действующие вещества: rosuvastatin and ezetimibe;
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
10 мг/10 мг: 10,4 мг розувастатина кальция, что соответствует 10,0 мг розувастатина и 10,0 мг эзетимиба;
20 мг/10 мг: 20,8 мг розувастатина кальция, что соответствует 20,0 мг розувастатина, и 10,0 мг эзетимиба;
другие составляющие:
10 мг/10 мг: лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; повидон; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая; гипромелоза; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка таблетки Opadry Beige (гипромеллоза; железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол);
20 мг/10 мг: лактоза, моногидрат; натрия кроскармелоза; повидон; натрия лаурилсульфат; целлюлоза микрокристаллическая; гипромелоза; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка таблетки Vivacoat Yellow (гипромеллоза; титана диоксид (Е 171); тальк; макрогол; железа оксид желтый (Е 172)).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства.
10 мг/10 мг: двояковыпуклые таблетки круглой формы бежевого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «MR 4» с одной стороны.
20 мг/10 мг: двояковыпуклые таблетки круглой формы желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «MR 3» с одной стороны.
Гиполипидемические средства, комбинации. Комбинации разных гиполипидемических средств. Розувастатин и езетимиб. Код ATX C10B A06.
Фармакодинамика.
Розувастатин
Механизм действия
Розувастатин – это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, который определяет скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган мишень для уменьшения уровней холестерина.
Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез ЛПОНП, таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.
Фармакодинамическое действие
Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП, общего холестерина и триглицеридов и повышает уровни холестерина ЛПВП. Он также уменьшает уровни апоВ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень апоА-I (таблица 1). Розувастатин также уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I.
Таблица 1
Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb
(откорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем)
Доза
N
ХС-ЛПНП
Общий ХС
ХС-ЛПВП
ТГ
ХС-неЛПВП
апов
апоА-I
Платебо
13
-5
3
-7
0
5
17
4
10
14
20
8
40
18
Терапевтический эффект достигается в течение 1 нед после начала применения лекарственного средства, 90% максимального эффекта – через 2 недели. Максимальный эффект достигается через 4 недели и сохраняется в дальнейшем.
Клиническая эффективность и безопасность
Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией – с гипертриглицеридемией или без нее – независимо от расы, пола или возраста, а также в лечении пациентов особых групп, таких как больные сахарным диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.
По объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний начальный уровень ХС-ЛПНП приблизительно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза9 (8); примерно у 80% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП при EAS (
В обширном исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние лекарственного средства на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечали при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС-ЛПНП снизился на 53%. У 33% пациентов были достигнуты нормативные уровни ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л).
В открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение розувастатина в дозах 20–40 мг изучался у 42 пациентов (включая 8 детей) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22%.
В клинических исследованиях при участии ограниченного количества пациентов при применении розувастатина в комбинации с фенофибратом наблюдался аддитивный эффект снижения уровня триглицеридов, а при применении розувастатина в комбинации с ниацином аддитивный эффект наблюдался относительно повышения уровней ХС-ЛПВП (см. раздел «Особенности применения»).
В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по Фрамингемской шкале < 10 % в течение 10 лет, 4 мг/ч ческим атеросклерозом (определенным по увеличению толщины комплекса интиммедиа сонной артерии (ТКИМСА)) были рандомизированы до двух групп и принимали один раз в сутки или 40 мг розувастатина, или плацебо в течение 2 лет. По сравнению с плацебо розувастатин значительно замедлял прогресс максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной артерии на -0,0145 мм/год [95% доверительный интервал -0,0196, -0,0093; p<0,0001].
Изменение по сравнению с исходным уровнем составило -0,0014 мм/год (-0,12 %/год (статистически незначимое)) в группе розувастатина по сравнению с прогрессированием +0,0131 мм/год (1,12 %/год (p < 0,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы продемонстрировано не было. К исследованию METEOR были вовлечены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, не являющиеся представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. «Способ применения и дозы»).
В интервенционном исследовании розувастатина, целью которого было обоснование применения статина как средства первичной профилактики (JUPITER), влияние розувастатина на частоту значительных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥50 лет) и женщин (≥60 лет).
Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n = 8901) или розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки (n = 8901) и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет.
Концентрации холестерина-ЛПНП уменьшились на 45% (p<0,001) в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо.
Рост-hoc анализ данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением >20% по Фрамингемской шкале (1558 участников) показал значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, охватывавшей смерть вследствие сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р = 0,02). Абсолютное снижение риска таких событий составило 8,8 случаев на 1000 пациенто-лет. Показатель всеобщей смертности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р = 0,193). Рост-hoc анализ данных подгруппы высокого риска (9302 участника в целом) с исходным значением ≥ 5 % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников старше 65 лет) показал значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, охватывающей смерть в результате сердечно-сосудистых событий,0 группе розувастатина по сравнению с группой плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженного по частоте событий, составляло 5,1 случая на 1000 пациенто-лет. Показатель всеобщей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р = 0,076).
В исследовании JUPITER 6,6% участников группы приема розувастатина и 6,2% участников группы плацебо прекратили применение исследуемого лекарственного средства из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые приводили к прекращению лечения, были миалгия (0,3% в группе розувастатина, 0,2% - плацебо), абдоминальная боль (0,03% в группе розувастатина, 0,02% - плацебо) и сыпь (0,02% в розе). Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые наблюдались в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевых путей (8,7% в группе розувастатина, 8,6% - плацебо), назофарингит (7,6% в группе розувастатина, 7,2% , 6,9% – плацебо) и миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% – плацебо).
Дети
В двойно слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n = 176, 97 участников мужского и 79 − женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n = 173, 96 участников мужского и 7 7 лет (II–IV стадии развития по Таннеру, девушки, у которых менструации начались не менее 1 года назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг/сут или плацебо, после чего все участники ежедневно принимали раз. В начале исследования примерно 30% пациентов были в возрасте 10–13 лет и примерно 17%, 18%, 40% и 25% из них находились соответственно на ІІ, ІІІ, IV и V стадии развития по Таннеру.
Уровень ХС-ЛПНП уменьшился на 38,3%, 44,6% и 50,0% соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7% в группе плацебо.
В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг один раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5%) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.
После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание пациента (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n=176) не приемлемо для сравнения редких нежелательных явлений.
Розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 – женского пола, стадия развития по Таннеру < II–V). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) – до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки.
После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение исходного значения ХС-ЛПНП, определенное методом наименьших квадратов, составляло -43% (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное методом наименьших квадратов, составляло -43 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45 % (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг 24: 153 мг/дл) в возрастных группах от 6 до < 10, от 10 до < 14 и от 14 до < 18 лет соответственно.
Результатом применения розувастатина в дозах 5, 10 и 20 мг были также статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями таких вторичных переменных величин липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВ/ , ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет.
После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание пациента не выявлено (см. раздел «Особенности применения»).
В рандомизированном двойно слепом плацебо-контролируемом многоцентровом перекрестном исследовании изучали применение розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестерией. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов получали розувастатин в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоявшую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предварительным или последующим 6 0 мг розувастатина. Пациенты, находившиеся на терапии езетимибом или аферезом, продолжали получать это лечение на протяжении всего исследования.
Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3%; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдалось через 6 нед лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое понижение общего ХС (20,1 %, р = 0,003), ХС-неЛПВП (22,9 %, р = 0,003) и апоВ (17,1 %, р = 0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 нед лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями применение плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0%), общего ХС (6,7%) и ХС-неЛПВП (7,4%) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг.
При продолжении открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 до -21,3%.
В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (возрастом от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС- ном в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдалось в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.
Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований во всех подгруппах детей, которым применяли розувастатин при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемии и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел Способ применения и способ применения).
Эзетимиб
Эзетимиб – это представитель нового класса липидоснижающих веществ, которые селективно ингибируют интестинальную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб перорально активен и имеет механизм действия, отличный от такого у других классов холестеринознижаючих препаратов (например статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью езетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.
Эзетимиб локализуется на щеточной полоске тонкой кишки и ингибирует абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинального холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени и вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное снижение холестерина. После двухнедельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией езетимиб на 54% снижал абсорбцию холестерина по сравнению с плацебо.
Фармакодинамические эффекты
Была проведена серия доклинических исследований для определения селективности езетимиба по подавлению абсорбции холестерина. Эзетимиб ингибировал абсорбцию [ 14 C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.
Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность изменяются в прямой зависимости от уровня общего холестерина и ХС ЛПНП и в обратной от уровня ХС-ЛПВП.
Применение езетимиба со статином эффективно снижает риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с ишемической болезнью сердца и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.
В контролируемых клинических исследованиях езетимиб как монотерапия, а также в случае его сопутствующего применения со статином значительно снижал общий холестерин (общий ХС), холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеин В (Апо-В) и триглицериды. ВЩ) у пациентов с гиперхолестеринемией.
Первичная гиперхолестеринемия
В двойно слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании 769 пациентов с гиперхолестеринемией, уже получающих монотерапию статинами, но у которых показатели ХС-ЛПНП не соответствуют целевым уровням в соответствии с Национальной образовательной программой по холестерину (NC1/0,0 до 1 от базовых характеристик), в дополнение к текущей терапии статинами были рандомизированы для приема езетимиба 10 мг или плацебо.
Среди пациентов, получавших статины и у которых показатели ХС-ЛПНП не соответствовали целевым уровням на начальном этапе (~82%), значительно больше лиц, рандомизированных для приема езетимиба, достигли целевых уровней ХС-ЛПНП в конечной точке исследования по сравнению с теми, кто был рандомизирован для приема 7%.
Снижение уровней ХС-ЛПНП существенно отличалось (25% и 4% при применении езетимиба и плацебо соответственно). Кроме того, езетимиб, добавленный в текущую терапию статинами, существенно снизил уровень общего ХС, Апо-В, ТГ и повысил уровень ХС-ЛПНП по сравнению с плацебо. Эзетимиб или плацебо, добавленные в терапию статинами, уменьшили уровень среднего С-реактивного белка соответственно на 10% и 0% от начального уровня.
В двух двойно слепых рандомизированных плацебо-контролируемых 12-недельных исследованиях с участием 1719 пациентов с первичной гиперхолестеринемией езетимиб в дозе 10 мг существенно снизил уровень общего ХС (13 %), ЛПНП (19 %) и АВ-ВЛ (14 %) плацебо. Кроме того, езетимиб не влиял на концентрацию жирорастворимых витаминов А, D и Е, не изменял протромбиновое время и, как и другие липидоснижающие препараты, не снижал продуцирование адренокортикального стероидного гормона.
В многоцентровом двойно слепом контролируемом исследовании 138 пациентов (59 мальчиков и 79 девушек) в возрасте от 6 до 10 лет (средний возраст 8,3 года) с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (ГеСГ) с начальными уровнями ХС-ЛПНП/9 бу 10 мг или плацебо в течение 12 недель.
На 12 неделе езетимиб по сравнению с плацебо существенно снизил уровень общего ХС (-21% против 0%), ХС ЛПНП (-28% против -1%), Апо-B (-22% против -1%), ХС ЛПВП (-26% против 0%). Результаты для двух групп лечения были сходными по показателям ТГ и ХС ЛПВП (-6% против +8% и +2% против +1% соответственно).
Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия)
В двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании 37 пациентов с гомозиготной ситостеролемией были рандомизированы для приема езетимиба 10 мг (n = 30) или плацебо (n = 7). Некоторые пациенты получали другое лечение (например, статины, смолы). Эзетимиб значительно снизил оба основных растительных стерола, ситостерол и кампестерол, соответственно на 21% и 24% по сравнению с начальным уровнем. Влияние уменьшения ситостерола на заболеваемость и летальность в этой популяции неизвестно.
Совместное применение розувастатина и езетимиба.
Клиническая эффективность
Целью 6-недельного рандомизированного двойно слепого клинического испытания с участием параллельных групп была оценка безопасности и эффективности применения езетимиба (10 мг), добавленного к постоянной терапии розувастатином, по сравнению с применением постепенно повышающихся доз розувастатина от 5 до 10 мг или от 0 до 4 мг (0). Сводные данные показали, что применение езетимиба, добавленного к постоянной терапии розувастатином в дозе 5 мг или 10 мг, снижает уровень холестерина ЛПНП на 21%. Напротив, удвоение дозы розувастатина до 10 мг или 20 мг позволило снизить уровень холестерина ЛПНП на 5,7% (разница между группами 15,2%, р < 0,001).
Отдельное применение схемы езетимиб плюс розувастатин в дозе 5 мг снижало уровень холестерина ЛПНП больше, чем применение розувастатина в дозе 10 мг (разница 12,3 %, р < 0,001), а применение схемы езетимиб плюс розувастатин 10 мг ница 17,5%, р<0,001).
6-недельное рандомизированное исследование было разработано для изучения эффективности и безопасности применения розувастатина в дозе 40 мг как отдельно, так и в комбинации с езетимибом в дозе 10 мг для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (n = 469). В группе, получавшей розувастатин/езетимиб, значительно большее количество пациентов достигло целевого согласно ATP III значения холестерина ЛПНП (< 100 мг/дл, 94,0% против 79,1%, р < 0,001), чем в группе монотерапии розувастатином. Применение розувастатина в дозе 40 мг привело к эффективному улучшению атерогенного липидного профиля в этой популяции с высоким риском.
В рандомизированном открытом 12-недельном исследовании изучали уровень снижения ЛПНП в каждой группе лечения (розувастатин 10 мг/езетимиб 10 мг, розувастатин 20 мг/езетимиб 10 мг, симвастатин 40 мг/эзетимиб 10 мг, 10 мг). В группах комбинаций с низкими дозами розувастатина снижение исходного уровня составило 59,7%, что значительно превосходило результат в группах комбинаций с низкими дозами симвастатина (55,2% (р<0,05)). При применении комбинаций с высокими дозами розувастатина уровень холестерина ЛПНП снижался на 63,5% по сравнению с 57,4% при применении комбинаций с высокими дозами симвастатина (р<0,001).
Пациенты детского возраста
Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство предоставлять результаты исследований применения лекарственного средства для снижения уровня холестерина во всех подгруппах пациентов младенческого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации о применении детям).
Фармакокинетика.
Всасывание
Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.
Распределение
Розувастатин значительно увлекается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.
Метаболизм
Розувастатин испытывает незначительный метаболизм (около 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.
Вывод
Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном состоянии с калом (итого всасываемое и невсасываемое действующее вещество), остальное выводится с мочой. Приблизительно 5% выводится с мочой в неизмененной форме. Период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 19 ч и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса лекарственного средства из плазмы крови составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации – 21,7%). Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортера OATP-C, играющего важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.
Особые группы пациентов
Возраст и пол
Не наблюдалось значимого клинического влияния возраста или пола пациента на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была похожа на фармакокинетику у взрослых добровольцев (см. раздел «Дети»).
Роса
Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медиа значения AUC и C max примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медиа значения AUC и C max повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого различия между пациентами европеоидной и негроидной рас.
Нарушение функции почек
В исследовании у пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Нарушение функции печени
В исследовании больных с различными степенями нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатина не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда – Пью. Однако у двух пациентов, набравших 8 и 9 по шкале Чайлда-Пью, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлда – Пью, отсутствует.
Генетический полиморфизм
Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.
Два исследования фармакокинетики розувастатина (в лекарственной форме таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (в общей сложности 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей ниже или подобна экспозиции у взрослых пациентов. Экспозиция розувастатина была предусмотрена в соответствии с дозой и продолжительностью приема в течение более 2 лет наблюдений.
Абсорбция
После приема внутрь езетимиб быстро всасывается и активно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). В плазме крови средняя максимальная концентрация (С mах ) езетимиба-глюкуронида достигается через 1–2 часа, а езетимиба – через 4–12 часов. Абсолютную биодоступность езетимиба определить невозможно, поскольку это соединение нерастворимо в водной среде, подходящей для инъекций.
Одновременный прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность езетимиба. Эзетимиб можно принимать независимо от еды.
Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови человека на 99,7% и 88–92% соответственно.
Первичный метаболизм езетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид являются основными веществами, определяемыми в плазме крови, и составляют примерно 10–20% и 80–90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения езетимиба и езетимиба-глюкуронида составляет около 22 часов.
После приема добровольцами внутрь 20 мг 14 С-езетимиба в плазме крови было обнаружено примерно 93% суммарного езетимиба от общей радиоактивности плазмы. Приблизительно 78% и 11% принятой радиоактивной дозы было выведено в соответствии с калом и мочой в течение 10 дней. Через 48 ч следы радиоактивности в плазме крови не обнаруживались.
Фармакокинетика езетимиба схожа у детей от 6 лет и взрослых. Фармакокинетических данных по применению детям младше 6 лет нет. Клинический опыт применения детям и подросткам включает пациентов с ГоСГ, ГеСГ или ситостеролемией.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста (более 65 лет) концентрация общего езетимиба в плазме крови примерно вдвое выше, чем у младших пациентов (18–45 лет). Снижение уровня ХС-ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и у молодых пациентов, принимающих езетимиб. Поэтому для пациентов пожилого возраста нет необходимости в коррекции дозы.
Печеночная недостаточность
После однократного приема 10 мг езетимиба значение средней площади под кривой «концентрация – время» (АUC) общего езетимиба было в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда – Пью), чем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования с многократным приемом езетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) значение AUC общего езетимиба возрастало приблизительно в 4 раза в 1-й и у 1/2 дн. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания езетимиба для пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда - Пью) неизвестны, езетимиб не рекомендован для применения этой категории пациентов (см. раздел «Особенности применения»).
Почечная недостаточность
После однократного приема 10 мг езетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м 2 ) среднее значение AUC общего езетимиба возрастало примерно в 1,5 раза по сравнению с таким показателем у здоровых. Этот результат не считается клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы.
У одного пациента в этом исследовании (имевший почечный трансплантат и получавший мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего езетимиба был выше в 12 раз.
Пол
Концентрация в плазме крови общего езетимиба несколько выше (примерно 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих езетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола пациента.
Взрослым с первичной гиперхолестеринемией (типа IIа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb), у которых достаточный контроль заболевания достигается одновременным применением розувастатина и езетимиба в качестве монокомпонентных лекарственных средств в тех же лекарственных средствах.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Лекарственное средство показано для заместительной терапии взрослых пациентов, состояние которых должным образом контролируется с помощью сопутствующего применения розувастатина и езетимиба как отдельных лекарственных средств в тех же дозах, что и в комбинированном лекарственном средстве, с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИХ).
ЭЗАТРО противопоказан:
Связанные с розувастатином
Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков . Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблиц).
Циклоспорин . В период сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу 2). ЭЗАТРО противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).
Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы . Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержавшего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C max розувастатина примерно в 3 и 7 раз. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обсуждения коррекции дозы розувастатина, учитывая ожидаемый рост экспозиции розувастатина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и другие виды взаимодействий).
Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и C max розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).
Учитывая данные специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию.
Эзетимиб. Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг езетимиба пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2).
Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и езетимибом, в результате которого возможно развитие нежелательных явлений (см. раздел «Особенности применения»).
Антацидные лекарственные средства. Одновременное применение розувастатина с антацидными суспензиями, содержащими гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект был менее выражен при применении антацидных средств через 2 ч после розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.
Эритромицина. Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а Cmax – на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника в результате действия эритромицина.
Тикагрелор. Тикагрелор может оказывать влияние на почечную экскрецию розувастатина, увеличивая риск его накопления. Хотя точный механизм неизвестен, в некоторых случаях одновременное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня креатинфосфокиназы и рабдомиолиза.
Ферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).
Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина (см. также таблицу 2)
При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина следует скорректировать. Если ожидается, что экспозиция розувастатина (AUC) возрастет примерно в 2 или более раза, его применение следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы его ожидаемая экспозиция не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавира/атазанавира – 10 мг (увеличение в 3,1 раза).
Если лекарственное средство увеличивает AUC розувастатина менее чем в 2 раза, начальную дозу уменьшать не нужно, но следует соблюдать осторожность при увеличении дозы розувастатина до 20 мг.
Таблица 2
Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке убывания) по опубликованным данным клинических исследований
Увеличение AUC розувастатина в 2 раза или более чем в 2 раза
Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства
Режим дозирования розувастатина
Изменения AUC розувастатина*
Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (400 мг/100 мг/100 мг) + воксилапревир (100 мг) один раз в сутки в течение 15 дней
10 мг, однократная доза
↑ 7,4 раза
Циклоспорин от 75 мг дважды в сутки до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев
10 мг один раз в сутки, 10 дней
↑ 7,1 раза
Даролутамид 600 мг дважды в сутки, 5 дней
5 мг, однократная доза
↑ 5,2 раза
Регорафениб 160 мг один раз в сутки, 14 дней
↑ 3,8 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней
↑ 3,1 раза
Велпатасвир 100 мг один раз в сутки
↑ 2,7 раза
Омбитасвир 25 мг/паритапревер 150 мг/
ритонавир 100 мг один раз в сутки/ дасабувир 400 мг дважды в сутки, 14 дней
↑ 2,6 раза
Терифлуномид
Данные отсутствуют
↑ 2,5 раза
Гразопревир 200 мг/элбасвир 50 мг один раз в сутки, 11 дней
↑ 2,3 раза
Глекапревир 400 мг/пибрентасвир 120 мг один раз в сутки, 7 дней
5 мг один раз в сутки, 7 дней
↑ 2,2 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир100 мг дважды в сутки, 17 дней
20 мг один раз в сутки, 7 дней
↑ 2,1 раза
Капматиниб 400 мг дважды в сутки
Клопидогрель 300 мг, затем 75 мг через 24 часа
20 мг, однократная доза
↑ 2 раза
Фостаматиниб 100 мг дважды в день
Фебуксостат 120 мг один раз в сутки
↑ 1,9 раза
Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней
80 мг, однократная доза
Увеличение AUC розувастатина менее чем в 2 раза
Элтромбопак 75 мг один раз в сутки, 5 дней
↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 7 дней
10 мг один раз в сутки, 7 дней
↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг дважды в сутки, 11 дней
↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг дважды в сутки
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 5 дней
↑ 1,4 раза **
Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней
10 мг один раз в сутки, 14 дней
↑ 1,2 раза **
Снижение AUC розувастатина
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней
↓ 20 %
Байкалин 50 мг трижды в сутки, 14 дней
↓ 47 %
* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и по отдельности. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой разницу % в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.
Увеличение отмечено значком ↑, уменьшение – ↓ .
** Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах розувастатина, в таблице 2 представлено наиболее значимое соотношение.
Лекарственные средства/комбинации, не оказавшие клинически значимого влияния на показатель AUC розувастатина при одновременном применении: алеглитазар 0,3 мг, 7 дней; фенофибрат 67 мг, 7 дней 3 раза в день; флуконазол 200 мг, 11 дней 1 раз в день; фозампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг, 8 дней 2 раза в сутки; кетоконазол 200 мг, 7 дней 2 раза в день; рифампин 450 мг, 7 дней 1 раз в день; силимарин 140 мг, 5 дней 3 раза в день.
Воздействие розувастатина на сопутствующие лекарственные средства
Антагонисты витамина К. Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения розувастатина или при повышении его дозы у пациентов, одновременно применяющих антагонисты витамина К (например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного соотношения (МЧС). Прекращение применения розувастатина или уменьшение его дозы может привести к снижению МЧС. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МЧС.
Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ). Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике лекарственных средств у пациентов, одновременно применяющих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинам в рамках клинических исследований и хорошо переносилась.
Другие лекарственные средства
Дигоксин. По данным специальных исследований клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.
Фузидовая кислота. Исследования взаимодействия розувастатина с фузидовой кислотой не проводились. Риск миопатии, в т.ч. ч. с рабдомиолизом может быть увеличен вследствие сопутствующего применения системной фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический, или и то и другое) пока не выяснен. Сообщалось о рабдомиолизе (в частности, некоторых летальных исходах) у пациентов, получавших эту комбинацию.
Пациентам, которым применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение розувастатином следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).
Дети. Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.
Связанные с езетимибом
Доклинические исследования показали, что езетимиб не индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между езетимибом и препаратами, метаболизируемыми ферментами системы цитохрома P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 или N-ацетилтрансферазой.
В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия езетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилестрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при комбинированной терапии с езетимибом не влиял на биодоступность езетимиба.
Антациды. Одновременный прием антацидов приводит к снижению степени абсорбции езетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое понижение степени абсорбции не считается клинически значимым.
Холестирамин. При комбинированном применении с холестирамином среднее значение AUC суммарного езетимиба (езетимиб и езетимиб-глюкуронид) уменьшалось приблизительно на 55%. При добавлении езетимиба в холестирамин постепенное снижение ХС ЛПНП может замедлиться (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Фибраты. Если пациенты получают фенофибрат и езетимиб, врачи должны быть проинформированы о возможном риске возникновения холелитиаза и заболевания желчного пузыря. При подозрении на холелитиаз у пациента, получающего езетимиб и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, а такую терапию следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции»).
Сопутствующее применение фенофибрата или гемфиброзила незначительно повысило общую концентрацию езетимиба (приблизительно в 1,5 и 1,7 раза соответственно).
Одновременное применение езетимиба с другими фибратами не изучалось.
Фибраты могут повышать выделение холестерина в желчь, что приводит к холелитиазу. В исследованиях на животных езетимиб иногда повышал уровень холестерина в желчи, но не у всех видов. Литогенный риск, связанный с терапевтическим применением езетимиба, нельзя исключить.
Статины. Никакого клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не было обнаружено при комбинированном приеме езетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.
Циклоспорин. В ходе исследования с участием 8 пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина > 50 мл/мин при стабильной дозе циклоспорина 1 доза езетимиба 10 мг приводит к повышению в 3,4 раза (диапазон составляет от 2,3 до 7,9 раза. получали только езетимиб, в другом исследовании (n=17). Еще в одном исследовании у пациента с трансплантированной почкой и тяжелой почечной недостаточностью, получавшего циклоспорин и многие другие лекарственные средства, зафиксировано 12-кратное увеличение экспозиции общего езетимиба по сравнению с контрольными пациентами, получавшими только езетимиб. Во время перекрестного исследования с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев ежедневное введение 20 мг езетимиба в течение 8 дней с одной дозой 100 мг циклоспорина на 7-й день привело к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15% ину. Контролируемое исследование влияния одновременного приема езетимиба на экспозицию циклоспорина у пациентов с трансплантированной почкой не проводилось. Следует с осторожностью начинать лечение езетимибом пациентами, принимающими циклоспорин. У пациентов, принимающих езетимиб и циклоспорин, следует проверять концентрации циклоспорина (см. раздел «Особенности применения»).
Антикоагулянты. Одновременное применение езетимиба (10 мг 1 раз в сутки) не оказывало значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в ходе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были послерегистрационные сообщения об увеличении международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, которым езетимиб добавляли к варфарину или флуиндиону. Если езетимиб применять на фоне приема варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует надлежащим образом проверять МНО (см. раздел «Особенности применения»).
Дети. Исследования взаимодействия проводились с участием взрослых.
Особенности применения.
Воздействие на почки
Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, лечившихся более высокими дозами розувастатина, в частности 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не являлась предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при дозе 40 мг. У пациентов, принимающих лекарственное средство в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.
Воздействие на скелетную мускулатуру
Со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Очень редко случаи рабдомиолиза отмечались при применении езетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг.
О случаях рабдомиолиза сообщали очень редко при монотерапии езетимибом и при добавлении езетимиба к другим средствам, с которыми, как известно, связан повышенный риск возникновения рабдомиолиза. При подозрении на миопатию, проявляющуюся симптомами со стороны мышц или повышением уровня креатинкиназы более чем в 10 раз от верхнего предела нормы, следует немедленно прекратить прием езетимиба, другого статина и любого из других препаратов, которые пациент принимает одновременно. Все пациенты, начинающие лечение езетимибом, должны быть проинформированы о риске возникновения миопатии и необходимости срочно сообщать о появлении боли в мышцах, вялости или слабости непонятной этиологии.
Уровень креатинкиназы
Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни УК значительно повышены (> 5 раз выше ВМН), в течение 5–7 дней необходимо провести повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение УК более чем в 5 раз превышает ВМН, применение лекарственного средства не следует начинать.
Перед началом лечения
Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:
У таких пациентов связанный с лечением риск следует оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; Также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни УК значительно повышены (>5 раз выше ВМН), лечение начинать не следует.
В период лечения
Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует измерять уровни УК. Застосування лікарського засобу слід припинити, якщо рівні КК значно підвищені ((> 5 разів вище ВМН) або якщо симптоми з боку м'язів тяжкі та спричиняють щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні КК менше ніж у 5 разів або у 5 разів перевищують ВМН). У разі зникнення симптомів та повернення рівня КК до норми можна поновити терапію розувастатином або альтернативним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази у найменшій дозі та під ретельним наглядом. Регулярно перевіряти рівні КК у асимптоматичних пацієнтів немає потреби. Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, в тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є слабкість проксимальних м'язів та підвищення рівня креатинкінази у сироватці, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.
Сообщалось, что в некоторых случаях статины вызывают или обостряют предварительно имеющуюся миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов применения розувастатина следует прекратить. Сообщалось о рецидивах при первом или повторном применении того же или другого статина.
В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие лекарственные средства. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы. Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять розувастатин в комбинации с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользуясь дальнейшим изменением уровня липидов при применении розувастатина в комбинации с фибратами или ниацином, следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).
Розувастатин не следует применять одновременно с лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, которым применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе несколько летальных исходов) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за помощью, если они испытывают любые симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно восстановить через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда требуется пролонгированное системное действие фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного приема розувастатина и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и такое применение требует тщательного медицинского наблюдения.
Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные расстройства или неконтролируемые).
Тяжелые кожные побочные реакции
При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона (ССД) и реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могли быть опасными для жизни или летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При назначении лекарственного средства необходимо проинформировать пациентов о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и осуществлять тщательный надзор за состоянием пациентов во время лечения. Если возникают признаки и симптомы, указывающие на эту реакцию, следует немедленно прекратить применение ЭЗАТРО и рассмотреть альтернативное лечение.
Если у пациента развилась серьезная реакция, как ССД или DRESS, в связи с применением розувастатина, такому пациенту лечение ЭЗАТРО восстанавливать нельзя.
Воздействие на печень
Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.
Рекомендуется проверять биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца спустя. Применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в послерегистрационный период была больше при применении дозы 40 мг.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию розувастатином.
Поскольку эффекты повышенного содержания езетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени неизвестны, езетимиб не рекомендован для применения этой категории пациентов.
Ферменты печени
В контролируемых исследованиях сопутствующей терапии у пациентов, получающих езетимиб со статинами, наблюдались последовательные повышения уровня трансаминаз (в 3 или более раза выше ВМН). При приеме комбинации езетимиба со статином следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии и в соответствии с рекомендациями по статину.
Расовая принадлежность
Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
Ингибиторы протеазы
Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, применявших розувастатин в сочетании с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обсудить как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение лекарственного средства с некоторыми ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Интерстициальная болезнь легких
При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальную болезнь легких применение статинов следует прекратить.
Сахарный диабет
Некоторые факты свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития в будущем сахарного диабета могут вызвать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение сахарного диабета. Эта угроза, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна являться основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м 2 , повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль по национальным руководствам.
В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.
Фибраты
Безопасность и эффективность применения езетимиба с фибратами не установлена.
При подозрении на холелитиаз у пациента, получающего езетимиб и фенофибрат, показаны обследование желчного пузыря и прекращение такой терапии.
Циклоспорин
Следует с осторожностью начинать лечение езетимибом пациентов, принимающих циклоспорин. У пациентов, принимающих езетимиб и циклоспорин, следует проверять концентрацию циклоспорина.
Антикоагулянты
Если езетимиб применять на фоне приема варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует должным образом проверять МНО.
Оценка линейного роста (рост), массы тела, индекса массы тела (ИМТ) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не было обнаружено (см. раздел «Фармакодинамика»). В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, повышение уровня КК > 10 раз выше ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с взрослыми (см. раздел «Побочные реакции»).
Известно, что эффективность и безопасность применения езетимиба пациентам в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией оценивали в плацебо-контролируемом клиническом исследовании в течение 12 недель. Влияние езетимиба в течение периода лечения более 12 недель в этой возрастной группе не изучалось.
Влияние езетимиба не изучалось у пациентов в возрасте до 6 лет.
Долгосрочную эффективность терапии езетимибом у пациентов в возрасте до 17 лет для снижения заболеваемости и летальности в зрелом возрасте не исследовали.
Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит моногидрат лактозы. Если у вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Терапия лекарственным средством ЭЗАТРО противопоказана в период беременности или кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»).
Период беременности
Розувастатин. Женщины репродуктивного возраста должны использовать соответствующие средства контрацепции.
Поскольку холестерин и другие продукты холестерина биосинтеза играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от угнетения ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения лекарственного средства в период беременности. Данные исследований на животных относительно токсического воздействия на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого лекарственного средства, лечение следует немедленно прекратить.
Эзетимиб. Клинические данные о применении езетимиба в период беременности отсутствуют. Исследования на животных с применением езетимиба как монотерапии показали отсутствие прямого или косвенного вредного воздействия на беременность, фетоэмбриональное развитие, роды или постнатальное развитие.
Период кормления грудью
Розувастатин. Розувастатин попадает в молоко крыс. Данных по поводу проникновения розувастатина в грудное молоко человека нет (см. раздел «Противопоказания»).
Эзетимиб. Исследования на крысах показали, что езетимиб проникает в молоко лактирующих животных. Неизвестно, проникает ли езетимиб в грудное молоко человека.
Фертильность
Клинические данные о влиянии езетимиба на фертильность человека отсутствуют. Эзетимиб не показал никакого влияния.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследования влияния розувастатина и/или езетимиба на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводились. Однако при управлении автотранспортом и другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.
Дети . Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.
Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен соблюдать и в течение лечения.
Лекарственное средство ЭЗАТРО не подходит для исходной терапии. Начало лечения или коррекции дозы, если необходимо, следует проводить только с монокомпонентными лекарственными средствами, и после установления необходимых доз возможен переход на комбинацию соответствующей фиксированной дозы.
Рекомендуемая суточная доза лекарственного средства ЭЗАТРО – 1 таблетка, которую можно принимать в любое время дня, независимо от еды.
Лекарственное средство ЭЗАТРО следует принимать за ≥ 2 ч до или через ≥ 4 ч после приема секвестранта желчных кислот.
Пациентам старше 70 лет рекомендуется начальная доза розувастатина 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Это комбинированное лекарственное средство не применяют как терапию первой линии. Комбинированную терапию следует начинать только после подбора подходящей дозы розувастатина или обоих компонентов.
Пациенты с нарушением функции почек
Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек. Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести (клиренс креатинина < 60 мл/мин) составляет 5 мг розувастатина.
Фиксированную комбинацию не применяют как терапию первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов.
Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение розувастатина противопоказано в любых дозах.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда – Пью) коррекция дозы не требуется. Лекарственное средство ЭЗАТРО не рекомендовано пациентам с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) печеночной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»). Лекарственное средство ЭЗАТРО противопоказано пациентам с острым заболеванием печени.
У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция розувастатина (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особенности применения»). Рекомендуемая доза розувастатина для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг.
Лекарственное средство ЭЗАТРО не применяют как гиполипидемическую терапию первой линии.
Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов.
Известно, что некоторые типы генного полиморфизма повышают системное влияние розувастатина. Пациентам с установленным наличием некоторых типов полиморфизма рекомендуется применение более низкой суточной дозы лекарственного средства ЭЗАТРО.
Дозировка для пациентов со склонностью к развитию миопатии.
Рекомендуемая начальная доза розувастатина для пациентов со склонностью к развитию миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Фиксированную комбинацию не применяют как гиполипидемическую терапию первой линии. Комбинированное лечение следует начинать после подбора необходимой дозировки розувастатина или обоих компонентов.
Сопутствующая терапия
Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме лекарственного средства ЭЗАТРО вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (такими как циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ина; разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Особенности применения"). Можно рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить применение лекарственного средства ЭЗАТРО. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с лекарственным средством ЭЗАТРО избежать невозможно, следует взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу розувастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Способ применения
Для перорального применения.
Лекарственное средство ЭЗАТРО следует принимать ежедневно один раз в то же время суток независимо от еды. Таблетку следует глотать целиком, запивая водой.
Безопасность и эффективность применения розувастатина/езетимиба детям (до 18 лет) не установлены. Поэтому лекарственное средство ЭЗАТРО не рекомендуется этой возрастной группе.
Розувастатин. Специфического лечения передозировки нет. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и при необходимости принять поддерживающие меры. Следует контролировать показатели функции печени и уровни УК. Эффективность гемодиализа маловероятна.
Эзетимиб. В исследованиях введения езетимиба 50 мг/сут 15 здоровым участникам в течение 14 дней или 40 мг/сут 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в течение периода до 56 дней, как правило, хорошо переносилось. После однократных пероральных доз 5000 мг/кг езетимиба у крыс и мышей и 3000 мг/кг у собак токсичность не наблюдалась.
Сообщалось о нескольких случаях передозировки езетимибом; в большинстве случаев передозировка не повлекла за собой нежелательных явлений. Нежелательные явления, которые наблюдались, не были серьезными. При передозировке следует принять симптоматические и поддерживающие меры.
Нежелательные явления, отмечаемые при применении розувастатина обычно легкие и временные. В контролируемых клинических исследованиях менее 4% пациентов, применявших розувастатин, вышли из исследования из-за нежелательных реакций.
В исследованиях длительностью до 112 недель езетимиб в дозе 10 мг/сут вводили отдельно 2396 пациентам или в комбинации со статином 11308 пациентам или фенофибратом 185 пациентам. Побочные реакции, как правило, были незначительными и кратковременными.
Общая частота побочных реакций была сходной в группах применения езетимиба и плацебо, как и частота прекращения лечения из-за нежелательных явлений.
Нижеследующие побочные реакции наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, лечившихся езетимибом (N = 2396), и возникали чаще, чем в группе плацебо (N = 1159), или наблюдались у пациентов, лечившихся езетимибом сопутствуя статину (N = 13 1). В послерегистрационный период были получены сообщения о побочных реакциях, возникавших при применении езетимиба отдельно или сопутствуя статину.
Имеются данные клинических исследований, в которых 1200 пациентов принимали комбинацию розувастатина и езетимиба. Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с комбинированным применением розувастатина и езетимиба, у пациентов с гиперхолестеринемией были увеличение уровней печеночных трансаминаз, желудочно-кишечные нарушения и боли в мышцах. Это известные побочные реакции на применение действующих веществ лекарственного средства. Однако нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 < 1/1000), очень редко (< 1/10)
Со стороны крови и лимфатической системы: редко – тромбоцитопения 2 ; неизвестно – тромбоцитопения 5 .
Со стороны иммунной системы: редко – реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек 2 ; неизвестно – гиперчувствительность, включая сыпь, крапивницу, анафилаксию и ангионевротический отек 5 .
Эндокринные расстройства: часто – сахарный диабет 1,2 .
Со стороны обмена веществ и питания: редко – снижение аппетита 3 .
Психические нарушения: неизвестно – депрессия 2,5 .
Со стороны нервной системы: часто – головная боль 2,4 , головокружение 2 ; нечасто – парестезия 4 ; очень редко – полинейропатия 2 , потеря памяти 2 ; неизвестно – периферическая нейропатия 2 , расстройства сна (в том числе бессонница и ночные кошмары) 2 , миастения гравис 2 , головокружение 5 , парестезия 5 .
Со стороны органов зрения: неизвестно – глазная миастения.
Со стороны сосудистой системы: редко – приливы 3 , гипертензия 3 .
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто – кашель 3 ; неизвестно – кашель 2 , одышка 2 , диспное 3 .
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор 2, тошнота 2, абдоминальная боль 2,3, диарея 3 , метеоризм 3 ; нечасто – диспепсия 3 , гастроэзофагеальный рефлюкс 3 , тошнота 3, сухость во рту 4 , гастрит 4 ; редко – панкреатит 2; неизвестно – диарея 2 , панкреатит 5, запор 5 .
Со стороны гепатобилиарной системы: редко – повышение уровней печеночных трансаминаз 2; очень редко – желтуха 2, гепатит 2; неизвестно – гепатит 5, холелитиаз 5, холецистит 5.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – зуд 2,4 , сыпь 2,4 , крапивница 2,4 ; неизвестно – синдром Стивенса – Джонсона 2 , реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) 5 , мультиформная эритема 5 .
Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: часто – миалгия 2,4; нечасто – артралгия 3, мышечные спазмы 3, боли в шее 3, боли в спине 4, слабость мышц 4, боли в конечностях 4; редко – миопатия (в том числе миозит) 2, рабдомиолиз 2, волчанообразный синдром 2, разрыв мышц 2; очень редко – артралгия 2; неизвестно – иммуноопосредованная некротизирующая миопатия 2, нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывом 2, миалгия 5, миопатия/рабдомиолиз 5 (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко – гематурия 2.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко – гинекомастия 2.
Общие расстройства и реакции в месте применения: часто – астения 2 , усталость 3; нечасто – боль в груди 3, боль 3, астения 4, периферический отек 4; неизвестно – отек 2, астения 5.
Лабораторные исследования: часто повышение уровня АЛТ и/или АСТ 4; нечасто – повышение уровней АЛТ и/или АСТ 3 , повышение уровня КФК в сыворотке крови 3, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы 3 , результаты функциональных печеночных проб вне нормы 3 .
1 Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м 2 , повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе) – для розувастатина.
2 Профиль нежелательных реакций на применение розувастатина по данным клинических исследований и большого опыта постмаркетингового применения.
3 Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях езетимиба (применяли в качестве монотерапии). У пациентов, получавших езетимиб (n=2396), побочные реакции наблюдались с большей частотой, чем при приеме плацебо (n=1159).
4 Побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях езетимиба (применяли одновременно со статином). У пациентов, получавших езетимиб одновременно со статином (n=11308), побочные реакции наблюдались с большей частотой, чем при применении только статина (n=9361).
5 Во время постмаркетингового применения езетимиба. Поскольку об этих побочных эффектах стало известно из спонтанных сообщений, их действительная частота неизвестна и не может быть оценена.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.
Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, была обнаружена в результате анализа по тест-полоскам у пациентов, применявших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались у < 1% пациентов периодически в ходе применения лекарственного средства в дозах 10 и 20 мг и примерно в 3% - при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержимого от нуля или следов до значения + наблюдалось при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия снижалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
На фоне применения розувастатина отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований частота ее низкая.
Поражения скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с ОПН или без нее были отмечены при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг.
У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровни УК повышены (5 раз выше ВМН), лечение следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным.
На фоне применения некоторых статинов отмечались следующие нежелательные явления:
Частота сообщений о рабдомиолезе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышения активности печеночных трансаминаз) больше при применении лекарственного средства в дозе 40 мг.
Данные лабораторных исследований
Во время контролируемых клинических исследований монотерапии клинически значимое повышение сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ в 3 или более раз выше ВМН) было сходным в группах применения езетимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В исследованиях комбинированной терапии частота такого повышения составила 1,3% у пациентов, сопутствующих езетимибу и статину, и 0,4% у пациентов, принимавших только статин. Подобное повышение обычно было бессимптомным, не связанным с холестазом, а показатели возвращались к исходному уровню после отмены терапии или при продолжении лечения.
В клинических исследованиях наблюдалось повышение КФК в 10 или более раз выше ВМН у 4 из 1674 пациентов (0,2%), которые принимали только езетимиб, по сравнению с 1 из 786 пациентов (0,1%), принимавших плацебо, и у 9 с 29 пациентов (0,4%), принимавших только статин. Не было преимущества в появлении миопатии или рабдомиолиза при приеме езетимиба по сравнению с соответствующей группой контроля (плацебо или только статин).
Розувастатин. Повышение уровня креатинкиназы > 10 раз выше ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. раздел «Особенности применения»). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был похож на взрослых.
Эзетимиб. Известно, что во время исследования при участии детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией (n = 138) наблюдались повышение уровней АЛТ и/или АСТ (в 3 или более раз выше верхней границы нормы, последовательное у пациентов с пациентами). ебо. Повышений уровней КФК (в 10 и более раз выше верхнего предела нормы) не наблюдалось. О случаях миопатии не сообщали.
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .
3 года.
Особых температурных условий хранения нет. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги и света.
По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в пачке из картона.
По рецепту.
Медикейр Биосайненс Лаборатория С.А.
Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.
Атинон-Ламиас Нешенал Роуд 61 Км, Схиматари, 32009, Греция.
ООО НПФ «МИКРОХИМ».
Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.
Украина, 01013, г. Киев, ул. Стройиндустрии, 5.
Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства Вы можете через систему фармаконадзора ООО НПФ «МИКРОХИМ» на номер телефона: +38(050) 309-83-54 (круглосуточно) или по ссылке: https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/
Людям с нарушением зрения 