стоматита / мукозита может быть больше. В связи с возможностью клинических осложнений вследствие глубокой миелосупрессии лечение высокими дозами эпирубицина гидрохлорида требует особого внимания.
Сердечная функция. Кардиотоксичность является риском при лечении антрациклинами и может проявляться в виде ранних (острых) или поздних (отсроченных) проявлений. К таким проявлениям относятся постоянное снижение вольтажа QRS, пролонгация за пределы нормы периода систолического (PEP (период напряжения) / LVET (время выброса левого желудочка) и снижение фракции выброса левого желудочка. Возникает необходимость в раннем клиническом диагнозе сердечной недостаточности, индуцированной цитостатиками, для успешного лечение наперстянки, диуретики, периферическими вазодилататорами при бессолевой диеты и достаточного постельный режим. Соответственно, мониторинг сердечной функции у пациентов, получающих лечение эпирубицином-Тева, очень важен. Кроме того, рекомендуется проводить оценку сердечной функции с помощью неинвазивных методов.
Ранние (острые) проявления. Ранние проявления кардиотоксического влияния эпирубицином-Тева проявляются, главным образом, синусовой тахикардией и / или изменениями на ЭКГ (ЭКГ), такими как неспецифические изменения волн ST-T. Также могут возникать тахиаритмия, в том числе с преждевременным сокращением желудочков, желудочковая тахикардия и брадикардия, а также блокада и блокада ножек пучка Гиса. Обычно эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности, редко имеют клиническое значение и не требуют прекращения лечения эпирубицином.
Поздние (отсроченные) проявления . Отсроченная кардиотоксичность обычно возникает в поздний период применения эпирубицином-Тева или через 2-3 месяца после завершения лечения. Однако также сообщалось о развитии поздних проявлений (в период от нескольких месяцев до года после завершения лечения). Отсроченная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и / или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот и ритм галопа. Тяжелой и опасной для жизни формой антрациклин-индуцированной кардиомиопатии является ЗСН, которая является кумулятивным дозообмежуючим проявлением токсичности препарата.
Риск развития ЗСН быстро растет вместе с ростом общей кумулятивной дозы эпирубицина гидрохлорида при превышении уровня 900 мг / м 2 или меньшей кумулятивной дозой у пациентов, которые проходят облучения средостения; это кумулятивную дозу можно превышать только в исключительных случаях.
Функцию сердца следует оценивать до начала применения эпирубицина и контролировать ее с помощью ЭКГ, эхокардиографии или ядерных измерений фракции выброса (с помощью радиоизотопной ангиографии) в течение курса лечения с целью уменьшения риска неизлечимых тяжелых поражений сердца. Риск может уменьшиться при регулярном мониторинге фракции выброса левого желудочка в течение курса лечения с прекращением применения препарата при первых признаках ухудшения функции сердца. Для регулярной оценки функции сердца (величины фракции выброса левого желудочка) необходимо применять такие методы количественной оценки, как многоканальная радиоизотопная ангиография (MUGA) или эхокардиография (ЭХО). До начала лечения у больных, в том числе у пациентов, имеющих факторы риска развития кардиотоксичности, следует оценить функцию сердца с помощью ЭКГ и MUGA или эхо. Регулярное определение фракции выброса левого желудочка с помощью MUGA или эхо особенно важно при применении высоких кумулятивных доз антрациклинов. Методика, которая была выбрана для оценки, должна применяться и для дальнейшего наблюдения.
Учитывая риск развития кардиомиопатии, превышение дозы эпирубицина гидрохлорида 900 мг / м 2 возможно только в исключительных случаях. При установлении максимальной кумулятивной дозы препарата необходимо обращать внимание на сопутствующую терапию потенциально кардиотоксическими лекарствами. Превышение кумулятивной дозы 900-1000 мг / м 2 возможно лишь в исключительных случаях как при обычных, так и при высоких дозах Фарморубицина. В случае увеличения дозы выше указанной значительно повышается риск развития застойной сердечной недостаточности.
Факторы риска развития кардиотоксичности включают сердечно-сосудистые заболевания в активной фазе или в период ремиссии, ранее проведенную или сопутствующую лучевую терапию средостения / перикардиальной области, ранее проводимую терапию другими антрациклинами или антраценедионами, одновременное применение препаратов, обладающих способностью подавлять сократительную функцию сердца (например, трастузумаб). Наблюдалась сердечная недостаточность
(II-IV класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA)) у пациентов, получавших трастузумаб или в комбинации с антрациклинами такими как эпирубицин. СН могла быть средней или тяжелой степени, и даже привести к смерти.
Трастузумаб и антрациклины, такие как эпирубицин не следует применять в комбинации, за исключением контролируемых клинических испытаний, обусловленных мониторингом функции сердца. Пациенты, которые ранее получали антрациклины, также имеют риск кардиотоксичности при лечении трастузумабом, хотя риск ниже, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.
Поскольку период полураспада трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, трастузумаб может циркулировать в крови до 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. При возможности следует избегать терапии антрациклинами течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Пациентам, которым применили антрациклины (в т.ч. Фарморубицина) следует тщательно контролировать функцию сердца.
При развитии симптоматической сердечной недостаточности во время лечения трастузумабом и после терапии эпирубицином следует применять стандартную терапию.
Мониторинг функции сердца должен быть особенно тщательным у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы и имеют вышеуказанные факторы риска. Пациенты пожилого возраста, дети и пациенты в анамнезе с болезнью сердца также имеют высокий риск кардиотоксичности. Однако Фарморубицин-Тева может осуществлять кардиотоксическое влияние и при применении низких кумулятивных доз у пациентов с или без наличия факторов риска. Существует вероятность того, что токсическое воздействие эпирубицина и других антрациклинов или антраценедионами может добавляться.
Гематологическая токсичность. Как и остальные цитотоксические препараты, Фарморубицин-Тева может вызвать миелосупрессии. Гематологический профиль, включая лейкоцитарную формулу, следует оценивать перед и в течение каждого цикла терапии препаратом. Дозозависимая оборотная лейкопения и / или гранулоцитопения (нейтропения) являются основными проявлениями гематологического токсического воздействия эпирубицином-Тева и частой острой дозообмежуючою токсичностью препарата. Лейкопения и нейтропения особенно тяжелыми в случаях применения схем лечения с высокими дозами и достигают наибольшего выражения на 10-14-й день после введения препарата эти явления обычно имеют преходящий характер с восстановлением лейкоцитарной формулы до 21 суток в большинстве случаев. Также может возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупрессии является лихорадка, инфекции, сепсис / септицемия, септический шок, кровоизлияние, тканевая гипоксия или летальный исход.
Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз с или без прелейкемической фазы наблюдался у некоторых пациентов, которые получали антрациклины, в том числе Эпирубицин-Тева. Вторичный лейкоз возникал чаще тогда, когда эпирубицин применялся в комбинации с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами, в комбинации с лучевой терапии, когда пациенты ранее получали лечение высокими дозами цитотоксических препаратов или при применении антрациклинов в высоких дозах. Лейкоз может 1-3-летний латентный период.
Желудочно-кишечные проявления. Фарморубицин-Тева оказывает эметогенное действие. Уже в начале применения препарата может развиться мукозит или стоматит, которые в некоторых случаях за несколько дней могут прогрессировать до образования язв на слизистой оболочке. У большинства пациентов этот побочный эффект исчезает на третьей неделе лечения.
Функция печени. Основным путем выведения эпирубицином-Тева является гепатобилиарной системы. Поэтому до начала и во время применения препарата необходимо контролировать общий билирубин в сыворотке крови, ЩФ и уровня АЛТ и АСТ. У пациентов с повышенным уровнем билирубина и АСТ наблюдается замедление клиренса препарата с дальнейшим ростом общей токсичности. В таких случаях рекомендуется уменьшение дозы препарата. Больным с тяжелой печеночной недостаточностью Фарморубицин-Тева назначать не следует.
Функция почек. До начала и во время применения эпирубицина необходимо контролировать уровень сывороточного креатинина. Для больных с уровнем сывороточного креатинина> 5 мг / дл нужно уменьшить дозу препарата.
Изменения в месте введения. Введение препарата в сосуд мелкого калибра или повторные введения в одну и ту же вену могут привести флебосклероз. При соблюдении рекомендаций по процедуре ввода риск флебита / тромбофлебита в месте введения значительно уменьшается.
Экстравазация. Экстравазация эпирубицином-Тева при внутривенном введении может вызвать локальную боль, тяжелое поражение тканей (образование пузырей, тяжелый целлюлит) и некроз. В случае появления малейших признаков экстравазации следует немедленно прекратить введение препарата. Такой побочный эффект действия антрациклинов как экстравазация можно предупредить или уменьшить путем немедленного применения специфического лечения, например декстразоксану (см. Соответствующую инструкцию для медицинского препарата). Боль пациента можно облегчить путем охлаждения участка и сохранения охлаждения в течение 24 часов. Локальная инфильтрация ГКС с или без комбинации раствора бикарбоната натрия (8,4%), гиалуроновой кислоты и местной аппликации диметилсульфоксида и холодные компрессы применялись с разным успехом. Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациента в течение определенного времени, поскольку некроз может развиваться через несколько недель после возникновения экстравазации. В этом случае следует проконсультироваться со специалистом по пластической хирургии о необходимости вскрытия пораженного участка.
Др. Как и при применении других цитотоксических препаратов, при применении эпирубицином-Тева иногда могут наблюдаться тромбофлебит и тромбоэмболия, в том числе эмболия легочных артерий (в некоторых случаях - летальная).
Синдром лизиса опухоли. Фарморубицин-Тева может вызвать гиперурикемией как результат экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающий быстрый медикаментозно индуцированный лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли). Поэтому после начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом могут уменьшить вероятность осложнений синдрома лизиса опухоли.
Иммунодепрессивный влияние / повышенная чувствительность к инфекциям. Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие терапии химиотерапевтических препаратов, включая Фарморубицин-Тева, может привести к серьезным или смертельным инфекциям. Пациентам, получающим эпирубицин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Можно применять инактивированные или убиты вакцины, но реакция на них может быть уменьшена.
Репродуктивная система. Мужчины и женщины, принимающие препарат, должны пользоваться соответствующими методами контрацепции. Пациентам, которые хотят иметь детей, после завершения терапии рекомендуется получить генетическую консультацию, если это необходимо и возможно. Фарморубицина-Тева присущи генотоксические эффекты. Поэтому пациентов мужского пола перед терапией эпирубицином-Тева информируют о нецелесообразности оплодотворения детей во время лечения и в течение
6 месяцев спустя, а также о возможности консервации спермы к лечению из-за риска бесплодия от эпирубицином-Тева. При терапии эпирубицином-Тева женщинам противопоказана беременность. Во время лечения и шесть месяцев спустя женщины и мужчины должны использовать эффективные средства контрацепции. Пациентам, которые хотят иметь детей, после завершения терапии рекомендуется получить генетическую консультацию, если это необходимо и возможно.
Дополнительные оговорки относительно других путей введения
Внутрипузырное введения. Внутрипузырное введение эпирубицином-Тева может вызвать появление симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затруднение мочеиспускания, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спазм мочевого пузыря. Особое внимание следует обратить на проблемы катетеризации (например, обструкция уретры при массивных интравезикальних опухолях).
Интраартериальне введения. Интраартериальне введение эпирубицином-Тева (транскатетерная эмболизация артерий с целью локальной или регионарной первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печень) может вызвать (кроме общетоксических проявлений, качественно подобных тем, что возникают после внутривенного применения препарата) локальные или регионарные проявления в виде гастродуоденальных язв (вероятно, связанных с рефлюксом препарата в артерии желудка) и стриктуры желчных протоков в результате медикаментозно индуцированного склерозирующего холангита. Этот путь введения может привести к большим некрозов перфузированных тканей.
Епирубицин- Тева содержит 3,5 мг натрия на миллилитр раствора для инъекций или инфузий. Этот факт следует учитывать при пребывания пациентов на диете с контролируемым содержанием натрия.
Как и большинство других противоопухолевых препаратов и имуносупресантив, эпирубицин обладает мутагенными канцерогенными свойствами у животных.
До сих пор отсутствует информация, которая свидетельствовала о негативном влиянии на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Однако Фарморубицин-Тева может вызвать приступы рвоты или тошноты, временно могут отвлекать внимание от управления автомобилем или оперирования сложными механизмами.
Эпирубицин-Тева главным образом применяют в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Аддитивная токсичность особенно негативно влияет на костный мозг / другие органы кроветворения и пищеварительный тракт. Применение эпирубицином-Тева в комбинированной химиотерапии одновременно с другими кардиотоксическими препаратами, а также совместное применение кардиоактивних препаратов (например, блокаторов кальциевых каналов) требует тщательного контроля функции сердца в течение всего курса лечения.
Эпирубицин-Тева экстенсивно метаболизируется печенью. Угнетение функции печени вследствие сопутствующей терапии может ухудшить метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и / или токсичность эпирубицином-Тева.
Антрациклины, включая Фарморубицин-Тева, можно применять в комбинации с другими кардиотоксическими препаратами только при условии тщательного мониторинга сердечной функции пациента. Пациенты, которые принимают антрациклины после прекращения терапии другими кардиотоксическими препаратами, особенно лекарствами с длительными периодами полувыведения, такими как трастузумаб, могут также находиться в группе повышенного риска развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, кроме того, этот препарат может оставаться в кровообращения до 27 недель. Соответственно, врачам не рекомендуется назначать терапию на основе антрациклинов в течение 27 недель после прекращения приема трастузумаба, если это возможно. Если антрациклины применяют ранее указанного срока, рекомендуется проведение тщательного мониторинга сердечной функции.
Не рекомендуется проводить вакцинацию с использованием живой вакцины у пациентов, принимающих Фарморубицин-Тева. Убиты или инактивированные вакцины могут применяться, однако ответ на эти вакцины может быть ослабленной.
Медицинские препараты, которые индуцируют фермент цитохром P 450 (такие как рифампицин и барбитураты), могут повышать метаболизм эпирубицином-Тева, что приводит к уменьшению эффективности препарата.
Применение циметидина 400 мг дважды в день ежедневно, принимаемый в эпирубицином-Тева 100 мг / м 2 каждые 3 недели, увеличивал AUC для Фарморубицина на 50% и на 41% - для эпирубицинола (для последнего p <0,05). AUC для 7-дезокси-доксорубицинола агликона и печеночный кровоток уменьшались. Таким образом, результаты не объясняются пониженной активностью цитохрома P-450. Применение циметидина следует прекратить при лечении эпирубицином-Тева.
Применение паклитаксела до начала лечения эпирубицином-Тева может увеличивать концентрации препарата и его метаболитов, причем последние не являются токсичными или активными. В одном из исследований гематологическая токсичность была больше, когда паклитаксел применяли перед применением эпирубицином-Тева, чем после его применения. Одновременное применение паклитаксела или доцетаксела не изменяет фармакокинетики эпирубицином-Тева, если его применяли к приему таксана. Эту комбинацию можно применять при смещенного графика приема двух препаратов. Инфузию эпирубицином и паклитакселом следует проводить не менее с 24-часовым интервалом между 2 препаратами.
Дексверапамил может изменять фармакокинетику эпирубицином-Тева и, возможно, усиливает негативное влияние на активность костного мозга.
В одном из исследований было обнаружено, что доцетаксел может повышать плазменные концентрации метаболитов Фарморубицина в случае непосредственного приема после Фарморубицина.
Хинин может ускорять начальное распределение Фарморубицина из крови в ткани и влиять на распределение Фарморубицина в эритроцитах.
Одновременное применение интерферона α2b может уменьшать как конечный период полувыведения, так и общий клиренс эпирубицина.
Возможно выраженное нарушение кроветворения в случае (предварительной) терапии с применением лекарств, влияющих на костный мозг (то есть цитостатические препараты, сульфамид, хлорамфеникол, дифенил, производные амидопирина, антиретровирусные средства).
Предварительное применение высоких доз (900 мг / м 2 и 1200 мг / м 2 ) дексразоксану может повышать системный клиренс образованного Фарморубицина и приводит к уменьшению AUC.
У пациентов, которые одновременно получают антрациклины и декстразоксан, существует повышенный риск возникновения миелосупрессии.
Кардиотоксичность Фарморубицина усиливается некоторыми радиотерапевтическую видами терапии и предыдущим или одновременным применением других антрациклиновых производных (например, митомицин-С, Дакарбазин, дактиномицин и, возможно, циклофосфамид) или другими кардиотоксическими препаратами (например, 5-фторурацил, циклофосфамид, цисплатин, таксаны). Эпирубицин может усиливать эффект облучения на средостения.
Одновременное применение эпирубицина с другими препаратами, которые могут вызвать сердечную недостаточность, например, блокаторами кальциевых каналов, требует тщательного контроля функции сердца в течение всего курса лечения.
Одновременное применение с циклоспорином может привести к чрезмерной иммуносупрессии.
Фармакодинамика.
Механизм действия эпирубицина определяется его способностью образовывать комплексы с ДНК. Экспериментальные исследования на клеточных культурах показали, что эпирубицин быстро проникает в клетку и попадает в ядро, где тормозит синтез нуклеиновых кислот и митоз. Активность Фарморубицина была подтверждена на многочисленных экспериментальных моделях, в частности на клеточных линиях лейкемии L1210 и P388, саркомы SA 180 (твердая и асцитическую форма), меланомы В 16 , рака молочной железы, рака легких Льюиса и рака толстой кишки 38. Кроме того, эффект был продемонстрирован и на человеческих опухолях, трансплантированных безтимусним «голым» мышам (меланома и рак молочной железы, легких, простаты, яичников).
Фармакокинетика.
У пациентов с нормальной функцией печени и почек уровне Фарморубицина в плазме после инъекции 60-150 мг / м 2 снижались тремя экспоненциальными фазами с очень быстрой первой фазой и медленной последней фазой, со средним периодом полувыведения около 40 часов. Эти дозы снижались в пределах фармакокинетического линейности как относительно значений клиренса, так и метаболизма. Высокие значения клиренса Фарморубицина (0,9 л / мин) и замедленное выведение свидетельствуют о большой объем распределения.
Среди идентифицированных метаболитов наиболее важными были эпирубицинола (13-ОН-эпирубицин), глюкуронидов Фарморубицина и эпирубицинола. От доксорубицина эпирубицин отличает
4'-О-глюкуронидация, и это может объяснять более быстрое выведение Фарморубицина и меньшую его токсичность. Плазменные уровни наиболее важного метаболита эпирубицинола всегда ниже, чем неизменного препарата, и их динамика практически параллельна.
Около 9-10% введенной дозы выводятся с мочой в течение 48 часов. Эпирубицин в основном выводится печенью; около 40% введенной дозы выводится с желчью в течение 72 часов. Ослабление функции печени вызывает повышение плазменных уровней препарата требует уменьшения дозы.
прозрачный раствор красного цвета.
Следует избегать длительного контакта препарата с щелочными растворами, поскольку в этом случае возможен гидролиз. Вследствие возможного выпадения осадка не смешивать Эпирубицин-Тева с гепарином.
2 года.
После разведения. Продемонстрирована химическая и физическая стабильность в ходе применения приготовленного раствора для инъекций или инфузий.
С микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно. Если раствор не вводится немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь, и в норме раствор должен храниться не более 24 часов при температуре 2-8 ° С.
Хранить в холодильнике при температуре 2-8 ° С в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте. Не замораживать.
Хранение раствора в охлажденном состоянии может привести к сгущению раствора (образование геля). Сгущенный препарат восстанавливает свою нормальную вязкость и подвижность после выдержки в течение 2, максимум - 4:00, в помещении с контролируемой комнатной температурой (15-25 ° С).
По 5 мл, 10 мл или 25 мл во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.
По рецепту.
Фармахеми Б.В.
Ул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нидерланды.
Людям с нарушением зрения 