действующее вещество: theophylline;
1 мл раствора содержит: теофиллина – 20 мг;
вспомогательные вещества: натрия ацетат тригидрат, натрия гидроксид, вода для инъекций.
Лекарственная форма. Раствор для инъекций.
Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.
Фармакотерапевтическая группа. Средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Ксантины. Теофиллин. Код АТХ R03D A04.
Фармакодинамика.
Теофиллин – бронхолитическое, спазмолитическое средство.
Механизм бронхолитического действия обусловлен способностью теофиллина блокировать аденозиновые рецепторы, неселективно ингибировать фермент фосфодиэстеразу и повышать тем самым концентрацию циклического 3’,5’-АМФ (цАМФ) в тканях, угнетать транспортирование ионов кальция через «медленные» каналы клеточных мембран и уменьшать его выход из внутриклеточных депо. Теофиллин тормозит высвобождение из тучных клеток медиаторов воспаления, увеличивает мукоцилиарный клиренс, стимулирует сокращение диафрагмы и улучшает функцию дыхательных и межреберных мышц.
Оказывает выраженный бронхолитический эффект, обусловленный непосредственным расслаблением гладкой мускулатуры бронхов. Выраженность бронхоспазмолитического эффекта зависит от концентрации теофиллина в сыворотке крови.
Нормализует дыхательную функцию, способствует насыщению крови кислородом и снижению концентрации углекислоты; стимулирует центр дыхания. Усиливает вентиляцию легких в условиях гипокалиемии.
Тормозит агрегацию тромбоцитов (ингибирует фактор активации тромбоцитов и простагландина Е2), повышает устойчивость эритроцитов к деформации (улучшает реологические свойства крови), уменьшает тромбообразование и нормализует микроциркуляцию.
Оказывает стимулирующее влияние на центральную нервную систему и деятельность сердца, увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, повышает коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде. Снижает тонус кровеносных сосудов (главным образом, сосудов мозга, кожи и почек). Уменьшает легочное сосудистое сопротивление, понижает давление в малом круге кровообращения. Увеличивает почечный кровоток, оказывает умеренный диуретический эффект. Расширяет внепеченочные желчные пути.
Терапевтические эффекты развиваются через 5-15 минут после внутривенной инъекции.
Фармакокинетика.
Биодоступность составляет 80-100 %. Связь с белками плазмы – около 60 %. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Метаболизируется в печени (90 %) с участием нескольких ферментов цитохрома Р450 (наиболее важный – СYР1A2). Основными метаболитами препарата являются 1,3-диметилмочевая кислота и 3-метилксантин. Метаболиты выводятся почками. Около 7-13 % введенной дозы выводится в неизмененном виде (у детей – 50 %). У младенцев значительная часть выводится в виде кофеина (через незрелость путей его дальнейшего метаболизма). Период полувыведения (T1/2) у пациентов, которые не курят – 6-12 часов; у людей курящих существенно короче – 4-5 часов, у детей – 1-5 часов, у новорожденных и недоношенных детей – 10-45 часов. У больных циррозом печени, с почечной недостаточностью и у больных алкоголизмом T1/2 удлиняется. Общий клиренс понижен у больных с лихорадкой, больных с выраженной дыхательной, печеночной и сердечной недостаточностью, при вирусных инфекциях, у больных старше 55 лет.
Клинические характеристики.
Бронхообструктивный синдром при бронхиальной астме, бронхите, эмфиземе легких, нарушениях со стороны дыхательного центра (ночное пароксизмальное апноэ), «легочное сердце».
Повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата, а также к другим производным ксантина (кофеин, пентоксифиллин, теобромин), острая сердечная недостаточность, стенокардия, острый инфаркт миокарда, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, пароксизмальная тахикардия, экстрасистолия, тяжелая артериальная гипер- и гипотензия, распространенный атеросклероз сосудов, отек легких, геморрагический инсульт, кровоизлияние в сетчатку глаза, глаукома, кровотечение в анамнезе, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в стадии обострения), гастроэзофагеальный рефлюкс, эпилепсия, повышенная судорожная готовность, неконтролируемый гипотиреоз, гипертиреоз, тиреотоксикоз, тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, порфирия, сепсис, применение детям одновременно с эфедрином.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Во время лечения не следует употреблять алкогольные напитки, большое количество еды и напитков, содержащих метилксантин (кофе, чай, какао, шоколад, кока-кола), родственные с теофиллином препараты (кофеин, теобромин, пентоксифиллин), так как эти вещества могут усилить стимулирующее действие теофиллина на центральную нервную систему.
Действие теофиллина может усилиться при одновременном применении аллопуринола, ацикловира, карбимазола, зафирлукаста, циметидина, низатидина, дисульфирама, фенилбутазона, флувоксамина, флуконазола, фторхинолонов, фуросемида, имипенема, изопреналина, интерферона альфа, изониазида, антагонистов кальция (верапамил, дилтиазем), линкомицина, макролидов, амиодарона, микселитина, метотрексата, парацетамола, пентоксифиллина, пероральных контрацептивов, пробенецида, пропафенона, пропранолола, ранитидина, такрина, тиабендазола, тиклопидина, вилоксазина или вакцины против гриппа. У пациентов, которые параллельно с теофиллином принимают один или несколько из указанных выше препаратов, необходимо контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке крови и уменьшить дозу, если это необходимо.
Следует избегать комбинации теофиллина и флувоксамина. В случае невозможности избежать этой комбинации пациентам необходимо принимать половину дозы теофиллина и внимательно контролировать плазменные концентрации последнего.
При одновременном приеме ципрофлоксацина дозу теофиллина необходимо уменьшить как минимум на 60 %, а при одновременном приеме эноксацина – на 30 %.
Эффект теофиллина может уменьшиться при одновременном приеме противоэпилептических средств (например фенитоина, карбамазепина, примидона), барбитуратов (особенно фенобарбитала и пентобарбитала), аминоглутетимида, магния гидроксида, морацизина, рифампицина, ритонавира или сульфинпиразона. Эффект теофиллина может быть меньше также у курильщиков. У пациентов, которые одновременно с теофиллином принимают один или несколько из указанных выше препаратов, необходимо контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке крови и корректировать дозу.
Следует избегать одновременного применения теофиллина с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой (Hypericum perforatum).
Эфедрин усиливает действие теофиллина.
Теофиллин может усилить эффект агонистов бета-рецепторов, диуретиков и резерпина. Теофиллин может уменьшить эффективность аденозина, лития карбоната и антагонистов бета-рецепторов.
Нужно избегать параллельного применения теофиллина и антагонистов бета-рецепторов, так как теофиллин может потерять свою эффективность.
С особой осторожностью следует применять комбинации теофиллина и бензодиазепина, галотана и ломустина. Наркоз галотаном может вызвать серьезные нарушения сердечного ритма у пациентов, принимающих теофиллин.
Одновременное применение теофиллина с кетамином может уменьшить судорожный порог, с доксапрамом – вызвать стимуляцию центральной нервной системы.
Во время лечения теофиллином может возникнуть гипокалиемия, особенно при комбинированном лечении агонистами бета-рецепторов, тиазидными диуретиками, фуросемидом, глюкокортикоидами, а также при гипоксемии; поэтому рекомендуется периодически проверять уровень калия в сыворотке крови.
Перед введением раствор необходимо нагреть до температуры тела.
С осторожностью применять при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, печени, при вирусной инфекции, при длительной гипертермии, гипертрофии предстательной железы, тяжелой гипоксии, сахарном диабете, глаукоме, лицам пожилого возраста (с 60 лет).
С осторожностью назначать препарат только в случае крайней необходимости при нарушении функций почек, пациентам с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе. Пациентам с судорожными состояниями в анамнезе следует избегать применения теофиллина и прибегать к альтернативному лечению. Повышенного внимания требует применение препарата пациентам, страдающим бессонницей.
Курение и употребление алкоголя может привести к увеличению клиренса теофиллина и, соответственно, к уменьшению его терапевтического эффекта и необходимости применения более высоких доз.
Лихорадка, независимо от причины ее возникновения, может уменьшить скорость выведения теофиллина.
Теофиллин может изменять некоторые лабораторные показатели: увеличивать количество жирных кислот и уровень катехоламинов в моче.
Під час лікування не слід вживати алкогольні напої, велику кількість їжі та напоїв, що містять метилксантин (кава, чай, какао, шоколад, кока-кола та подібні тонізуючі напої), споріднені з теофіліном лікарські засоби (кофеїн, теобромін, пентоксифілін), α- і β-адренергічні агоністи (селективні і неселективні), глюкагон, тому що ці речовини можуть посилити стимулюючу дію теофіліну на ЦНС.
Лікарські засоби, що знижують кліренс теофіліну.
Дія теофіліну може посилитися при одночасному застосуванні алопуринолу, ацикловіру, карбімазолу, зафірлукасту, циметидину, нізатидину, дисульфіраму, фенілбутазону, флувоксаміну, флуконазолу, фторхінолонів (офлоксацин, норфлоксацин; при одночасному прийомі ципрофлоксацину дозу теофіліну треба зменшити як мінімум на 60 %, а при одночасному прийомі еноксацину – на 30 %), фуросеміду, іміпенему, ізопреналіну, інтерферону альфа, окспентифіліну, ізоніазиду, антагоністів кальцію (верапаміл, дилтіазем), лінкоміцину, макролідів, (кларитроміцин, еритроміцин), аміодарону, мексилетину, метотрексату, парацетамолу, пентоксифіліну, пероральних контрацептивів, пробенециду, пропафенону, пропранололу, ранітидину, такрину, тіабендазолу, тиклопідину, вілоксазину або вакцини проти грипу. У пацієнтів, які паралельно з теофіліном приймають один або кілька із зазначених лікарських засобів, треба контролювати концентрацію теофіліну в сироватці крові і зменшити дозу, якщо це необхідно.
Слід уникати комбінації теофіліну і флувоксаміну. У разі неможливості уникнути цієї комбінації пацієнтам необхідно застосовувати половину дози теофіліну та уважно контролювати плазмові концентрації останнього.
Лікарські засоби, що підвищують кліренс теофіліну.
Ефект теофіліну може зменшитися при одночасному прийомі протиепілептичних засобів (наприклад фенітоїну, карбамазепіну, примідону), барбітуратів (особливо фенобарбіталу і пентобарбіталу), аміноглютетиміду, магнію гідроксиду, ізопротеренолу, літію, морацизину, рифампіцину, ритонавіру або сульфінпіразону. Також ефект теофіліну може бути меншим у курців. У пацієнтів, які одночасно з теофіліном приймають один або кілька із зазначених лікарських засобів, треба контролювати концентрацію теофіліну в сироватці крові і коригувати дозу, якщо це необхідно.
Плазмова концентрація теофіліну може бути знижена при одночасному застосуванні теофіліну із препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum).
Сумісне застосування теофіліну та фенітоїну може спричинити зниження рівня останнього.
Ефедрин посилює дію теофіліну.
Теофілін може посилити ефект агоністів β-адренорецепторів, діуретиків і резерпіну. Теофілін може зменшити ефективність аденозину, літію карбонату та антагоністів β-адренорецепторів.
Треба уникати паралельного застосування теофіліну та антагоністів β-адренорецепторів, оскільки теофілін може втратити свою ефективність.
З особливою обережністю слід застосовувати комбінації теофіліну та аденозину, бензодіазепіну, галотану і ломустину. Наркоз галотаном може спричинити серйозні порушення серцевого ритму у пацієнтів, які приймають теофілін.
Одночасне застосування теофіліну з кетаміном та хінолонами може зменшити судомний поріг, з β-адреноблокаторами може антагонізувати його бронходилататорну дію, з доксапрамом – спричинити стимуляцію ЦНС.
Під час лікування теофіліном або іншими ксантинами може виникнути гіпокаліємія, особливо при комбінованому лікуванні агоністами β-адренорецепторів, тіазидними діуретиками, фуросемідом, кортикоїдами, а також при гіпоксемії. Це стосується госпіталізованих пацієнтів з тяжкою астмою, тому рекомендується періодично перевіряти рівень калію у сироватці крові.
Суперечливі докази потенціювання ефектів теофіліну при грипозних станах.
Препарат противопоказан в период беременности. При необходимости применения препарата кормление грудью следует прекратить.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Учитывая, что у чувствительных пациентов при применении препарата могут возникать побочные реакции (головокружение и другие), в период применения препарата следует воздерживаться от управления транспортными средствами и выполнения другой работы, которая требует концентрации внимания.
Препарат вводить внутривенно. Дозу препарата подбирать индивидуально, учитывая возможность различной скорости выведения.
Если пациент принимает препараты теофиллина перорально, дозу теофиллина для парентерального введения следует снижать.
При введении препарата пациент находится в положении лежа; врач контролирует артериальное давление, частоту сердечных сокращений, частоту дыхания и общее состояние больного.
Раствор готовить непосредственно перед применением – для внутривенного струйного введения разовую дозу препарата разводить в 10-20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, для внутривенного капельного введения разовую дозу препарата предварительно разводить в 100-150 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.
Внутривенно струйно вводить медленно (в течение не менее 5 минут), внутривенно капельно – со скоростью 30-50 капель в минуту.
При введении препарата дозу рассчитывать на теофиллин в миллиграммах, учитывая, что 1 мл препарата содержит 20 мг теофиллина.
Взрослым внутривенно струйно вводить в суточной дозе 10 мг/кг (в среднем 600-800 мг теофиллина), распределенных на 3 введения. При кахексии и у лиц с начальной низкой массой тела суточную дозу уменьшать до 400-500 мг, при этом во время первого введения вводить не более 200-250 мг.
При появлении ускорения сердцебиения, головокружения, тошноты скорость введения снижать или переходить на капельное введение препарата.
Детям с 14 лет: внутривенно капельно в дозе 2-3 мг/кг массы тела. Максимальная суточная доза для детей в возрасте от 14 лет – 3 мг/кг массы тела.
Максимальные суточные дозы, которые можно применять без контроля концентрации теофиллина в плазме крови: дети 3-9 лет – 24 мг/кг массы тела, 9-12 лет – 20 мг/кг массы тела, 12-16 лет – 18 мг/кг массы тела, пациенты с 16 лет – 13 мг/кг массы тела (или 900 мг).
Высшие дозы для взрослых. Внутривенно: разовая – 250 мг, суточная – 500 мг.
Высшие дозы для детей. Внутривенно: разовая – 3 мг/кг массы тела.
Продолжительность лечения зависит от тяжести течения заболевания, чувствительности к препарату и составляет от нескольких дней до двух недель (но не более 14 дней).
Не применять пациентам с тяжелой почечной и/или печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).
Дети.
Препарат не применять для внутривенного введения детям до 3 лет.
Детям с 3 лет применение препарата возможно по жизненным показаниям, но не более 14 дней.
При быстром внутривенном введении возможны судороги, аритмии, тяжелая гипотензия, стенокардия.
При концентрациях теофиллина в плазме крови выше 20 мг/мл (110 мкмоль/л) наблюдаются тошнота, рвота (неоднократная рвота, иногда с кровью, может приводить к дегидратации, диарея, возбуждение, тремор, артериальная гипертензия, гипервентиляция, наджелудочковые и желудочковые аритмии, артериальная гипотензия, судороги, метаболические нарушения (гипокалиемия, гиперкальциемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, гипергликемия, метаболический ацидоз, респираторный алкалоз). Другие токсические проявления включают деменцию, токсический психоз, симптомы острого панкреатита, рабдомиолиз с почечной недостаточностью.
Лечение: зависит от выраженности симптомов и включает отмену препарата, коррекцию гемодинамики, стимуляцию выведения теофиллина из организма (форсированный диурез, гемосорбция, плазмосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ), назначение симптоматических средств, оксигенотерапии, искусственной вентиляции легких. Для купирования судорог следует применять диазепам внутривенно. Применение барбитуратов нецелесообразно. Следует избегать при желудочковых аритмиях применения таких антиаритмических препаратов, которые обладают просудорожным действием, как лидокаин, в связи с риском обострения судорог.
Для эффективности и безопасности сывороточную концентрацию препарата следует поддерживать в пределах 10-15 мг/кг, при отсутствии возможности определения концентрации теофиллина в крови его суточная доза не должна превышать 10 мг/кг.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: возбуждение, озабоченность, беспокойство, тревожность, нарушения сна, бессонница (особенно у детей), головная боль, головокружение, тремор, раздражительность, судороги, галлюцинации, бред, эпилептиформные приступы, спутанность/потеря сознания, пресинкопальное состояние.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиения, кардиалгия, аритмии, тахикардия, экстрасистолия, снижение артериального давления, сердечная недостаточность, повышение частоты приступов стенокардии, коллапс (при быстром внутривенном введении), шок.
Со стороны мочевыделительной системы: повышение диуреза (вследствие повышения клубочковой фильтрации), у пациентов пожилого возраста – затруднение мочеиспускания (вследствие релаксации детрузора).
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая сыпь, крапивницу, зуд, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, анафилактический шок, бронхоспазм.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: стимуляция секреции кислоты желудочного сока, боли в желудке, снижение аппетита, диарея, атония кишечника, гастроэзофагеальный рефлюкс, изжога, обострение язвенной болезни, тошнота, рвота.
Метаболические нарушения: метаболический ацидоз, гипокалиемия, гиперкальциемия, гиперурикемия, гипергликемия, нарушение кислотно-щелочного равновесия крови, рабдомиолиз.
Местные реакции: реакции в месте введения (уплотнение, гиперемия, болезненность).
Другие: повышение температуры тела, озноб, гиперемия лица, ощущение жара, повышенная потливость, слабость, одышка.
Несовместимость.
Не применять в одном шприце с другими инъекционными лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида, в связи с фармацевтической несовместимостью.
Препарат нельзя применять с растворами глюкозы, фруктозы и левулёзы.
Нужно учитывать рН растворов, применяемых совместно с эуфиллином – фармацевтически препарат несовместим с растворами кислот.
3 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
По 5 мл в ампуле; по 5 ампул в контурной ячейковой упаковке; по 2 контурные ячейковые упаковки в пачке.
Категория отпуска. По рецепту.
Людям с нарушением зрения 