действующее вещество : etoposide;
1 мл 20 мг этопозида;
вспомогательные вещества: спирт бензиловый *, полиэтиленгликоль 300, кислота лимонная, кислота; полисорбат 80, этанол 96% **.
(* Содержание спирта бензилового в препарате составляет 30 мг
** Содержание этанола в препарате составляет 30,5% по объему)
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Антинеопластичес средства. Производные подофилотоксина.
Код АТС L01C B01.
Этопозид-Мили следует вводить только путем медленной инфузии.
Непосредственно перед применением необходимое количество препарата разводят 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида до концентрации этопозида 0,2-0,4 мг / мл (обычно не более 0,25 мг / мл). Затем разведенный раствор вводят путем инфузии продолжительностью не менее 30 минут.
Необходимо принимать меры для предотвращения экстравазации.
Этопозид-Мили рекомендуется вводить в дозе 60-120 мг / м 2 поверхности тела в сутки в течение
5 дней подряд. Поскольку этопозид подавляет функцию костного мозга, курсы лечения повторяют с интервалами не менее 10-20 дней.
При лечении негематологических онкологических заболеваний интервалы между курсами должны быть не менее 21 дня. Начинать следующий курс терапии этопозидом можно только после нормализации количества форменных элементов крови.
Лечение пациентов пожилого возраста
Для пациентов пожилого возраста коррекция доз не требуется.
Лечение пациентов с нарушениями функции почек
Пациентам с нарушениями функции почек, но нормальной функцией печени следует назначать более низкие дозы и тщательно контролировать главные гематологические показатели и показатели функции почек. Коррекция доз этопозида в зависимости от клиренса креатинина осуществляется в соответствии с приведенным ниже рекомендациям.
Частота и тяжесть побочных эффектов зависят от дозы этопозида и интервалов между приемами. Дозолимитирующим нежелательными реакциями являются лейкопения и тромбоцитопения.
При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает.
Инфекции и инвазии: лихорадка, сепсис, насморк.
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): вторичный острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, лечившихся этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами.
У некоторых пациентов с вторичным лейкозом после терапии епиподофилотоксинамы была обнаружена аномалия хромосомы 11q23. Продолжительность латентного периода вторичного лейкоза у пациентов, получавших епиподофилотоксины, была короткой (в среднем 32 месяца).
Со стороны системы крови и лимфатической системы: угнетение функции костного мозга (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения). Количество лейкоцитов обычно снижается до минимума через 5-15 дней после введения препарата (гранулоцитов - через 7-14 дней). Лейкопения (в том числе III-го или IV степени по классификации ВОЗ) отмечается чаще, чем тромбоцитопения. Нормализация гематологических показателей обычно происходит в течение 24-28 дней после введения последней дозы. Кумулятивная токсичность при монотерапии этопозидом не отмечается. Снижение уровня гемоглобина (примерно на 40%), анемия, инфекции и кровотечения вследствие тяжелой миелосупрессии.
Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции (с такими проявлениями как недомогание, озноб, лихорадка, приливы, тахикардия, одышка, апноэ, бронхоспазм, артериальная гипотензия), ангионевротический отек (отек Квинке), анафилактический шок. Анафилактические реакции чаще отмечались у детей, которым вводили растворы для инфузий с концентрацией этопозида, выше рекомендованной. Зависимость анафилактических реакций от концентрации растворов для инфузий или скорости введения препарата не установлена. При развитии анафилактических реакций препарат отменяют и назначают симптоматическое лечение вазопрессорные агентами (например адреналином), ГКС, антигистаминными препаратами и, при необходимости, плазмозаменителями.
В редких случаях реакции гиперчувствительности может вызвать бензиловый спирт, входящий в состав препарата.
Метаболические расстройства: гиперурикемия, метаболический ацидоз.
Неврологические расстройства: периферическая нейропатия; судороги, спутанность сознания, гиперкинезия, акинез, сонливость, головокружение, повышенная утомляемость, изменения вкуса, онемение конечностей, головная боль, транзиторная слепота.
Со стороны органов зрения: неврит зрительного нерва, слезотечение.
Кардиальные нарушения: инфаркт миокарда, аритмия, боль в области сердца, патологические изменения на ЭКГ.
Сосудистые расстройства: артериальная гипотензия при очень быстрого введения препарата. При снижении скорости инфузии артериальное давление нормализуется. Редко могут быть артериальная гипертензия и приливы (артериальное давление обычно нормализуется в течение нескольких часов после окончания введения препарата), флебит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: апноэ со спонтанным восстановлением дыхания после окончания лечения этопозидом; кашель, ларингоспазм, цианоз; интерстициальный пневмонит / легочный фиброз, пневмония, одышка, внезапные летальные реакции, связанные с бронхоспазмом, заложенность носа.
Желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота диарея, анорексия, боль в животе, запор, эзофагит, стоматит, включая язвенный стоматит.
Гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня аспартат-аминотрансферазы, аланин-аминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция (иногда полное выпадение волос), отек лица и языка, усиленное потоотделение, сыпь, крапивница, изменения пигментации кожи, зуд, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, алопеция, зуд , дерматит, гиперемия, включая гиперемию лица, возвращение симптомов лучевой дерматит.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: нарушение функции почек, повышение уровня азота мочевины и креатинина, боль в пояснице.
Репродуктивные нарушения: аменорея, ановуляторные циклы, снижение фертильности, гипоменорея, азооспермия.
Введение этопозида в общей дозе 2,4-3,5 г / 2 поверхности тела в течение трех дней привело тяжелый мукозит и угнетение функции костного мозга. Сообщалось о тяжелых гепатотоксических эффектов и развитие метаболического ацидоза у пациентов, получавших этопозид в дозах, превышающих рекомендуемые. Специфический антидот этопозида неизвестен. В случае передозировки назначают симптоматическое и поддерживающее лечение.
Есть основания полагать, что при применении в период беременности этопозид может вызвать серьезные пороки развития плода, поэтому не следует назначать в период беременности, кроме как по жизненным показаниям.
Во время лечения пациенткам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами для предотвращения беременности. Если беременность установлена, следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии с учетом потенциальной пользы для матери и возможного риска для плода.
До сих пор неизвестно, выводится этопозид в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие побочных эффектов у детей, которых кормят грудью. Во время лечения этопозидом кормления грудью необходимо прекратить.
Безопасность и эффективность применения препарата у детей недостаточно изучены.
Учитывая ограниченный опыт применения препарата у детей, следует тщательно оценить целесообразность применения этопозида с учетом потенциальной пользы и возможного риска.
При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.
Готовить растворы для инфузий следует в изолированном боксе или вытяжном шкафу для работы с цитостатическими препаратами. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами). Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов этопозида на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промыть их большим количеством воды.
Беременном медицинскому персоналу нельзя работать с препаратом.
Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении растворов для инфузий и их введении, следует уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий Етопозид-Мили нельзя вводить неразбавленным.
Этопозид-Мили можно разводить только 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида. Концентрация этопозида в растворе для инфузий не должен превышать 0,4 мг / мл из-за риска образования осадка.
Можно вводить только прозрачные растворы для инфузий, которые практически не содержат механических включений.
Лечение этопозидом осуществляют под наблюдением врача-онколога.
Если к терапии этопозидом проводилась лучевая и / или химиотерапия, лечение этопозидом нельзя начинать до восстановления нормальной функции костного мозга.
Необходимо контролировать количество форменных элементов в периферической крови и проводить функциональные печеночные тесты. При снижении количества лейкоцитов до уровня менее 2000 / мм 3 , а тромбоцитов - менее 50000 / мм 3 лечение необходимо приостановить до нормализации гематологических показателей (количества лейкоцитов> 4000 / мм 3 , тромбоцитов -> 100000 / мм 3 ). Время, необходимое для восстановления функции костного мозга, зависит от того, применяется этопозид в виде монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. Обычно гематологические показатели нормализуются в течение 21 дня.
Бактериальные инфекции необходимо вылечить до начала терапии этопозидом.
При введении этопозида возможные анафилактические реакции (приливы, тахикардия, бронхоспазм, артериальная гипотензия).
Тошнота и рвота отмечаются у 30-40% пациентов. Применение антиэметиков позволяет уменьшить интенсивность этих побочных реакций.
Этопозид следует с осторожностью назначать пациентам с сердечными аритмиями, инфарктом миокарда в анамнезе, нарушениями функции печени или почек, периферической нейропатии, нарушениями мочеиспускания, эпилепсией или повреждениями головного мозга, воспалением слизистой оболочки ротовой полости, а также больным, которые ранее получали лучевую или химиотерапию.
В редких случаях у пациентов, лечившихся этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, может развиться острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее). Риск развития вторичного острого нелимфобластного лейкоза возрастает при кумулятивной дозе этопозида> 2000 мг / м 2 поверхности тела.
В составе препарата Этопозид-Мили содержится спирт. Это следует учитывать при назначении препарата пациентам с алкогольной зависимостью в анамнезе или тем, которые принимают дисульфирам.
Поскольку в состав препарата входит бензиловый спирт, его не следует назначать детям до 3 лет из-за риска развития метаболического ацидоза.
Этопозид является мутагенным и канцерогенным. Это следует учитывать при длительной терапии.
Поскольку этопозид может оказать генотоксическое действие, мужчинам не рекомендуется зачинать детей в период лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии этопозидом.
Учитывая возможность развития необратимого бесплодия, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации их спермы до начала терапии этопозидом.
Поскольку этопозид может вызывать повышенную утомляемость и транзиторную слепоту, пациентам не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами после введения препарата.
Этопозид может усиливать цитотоксическое и миелосупрессивную действие других препаратов (в частности циклоспорина). При сопутствующей терапии высокими дозами циклоспорина наблюдается повышение экспозиции и снижение клиренса этопозида.
Сопутствующая лучевая терапия или химиотерапия препаратами с миелосупрессивной действием может усиливать угнетение костного мозга, вызванное этопозидом.
Этопозид может усиливать действие пероральных антикоагулянтов.
Фенилбутазон, натрия салицилат и салициловая кислота могут уменьшать связывания этопозида с белками плазмы крови.
Экспериментально было установлено наличие перекрестной резистентности между антрациклинами и этопозидом.
Информация по применению этопозида в сочетании с препаратами, которые ингибируют активность фосфатазы (например левамизола гидрохлорид), отсутствует.
Вакцинация живыми вакцинами пациентов с ослабленным иммунитетом после химиотерапии может привести к развитию тяжелых и летальных инфекций.
Потенциально благоприятные взаимодействия
При применении этопозида в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (в частности метотрексатом и цисплатином) наблюдается синергический терапевтический эффект.
Фармакодинамика.
Этопозид является полусинтетическим производным подофилотоксина. Он оказывает выраженное цитотоксическое действие, в значительной степени зависит от доз и схемы лечения. Этопозид влияет на функцию топоизомеразы II (фермент, разрезает ДНК) и ингибирует синтез ДНК в терминальной фазе. В результате образуются однонитевые и двухниточные разрывы в ДНК. Цитотоксическое действие зависит от концентрации и продолжительности экспозиции этопозида. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в S-фазе и ранней G2-фазе клеточного цикла. В отличие от других известных подофилотоксина, он не вызывает накопления клеток в стадии метафазы.
Фармакокинетика.
Наблюдается значительная интериндивидуальний вариабельность фармакокинетических показателей. Этопозид быстро распределяется в организме. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 94%. Фармакокинетика этопозида при внутривенном введении соответствует биекспоненцийний двухкамерной модели. Период полураспределения в первой фазе составляет примерно 1,5 часа, а период полувыведения в терминальной фазе - от 4 до 11:00. Этопозид относительно плохо проникает в СМЖ. Примерно 45% дозы выводится с мочой, две трети этого количества выводится в течение 72 часов в виде неизмененной исходного соединения. Фенилбутазон, натрия салицилат и салициловая кислота могут вытеснять этопозид, связанный с белками плазмы крови.
прозрачный, бесцветный или чуть желтоватого цвета раствор
Этопозид-Мили не следует разводить буферными растворами с рН> 8, поскольку при этом может образовываться осадок.
Этопозид-Мили нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе.
Сообщалось о растрескивание деталей шприцев и инфузионных систем, изготовленных из акриловых полимеров или акрилнитрил-бутадиен-стирола (АБС), при контакте с разведенным концентратом для инфузий Етопозид-Мили 20 мг / мл. С разбавленными растворами для инфузий этот эффект не наблюдается.
2 года.
Хранить при температуре не выше 25 ° в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий во флаконах по 50 мг / 2,5 мл;
100 мг / 5 мл; 200 мг / 10 мл в картонной коробке.
По рецепту.
Производитель. Венус Ремедис Лимитед, Индия.
Хилл-Топ Индустриал Эстейт, Неар ЕРИР, Джармаджари, Бадди, достать. Солана, Н.Р. Индия.
Мили Хелскере Лимитед, Великобритания.
Фаирфакс Хаус 15 Фалвуд Плейс, Лондон, WC1V 6AY.
Людям с нарушением зрения 