действующее вещество: эзомепразол;
1 флакон содержит эзомепразола натрия 42,55 мг эквивалентно эзомепразола 40 мг
Вспомогательные вещества: натрия эдетат, натрия гидроксид.
Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и инфузий.
Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.
Средства для лечения язвенной болезни.
Ингибиторы протонного насоса. Код АТХ A02B C05.
Фармакологические.
Эзомепразол является S-изомером омепразола; он снижает секрецию желудочной кислоты путем специфического целевого механизма действия. Эзомепразол является специфическим ингибитором кислотной помпы в париетальной клетке. R- и S-изомеры омепразола имеют одинаковую фармакодинамическом активность.
механизм действия
Эзомепразол является слабым основанием; он концентрируется и трансформируется в активную форму в высококислотных среде секреторных канальцев париетальной клетки, где он подавляет фермент Н + К + -АТФазы кислотной помпы и подавляет как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты.
Влияние на секрецию желудочной кислоты
Через пять дней перорального применения эзомепразола 20 мг и 40 мг у пациентов с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) уровень внутрижелудочного рН выше 4 в течение суток сохранялся в среднем в течение 13 часов и 17 часов соответственно. Этот эффект одинаков независимо от пути введения эзомепразола - перорального или внутривенного.
С помощью AUC как суррогатного параметра плазменной концентрации были продемонстрированы связь между подавлением кислотной секреции и экспозицией после перорального применения эзомепразола.
В течение суток при внутривенном применении инфузии 80 мг эзомепразола в течение 30 минут с последующим проведением длительной инфузии в дозе 8 мг / ч у здоровых добровольцев значение внутрижелудочного рН выше 4 и выше 6 хранились в среднем в течение 21 часов и 11-13 часов соответственно.
Терапевтические эффекты подавления секреции кислоты
Лечение рефлюкс-эзофагит эзомепразолом в дозе 40 мг демонстрирует эффективность в 78% пациентов через 4 недели и в 93% пациентов через 8 недель приема препарата.
Другие эффекты, связанные с угнетением секреции кислоты
Во время лечения антисекреторными препаратами уровень гастрина в сыворотке крови увеличивается в ответ на снижение секреции кислоты.
У некоторых пациентов во время длительного лечения пероральным эзомепразолом наблюдается увеличение количества ентерохромафиноподибних клеток (ECL), что, возможно, связано с повышенными сывороточными уровнями гастрина.
Сообщалось о чем повышенную частоту возникновения кист желудочных желез при длительном лечении пероральными антисекреторными препаратами. Эти изменения являются физиологическим следствием определенного подавления секреции кислоты. Они являются доброкачественными и, вероятно, обратимыми.
Снижение секреции желудочного сока вследствие применения любого ингибитора протонной помпы увеличивает в желудке количество бактерий, которые в норме присутствуют в пищеварительном тракте. Лечение ингибиторами протонной помпы может приводить к повышению риска гастроинтестинальной инфекции, вызванной, например, Salmonella или Campilobacter и, возможно, Clostridium difficile в госпитальных больных.
Фармакокинетика.
распределение
Выраженный объем распределения при равновесной концентрации у здоровых добровольцев составляет примерно 0,22 л / кг массы тела. Эзомепразол связывается с белками плазмы на 97%.
Метаболизм и выведение
Эзомепразол полностью метаболизируется с участием системы цитохрома Р450 (CYP). Основная часть метаболизма эзомепразола зависит от полиморфного фермента CYP2C19, ответственного за образование гидрокси и дезметилметаболитив эзомепразола. Другая часть зависит от другой специфического фермента, CYРЗА4, который отвечает за образование эзомепразола сильфона - основного метаболита в плазме крови.
Параметры, приведенные ниже, отражают главным образом фармакокинетику у лиц с функциональным ферментом CYP2C19 (экстенсивных метаболизаторов).
Общий клиренс в плазме крови составляет приблизительно 17 л / ч после приема разовой дозы и около 9 л / ч - после повторной. Период полувыведения составляет около 1,3 часа после повторного приема суточной дозы. Общая экспозиция (AUС) увеличивается при повторном применении эзомепразола. Это увеличение является дозозависимым и приводит к нелинейной зависимости доза-AUC после повторного приема. Эта зависимость от времени и дозы обусловлена снижением метаболизма первого прохождения и системного клиренса, что, вероятно, вызвано угнетением фермента CYP2C19 эзомепразолом и / или его сульфоновой метаболит.
Эзомепразол полностью выводится из плазмы между приемами дозы и не имеет тенденции к кумуляции при применении препарата один раз в сутки.
После повторного применения внутривенных инъекций в дозе 40 мг средняя максимальная концентрация в плазме крови составляет примерно 13,6 мкмоль / л. После введения по сравнению с пероральным применением может наблюдаться меньший рост (примерно на 30%) общей экспозиции.
Основные метаболиты эзомепразола не влияют на желудочную секрецию кислоты.
Особые категории пациентов
Примерно в 2,9 ± 1,5% населения не хватает функционального фермента CYP2C19 (их называют слабыми метаболизаторами). Вероятно, у этих лиц метаболизм эзомепразола в основном осуществляется с помощью CYP3A4. После повторного приема 40 мг эзомепразола 1 раз в сутки средняя общая экспозиция была примерно на 100% больше в слабых метаболизаторов, чем у лиц с хорошим функционированием фермента CYP2C19 (экстенсивных метаболизаторов). Максимальная концентрация в плазме крови повышались примерно на 60%. Подобная разница наблюдалась при внутривенном применении эзомепразола. Впрочем, эти данные не влияют на дозировку эзомепразола.
Метаболизм эзомепразола не претерпит существенных изменений у пациентов пожилого возраста (от 71 до 80 лет).
После однократного приема 40 мг эзомепразола среднее общее экспозиция примерно на 30% больше у женщин, чем у мужчин. Никакой разницы, связанной с полом, не наблюдалось при повторном приеме препарата 1 раз в сутки. Подобная гендерная разница отмечалась при внутривенном применении эзомепразола. На дозировку эзомепразола эти результаты не влияют.
Метаболизм эзомепразола у пациентов со слабой или умеренной дисфункцией печени может быть нарушено. Скорость метаболизма снижается у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, что приводит к росту общей экспозиции эзомепразола в 2 раза. Таким образом, пациентам с ГЭРБ и тяжелой печеночной недостаточностью не следует превышать максимальную дозу 20 мг. Пациентам с язвами, кровоточащие и тяжелой печеночной недостаточностью после начальной инфузии Есозолу в дозе 80 мг проведения длительной инфузии в дозе 4 мг / ч в течение 71,5 часа может быть достаточным. Эзомепразол или его основные метаболиты не имеют тенденции к кумуляции при применении препарата один раз в сутки.
Исследование применения с участием пациентов с пониженной функцией почек не проводились. Поскольку почки отвечают за выведение метаболитов эзомепразола, но не за вывод исходного соединения, маловероятно, чтобы метаболизм эзомепразола менялся у пациентов с нарушением функции почек.
взрослые
Антисекреторная терапия в случае, когда невозможно использовать пероральный путь введения, например
Кратковременное поддержание гемостаза и профилактика повторного кровотечения у пациентов после эндоскопического лечения острого кровотечения язвы желудка или двенадцатиперстной кишки.
Дети в возрасте от 1 до 18 лет
Антисекреторная терапия в случае, когда невозможно использовать пероральный путь введения, например гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у пациентов с эрозивным рефлюксной эзофагитом и / или тяжелыми симптомами рефлюкса.
Повышенная чувствительность к эзомепразола или другим компонентам препарата, в замещенных бензимидазола.
Есозол, как и другие ингибиторы протонного насоса, не следует применять вместе с атазанавиром, нелфинавиром.
Данные по медикаментозных взаимодействий базируются на исследованиях, проведенных с участием только взрослых пациентов.
Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных средств
Лекарственные средства, абсорбция которых зависит от рН
Пониженная кислотность желудочного сока при лечении эзомепразолом может увеличить или уменьшить абсорбцию лекарственных средств, если механизм их абсорбции влияет кислотность желудка.
Как и в случае применения других препаратов, уменьшающих внутрижелудочную кислотность, абсорбция таких препаратов, как кетоконазол, итраконазол, а также эрлотиниб, может уменьшаться, тогда как всасывание препаратов, как дигоксин, может повышаться при лечении эзомепразолом и ацетилсалициловой кислотой. Одновременное применение омепразола (20 мг в день) и дигоксина у здоровых добровольцев повышало биодоступность дигоксина на 10% (в двух из десяти человек - на 30%).
Как и при применении других ингибиторов протонной помпы или антацидов, при лечении эзомепразолом может снизиться абсорбция кетоконазола или итраконазола.
Одновременное применение омепразола (40 мг один раз в сутки) с атазанавиром 300 мг / ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев приводило к существенному снижению экспозиции атазанавира (примерно 75% снижение AUC, C max , C mиn ). Повышение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияния омепразола на экспозицию атазанавира.
Ингибиторы протонного насоса, включая эзомепразол, не назначают одновременно с атазанавиром и нелфинавиром.
Лекарственные средства, которые метаболизируются 2С19
Эзомепразол подавляет 2С19 - основной фермент, метаболизируется эзомепразол. Таким образом, при одновременном применении эзомепразола с препаратами, которые метаболизируются ферментом 2С19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин и т.п., концентрации этих лекарственных средств в плазме могут возрасти, поэтому требуется снижение их дозы. Одновременное пероральное применение 30 мг эзомепразола приводило к снижению клиренса 2С19 субстрата диазепама на 45%. Одновременное применение 40 мг эзомепразола и фенитоина приводило к повышению уровней фенитоина в плазме крови на 13% у больных эпилепсией. Рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови в начале или при отмене лечения эзомепразолом. Омепразол (40 мг один раз в сутки) повышал C max и AUCτ вориконазола (субстрата 2С19) на 15% и 41% соответственно.
Эзомепразол, как и омепразол, является ингибитором CYP 2C19. Применение омепразола в дозе 40 мг здоровыми добровольцами приводило к увеличению C max и площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) для цилостазолу на 18% и 26% соответственно и для одного из его активных метаболитов на 29% и 69% соответственно.
Одновременное применение 40 мг эзомепразола пациентами, которые принимали варфарин, показало, что время коагуляции оставался в допустимых пределах. Однако постмаркетинговый опыт приема внутрь эзомепразола свидетельствует о нескольких единичных случаев клинически значимого повышения международного нормализованного отношения (INR) при одновременном применении эзомепразола и варфарина. Следовательно, в начале и по окончании одновременного лечения эзомепразолом и варфарином или другими производными кумарина рекомендуется проводить мониторинг INR.
У здоровых добровольцев одновременное пероральное применение 40 мг эзомепразола и цизаприда приводило к увеличению площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) на 32% и увеличение времени полувыведения (t ½) на 31%, но существенного увеличения пиковых уровней цизаприда в плазме не наблюдалось. При отдельном применении цизаприда наблюдалось незначительное удлинение интервала QTc, которое дальше не увеличивалось при назначении цизаприда в комбинации с эзомепразолом.
При одновременном применении эзомепразола сообщалось о повышении сывороточного уровня такролимуса.
Сообщалось о повышении уровня метотрексата в крови некоторых пациентов при одновременном приеме с ингибиторами протонного насоса. При необходимости вводить метотрексат в высоких дозах следует рассмотреть вопрос о временной отмене эзомепразола.
Отмечали, что омепразол взаимодействует с некоторыми антиретровирусными средствами. Клиническая значимость и механизм такого взаимодействия не всегда известны. Повышение желудочного рН в течение применение омепразола может изменять всасывание антиретровирусных препаратов. Другие механизмы взаимодействия, возможно, связаны с ферментом CYP 2C19. В случае применения некоторых антиретровирусных средств, таких как атазанавир и нелфинавир, отмечали пониженные уровни последних в сыворотке крови при одновременном применении с препаратом. Поэтому одновременное применение омепразола и таких препаратов, как атазанавир и нелфинавир, не рекомендуется. Сообщалось о повышении уровней в сыворотке других антиретровирусных средств, таких как саквинавир. Существуют также другие антиретровирусные препараты, уровни которых в сыворотке крови остаются неизмененными при одновременном применении с препаратом. Через похожи фармакодинамические эффекты и фармакокинетические свойства омепразола и эзомепразола одновременное применение эзомепразола и антиретровирусных препаратов, таких как атазанавир и нелфинавир, не рекомендуется.
Эзомепразол не имеет клинически существенного влияния на фармакокинетику амоксициллина или хинидина.
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику эзомепразола
Эзомепразол метаболизируется ферментами CYP2C19 и CYP3A4. Сопутствующее пероральное применение эзомепразола и ингибитора CYP3A4 кларитромицина (500 мг два раза в сутки) приводило к удвоению экспозиции (AUC) эзомепразола. Одновременное назначение эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP2C19 и CYP3A4 может привести к повышению более чем в два раза экспозиции эзомепразола. Ингибитор CYP2C19 и CYP3A4 - вориконазол - повышал AUCτ эзомепразола на 280%. В таких случаях всегда требуется корректировка дозы эзомепразола. Однако следует рассматривать необходимость корректировки дозы для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и в случае, когда требуется длительное лечение.
У пациентов детского возраста дозы эзомепразола 0,5 мг / кг и 1,0 мг / кг соответственно у младенцев в возрасте <1 месяца и 1 - 11 месяцев снижают средний процент времени с внутрипищеводного рН <4 Профиль безопасности применения препарата подобный тому, что наблюдается у взрослых.
Вследствие фармакокинетического / фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом (нагрузочная доза -300 мг / суточная поддерживающая доза - 75 мг) и эзомепразолом (40 мг в сутки внутрь) экспозиция активного метаболита клопидогреля уменьшается в среднем на 40%, а максимальное подавление (АДФ-индуцированного) агрегации тромбоцитов - в среднем на 14%. Впрочем, свидетельства о повышении риска патологических сердечно-сосудистых случаев на фоне одновременного применения клопидогреля и ИПП, в том числе эзомепразола, отсутствуют.
Препараты, которые индуцируют CYP2C19, CYP3A4 или оба ферменты (такие как рифампицин или трава зверобоя), могут приводить к снижению уровней эзомепразола в сыворотке путем ускорения его метаболизма.
При наличии каких-либо тревожного симптома (например, выраженной непреднамеренной потери массы тела, периодической тошноты, дисфагии, гематемезис или мелены) и в случае, когда язва желудка подозревается или присутствует, необходимо исключить злокачественность, поскольку применение Есозолу может облегчать симптомы и отсрочить установление правильного диагноза.
Вследствие фармакокинетического / фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом (нагрузочная доза - 300 мг / суточная поддерживающая доза - 75 мг) и эзомепразолом (40 мг в сутки внутрь), экспозиция активного метаболита клопидогреля уменьшается в среднем на 40%, а максимальное подавление (АДФ-индуцированного) агрегации тромбоцитов - в среднем на 14%. В соответствии с этим, сопутствующего применения эзомепразола и клопидогреля следует избегать.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Данные по применению Есозолу во время беременности ограничены. Исследование эзомепразола на животных не указывают на прямое или косвенное вредное воздействие вещества на развитие эмбриона / плода. Исследования на животных с применением рацемической смеси не указывают на прямое или косвенное вредное влияние на беременность, роды или постнатальное развитие. Однако, назначать Есозол беременным женщинам следует с особой осторожностью.
Неизвестно, выделяется эзомепразол с грудным молоком женщин. Исследование с участием женщин, которые кормят грудью, не проводились. Поэтому Есозол не следует применять во время кормления грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Маловероятно, чтобы Есозол влиял на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Однако следует учитывать, что во время лечения могут наблюдаться побочные реакции со стороны нервной системы или органов зрения.
дозировка
Антисекреторная терапия в случае, когда невозможно использовать пероральный путь введения
Пациентам, которые не могут применять препарат перорально, назначают парентеральное введение эзомепразола в дозе 20-40 мг один раз в сутки. Пациентам с рефлюкс-эзофагитом следует назначать дозу 40 мг один раз в сутки. Пациентам с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, которые получают симптоматическое лечение, следует назначать дозу 20 мг один раз в сутки.
Для лечения язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с терапией НПВП, обычная доза составляет 20 мг один раз в сутки. Для профилактики язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с терапией НПВП пациентам, входящих в группу риска, следует назначать дозу 20 мг один раз в сутки.
Обычно курс внутривенного лечения является кратковременным, после чего пациента как можно скорее переводят на пероральный прием.
Поддержание гемостаза и предотвращения повторного кровотечения язв желудка и двенадцатиперстной кишки
После эндоскопического лечения острого кровотечения язвы желудка или двенадцатиперстной кишки следует применять дозу 80 мг, которую вводят как инфузию в течение 30 минут, после чего применяют длительную инфузию в дозе 8 мг / ч в течение 3 дней (72 часа).
После парентеральной терапии следует применить пероральную терапию, направленную на подавление секреции кислоты в течение 4 недель.
способ применения
инъекции
В форме инъекции Есозол 40 мг вводится в течение 3 минут. Раствор для инъекции готовится путем добавления 5 мл 0,9% раствора натрия хлорида во флакон с эзомепразолом. Для введения дозы 20 мг используется половина приготовленного раствора. Неиспользованный остаток раствора следует уничтожить.
инфузии
В форме инфузии Есозол 40 мг вводят в течение 10-30 минут. Раствор для инфузий готовят путем растворения содержимого одного флакона с 40 мг эзомепразола в 100 мл 0,9% натрия хлорида для применения. Для введения дозы 20 мг используется половина приготовленного раствора. Неиспользованный остаток раствора следует уничтожить.
Воссозданный раствор для инфузий и инъекций является прозрачным раствором от бесцветного до желтоватого цвета.
Инфузия 80 мг
Раствор для инфузий 80 мг готовят путем растворения содержимого двух флаконов по 40 мг эзомепразола в объеме до 100 мл 0,9% натрия хлорида для применения.
Приготовленный раствор следует вводить как длительную инфузию в течение 30 минут.
Доза 8 мг / ч
Приготовленный раствор следует вводить как длительную инфузию в течение 72 часов (рассчитано для скорости инфузии 8 мг / ч).
Недостаточность функции почек
Пациентам с недостаточностью функции почек от легкой и умеренной степени коррекции дозы не требуется. Через ограниченный опыт применения при тяжелой почечной недостаточности, пациентов с таким расстройством следует лечить с осторожностью.
Недостаточность функции печени
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени коррекции дозы не требуется. Для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не следует превышать максимальную суточную дозу 20 мг эзомепразола.
Кровоточащие язвы: пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени коррекции дозы не требуется. Для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью после начального введения дозы 80 мг эзомепразола в течение 30 минут для проведения длительной инфузии в течение 72 часов может быть достаточно дозы 4 мг / час.
Пациенты пожилого возраста
Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
дети
Пациентам, которые не могут применять препарат перорально, может быть назначено парентеральное введение препарата один раз в сутки как часть курса лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) (по дозировке препарата см. Таблицу 1).
Обычно курс внутривенного лечения должен быть кратковременным, после чего пациента следует перевести на пероральное лечение как можно быстрее.
Таблица 1.
Рекомендуемые дозы эзомепразола для внутривенного введения препарата
инъекция
Доза 40 мг
5 мл восстановленного раствора (8 мг / мл) необходимо ввести в виде инъекции в течение периода не менее 3 минут.
Доза 20 мг
2,5 мл или половину восстановленного раствора (8 мг / мл) необходимо ввести в виде инъекции в течение периода не менее 3 минут. Неиспользованный остаток раствора следует уничтожить.
Доза 10 мг
1,25 мл восстановленного раствора (8 мг / мл) необходимо ввести в виде инъекции в течение периода не менее 3 минут. Неиспользованный остаток раствора следует уничтожить.
инфузия
Восстановленный раствор необходимо ввести в виде внутривенной инфузии в течение периода от 10 до 30 минут.
Половину восстановленного раствора необходимо ввести в виде внутривенной инфузии в течение периода от 10 до 30 минут. Неиспользованный остаток раствора следует уничтожить.
Четверть восстановленного раствора необходимо ввести в виде внутривенной инфузии в течение периода от 10 до 30 минут. Неиспользованный остаток раствора следует уничтожить.
Данные о передозировке ограничены и связаны с умышленным передозировкой. При пероральном приеме эзомепразола в дозе 280 мг были описаны симптомы желудочно-кишечных расстройств и слабость. Однократное применение эзомепразола в дозе 80 мг перорально и внутривенное применение дозы 308 мг эзомепразола в течение 24 часов симптомов не вызвало. Специфический антидот неизвестен. Эзомепразол в значительной степени связывается с белками плазмы и потому быстро не диализируется. Как и в любом случае передозировки лечение должно быть симптоматическим с применением общих поддерживающих мер.
Во время клинических исследований и после внедрения эзомепразола в широкую медицинскую практику сообщалось о приведенных побочные эффекты. Нежелательные явления классифицировали в зависимости от частоты возникновения: часто (> 1/100, <1/10); нечасто (> 1/1 000, <1/100); редко (> 1/10 000, <1/1 000) и очень редко (<1/10000).
* Реакции в месте введения преимущественно наблюдались в исследовании с применением высоких доз в течение 3 дней (72 часа). При внутривенном применении эзомепразола раздражение сосудов не наблюдалось, однако была замечена незначительная реакция воспаления ткани в области подкожной (околовенозных) инъекции. Выраженность раздражения ткани была связана с концентрацией раствора.
Сообщалось о единичных случаях необратимого нарушения зрения у критически больных пациентов, получавших внутривенные инъекции омепразола (рацемата), особенно в высоких дозах, однако причинно-следственная связь не доказана.
педиатрическая популяция
Профиль безопасности применения препарата у детей соответствует известному профилю безопасности эзомепразола у взрослых пациентов.
18 месяцев.
Срок хранения после приготовления раствора
Была продемонстрирована химическая и физическая стабильность в условиях применения в течение 12:00 при 30 ° С. С точки зрения микробиологии, продукт следует использовать немедленно.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.
Для восстановления раствора не следует применять другие средства, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».
Упаковка №1. Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и инфузий в прозрачном стеклянном флаконе, закупоренной бутиловой резиновой пробкой и алюминиевой крышкой с накладкой флип-офф. 1 такой флакон в картонной упаковке.
Упаковка №10. Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и инфузий в прозрачном стеклянном флаконе, закупоренной бутиловой резиновой пробкой и алюминиевой крышкой с накладкой флип-офф. 10 таких флаконов в картонной упаковке.
По рецепту.
ФАРМА МЕДИТЕРАНИЯ, С.Л. / FARMA MEDITERRANIA, SL
СТЕРИЛ-ДЖЕН ЛАЙФ САЙЕНСИЗ (II) ЛТД, Индия / Steril-Gene Life Sciences (P) Ltd. India.
ул. Сан Себастии, Сан Джуст Десверн, Барселона, 08960, Испания / C / Sant Sebastia, s / n, Sant Just Desvern, Barcelona, 08960, Spain.
№ 45, мангалы Мейн Роуд, Виллианур Коммьюн, Пудучерри, 605110, Индия /
No. Mangalam Main Road Villianur Commune Puducherry 605110 India.
ООО «Аша Формулейшнс», Украина.
Украина,. Киев, ул. Ивана Кудри, 37-А.
Людям с нарушением зрения 