Инструкция к препарату Эзетрекс таблетки 10мг №29 (7х4)

Состав

действующее вещество : ezetimibe;

1 таблетка содержит езетимиба 10 мг;

другие составляющие: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармелоза, гипромелоза, магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или почти белого цвета, капсуловидной формы, с плоской поверхностью, скошенные на краях, с надписью "I" с одной стороны и "83" - с другой.

Фармакотерапевтическая группа

Другие липидомодификационные средства. Код ATX C10A X09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Эзетимиб – это представитель нового класса липидоснижающих веществ, которые селективно ингибируют интестинальную абсорбцию холестерина и соответствующих растительных стеролов. Эзетимиб перорально активен и имеет механизм действия, отличный от других классов холестериноснижающих препаратов (например, статинов, секвестрантов желчных кислот (смолы), кислотных производных фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью езетимиба является переносчик стеролов Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), отвечающий за всасывание холестерина и фитостеролов в кишечнике.

Эзетимиб локализуется на щеточной полоске тонкой кишки и ингибирует абсорбцию холестерина, уменьшая доставку интестинального холестерина в печень; статины снижают синтез холестерина в печени, вместе эти механизмы обеспечивают дополнительное понижение холестерина. После 2-недельного клинического применения у 18 пациентов с гиперхолестеринемией езетимиб на 54% снижал абсорбцию холестерина по сравнению с плацебо.

Была проведена серия доклинических исследований для определения селективности езетимиба по подавлению абсорбции холестерина. Эзетимиб ингибировал абсорбцию [ 14 C]-холестерина без влияния на абсорбцию триглицеридов, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность изменяются в прямой зависимости от уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и в обратной – от уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП).

Прием езетимиба со статином эффективен для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ОКС) в анамнезе.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема езетимиб быстро абсорбируется и активно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Средняя максимальная концентрация (С mах ) в плазме крови езетимиба-глюкуронида достигается через 1-2 часа, езетимиба - через 4-12 часов. Абсолютную биодоступность езетимиба определить невозможно, поскольку это соединение практически не растворяется в водной среде, подходящей для инъекций.

Одновременное употребление пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влияет на пероральную биодоступность езетимиба, в частности таблеток по 10 мг. Эзетрекс можно принимать независимо от еды.

Распределение

Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы человека на 99,7% и 88–92% соответственно.

Метаболизм

Первичный метаболизм езетимиба происходит в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Минимальный окислительный метаболизм (реакция I фазы) наблюдался на всех этапах трансформации. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид являются основными веществами, которые определяются в плазме крови и составляют примерно 10–20% и 80–90% от общего содержания препарата в плазме соответственно. Эзетимиб и езетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения езетимиба и езетимиба-глюкуронида составляет около 22 часов.

Вывод

После приема добровольцами внутрь 20 мг 14 С-езетимиба в плазме крови было обнаружено примерно 93% суммарного езетимиба от общей радиоактивности плазмы. Приблизительно 78% и 11% принятой радиоактивной дозы было выведено с калом и мочой соответственно в течение 10 дней. Через 48 часов в плазме крови определяемых уровней радиоактивности не наблюдалось.

Особые популяции

Дети

Фармакокинетика езетимиба у детей ≥ 6 лет аналогична таковой у взрослых. Фармакокинетические данные относительно детей < 6 лет отсутствуют. Клинический опыт применения езетимиба детям и подросткам включает пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или ситостеролемией.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) концентрация в плазме крови общего езетимиба примерно вдвое выше, чем у молодых пациентов (18–45 лет). Снижение ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у пациентов пожилого возраста и у молодых пациентов, принимающих езетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью

После однократного приема 10 мг езетимиба средняя площадь под кривой «концентрация в плазме — время» (АUC) общего езетимиба была в 1,7 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью), чем у здоровых добровольцев. В течение 14-дневного исследования применения езетимиба (по 10 мг ежедневно) у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) значение AUC общего езетимиба возрастало приблизительно в 4 раза в 1-й и 14-й день по сравнению с подобным. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Поскольку эффекты повышенного содержания езетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью) неизвестны, препарат Эзетрекс не рекомендован для применения этой категории пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью

После однократного приема 10 мг езетимиба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n = 8; клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин/1,73 м 2 ) среднее значение AUC общего езетимиба возрастало примерно в 1,5 раза по сравнению с таким показателем у здоровых. Этот результат не считается клинически значимым. Для пациентов с нарушениями функции почек нет необходимости в коррекции дозы.

У одного пациента в этом исследовании (имевшего почечный трансплантат и получавшего мультитерапию, в том числе циклоспорин) уровень общего езетимиба был выше в 12 раз.

Пол

Концентрация в плазме общего езетимиба несколько выше (примерно 20%) у женщин, чем у мужчин. Снижение уровня ХС ЛПНП и профиль безопасности примерно одинаковы у мужчин и женщин, принимающих езетимиб. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола.

Показания

Первичная гиперхолестеринемия

Эзетрекс в комбинации с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы (статином) показан как вспомогательная терапия для диеты для пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией, если терапии только статином недостаточно.

Монотерапия лекарственным средством Эзетрекс показана как вспомогательная терапия для диеты для пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией, для которых применение статина нецелесообразно или существует его непереносимость.

Профилактика сердечно-сосудистых осложнений

Эзетрекс показан для снижения риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом (ГКС) в анамнезе, независимо от того, получали ли они раньше статины.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ)

Эзетрекс в комбинации со статином показан как вспомогательная терапия для диеты для пациентов с ГоСГ. Пациенты могут также получать дополнительное лечение (например аферез ЛПНП).

Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия)

Эзетрекс показан как вспомогательная терапия диеты для пациентов с гомозиготной семейной ситостеролемией.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

При сопутствующем приеме Эзетрекса с любым статином следует ознакомиться с инструкцией последнего.

Совместная терапия Эзетрексом со статинами противопоказана в период беременности или кормления грудью, а также пациентам с заболеваниями печени в стадии обострения или невыясненным длительным повышением уровня сывороточных трансаминаз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Доклинические исследования показали, что езетимиб не индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, метаболизирующие препарат. Не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между езетимибом и препаратами, метаболизируемыми ферментами системы цитохрома P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3A4 или N-ацетилтрансферазой.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия езетимиб при комбинированной терапии не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилестрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при комбинированной терапии с езетимибом не влиял на биодоступность езетимиба.

Антациды . Одновременный прием антацидов приводит к снижению степени абсорбции езетимиба, но не влияет на его биодоступность. Такое понижение степени абсорбции не считается клинически значимым.

Холестирамин . При комбинированном применении с холестирамином среднее значение AUC суммарного езетимиба (езетимиб и езетимиб-глюкуронид) уменьшалось приблизительно на 55%. При добавлении езетимиба к холестирамину постепенное снижение ХС ЛПНП может замедлиться.

Фибраты . У пациентов, принимающих Эзетрекс и фенофибрат, существует риск развития холелитиаза и желчнокаменной болезни.

При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего лекарственное средство Эзетрекс и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, а такую терапию следует приостановить.

Параллельный прием фенофибрата или гемфиброзила умеренно повышает концентрацию общего езетимиба (приблизительно в 1,5–1,7 раза соответственно).

Комбинированная терапия езетимибом и другими фибратами не исследовалась.

Фибраты могут увеличивать выделение холестерина в желчь, что приводит к желчнокаменной болезни. В процессе исследований на животных езетимиб иногда увеличивал уровень холестерина в пузырной желчи, но не у всех видов. Риск образования камней, связанный с терапевтическим применением Эзетрекса, нельзя исключить.

Статины . Никакого клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не было обнаружено при комбинированном приеме езетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

Циклоспорин . В процессе исследования с участием 8 пациентов после трансплантации почки с клиренсом креатинина > 50 мл/мин при стабильной дозе циклоспорина одна доза препарата езетимиба 10 мг приводила к повышению в 3,4 раза (диапазон составляет от 2,3 до 7,9 раза). здоровых добровольцев, получавших только езетимиб, в другом исследовании (n=17). Еще в одном исследовании у пациента с трансплантированной почкой и тяжелой почечной недостаточностью, получавшего циклоспорин и многие другие лекарственные средства, зафиксировано 12-кратное увеличение экспозиции общего езетимиба по сравнению с контрольными пациентами, получавшими только езетимиб. Во время перекрестного исследования с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев ежедневное введение 20 мг езетимиба в течение 8 дней с одной дозой 100 мг циклоспорина на 7-й день привело к увеличению AUC циклоспорина в среднем на 15 % (диапазон от уменьшения на 10 % к сравнению на 5 100 мг циклоспорина. Контролируемое исследование влияния одновременного приема езетимиба на экспозицию циклоспорина у пациентов с трансплантированной почкой не проводилось. Следует с осторожностью начинать прием препарата Эзетрекс пациентам, принимающим циклоспорин. У пациентов, принимающих циклоспорин и Эзетрекс, следует проверять концентрацию циклоспорина.

Антикоагулянты. Одновременное применение езетимиба (10 мг 1 раз в сутки) не оказывало значительного влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в процессе исследования с участием 12 здоровых взрослых мужчин. Однако были послерегистрационные сообщения об увеличении международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, которым езетимиб добавляли к варфарину или флуиндиону. При добавлении езетимиба к варфарину, другому кумариновому антикоагулянту или флуиндиону необходимо мониторинг МНО надлежащим образом.

Дети . Исследования взаимодействия езитимиба с другими лекарственными средствами проводились только с участием взрослых.

Особенности по применению

При сопутствующем приеме лекарственного средства Эзетрекс со статином следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этого статина.

Ферменты печени

Во время контролируемых клинических испытаний у пациентов, применявших комбинацию статина и езетимиба, наблюдалось постепенное повышение уровня трансаминаз [≥3×ВМН (верхний предел нормы)]. При приеме комбинации Эзетрекса со статином следует проводить функциональные печеночные пробы в начале терапии и в соответствии с рекомендациями по применению статина.

В международном исследовании было рандомизировано 18144 пациента с ИБС и ОКС в анамнезе для получения езетимиба/симвастатина 10/40 мг/сут (n=9067) или симвастатина 40 мг/сут (n=9077). При последующем наблюдении со средней продолжительностью 6 лет частота возникновения повышения уровней трансаминаз (≥3×ВМН) составляла 2,5% при применении езетимиба/симвастатина и 2,3% при применении симвастатина.

В процессе клинических исследований с участием более 9000 пациентов с ХПН, которые были рандомизированы для получения комбинации езетимиба 10 мг со статином 20 мг в сутки (n = 4650) или плацебо (n = 4620) (средний период наблюдения 3 × 9, ВМН) составила 0,7% в группе приема езетимиба в комбинации с симвастатином и 0,6% в группе плацебо.

Скелетные мышцы

В постмаркетинговом исследовании сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при применении езетимиба. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статин одновременно с езетимибом. Однако о случаях рабдомиолиза сообщалось очень редко при монотерапии препаратом и очень редко — в случае добавления езетимиба в другие средства, с которыми связан повышенный риск возникновения рабдомиолиза. При подозрении на миопатию, проявляющуюся симптомами со стороны мышц или повышением уровня креатинкиназы более чем в 10 раз от верхнего предела нормы, следует немедленно прекратить прием езетимиба, любого статина и любого другого препарата, который пациент принимает одновременно. Все пациенты, начинающие лечение препаратом езетимиба, должны быть проинформированы о риске возникновения миопатии и необходимости срочно сообщать о появлении боли в мышцах, вялости или слабости невыясненной этиологии.

В международном исследовании было рандомизировано 18144 пациента с ИБС и ОКС в анамнезе для получения езетимиба/симвастатина 10/40 мг/сут (n=9067) или симвастатина 40 мг/сут (n=9077). Во время последующего наблюдения со средней продолжительностью 6 лет частота возникновения миопатии составляла 0,2% при применении комбинации эзетимиб/симвастатин и 0,1% — при применении симвастатина, а миопатия определялась как слабость или боль в мышцах неизвестной этиатики. ВМН или с уровнем креатинкиназы при двух последовательных обследованиях ≥5×ВМН и 10×ВМН. Частота возникновения острого некроза скелетных мышц составляла 0,1% при применении комбинации езетимиб/симвастатин и 0,2% — при применении симвастатина, при этом острый некроз скелетных мышц определялся как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии. × ВМН с подтверждением поражения почек, ≥ 5 × ВМН и ˂ 10 × ВМН с подтверждением поражения почек в двух случаях подряд или с уровнем креатинкиназы ≥ 10000 Ед/л без признаков поражения почек.

В процессе клинических исследований с участием более 9000 пациентов с ХПН, которые были рандомизированы для получения комбинации езетимиба 10 мг со статином 20 мг в сутки (n = 4650) или плацебо (n = 4620) (средний период наблюдения, 0,9 % группе приема езетимиба в комбинации с симвастатином и 0,1% - в группе плацебо.

Печеночная недостаточность

Поскольку эффекты повышенного содержания езетимиба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и тяжелой степени неизвестны, лекарственное средство Эзетрекс не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Фибраты

Безопасность и эффективность применения езетимиба с фибратами не установлены.

При подозрении на желчнокаменную болезнь у пациента, принимающего Эзетрекс и фенофибрат, показаны обследования желчного пузыря, и такую терапию следует прекратить.

Циклоспорин

Следует с осторожностью начинать лечение препаратом Эзетрекс пациентов, принимающих циклоспорин. У пациентов, принимающих циклоспорин и Эзетрекс, следует проверять концентрацию циклоспорина.

Антикоагулянты

Если Эзетрекс применяют на фоне приема варфарина или другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует проверять МНО.

Вспомогательные вещества

Пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны применять это лекарственное средство.

Применение педиатрических пациентов

Эффективность и безопасность езетимиба у пациентов в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или несемейной гиперхолестеринемией оценивали в 12-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Эффект езетимиба при лечении более 12 недель не изучался в этой возрастной группе.

Действие езетимиба не изучалось у пациентов в возрасте до 6 лет.

Эффективность и безопасность применения езетимиба, назначаемого в комбинации с симвастатином пациентам в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, оценивались в контролируемом клиническом исследовании с участием мальчиков-подростков (стадия Таннера II или выше).

Во время этого ограниченного контролируемого исследования вообще не наблюдалось никакого заметного влияния на рост и половое созревание мальчиков и девочек подросткового возраста и никакого действия на длительность менструального цикла у девочек. Однако действие езетимиба на рост и половое созревание в течение периода лечения более 33 недель не изучалось.

Безопасность и эффективность езетимиба, который назначался в комбинации с симвастатином в дозе более 40 мг/сут пациентам в возрасте от 10 до 17 лет, не изучались.

Безопасность и эффективность езетимиба, назначаемого в комбинации с симвастатином пациентам в возрасте до 10 лет, не изучались.

Долгосрочная эффективность терапии езетимиба у пациентов в возрасте до 17 лет для снижения заболеваемости и летальных исходов в зрелом возрасте не исследовалась.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Терапия лекарственным средством Эзетрекса в комбинации со статином противопоказана в период беременности или кормления грудью.

Эзетрекс не следует применять при кормлении грудью.

Отсутствуют данные о клинических испытаниях по влиянию езетимиба на фертильность человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по влиянию езетимиба на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами не проводилось. Но следует учитывать, что сообщалось о головокружении при управлении автомобилем и другими механизмами.

Способ применения и дозы

В течение всего курса лечения препаратом Эзетрекс пациент должен соблюдать стандартную липидоснижающую диету.

Рекомендованная доза лекарственного средства Эзетрекс составляет 10 мг (1 таблетка) в сутки независимо от еды.

При добавлении препарата Эзетрекс к статину следует продолжать прием той дозы статина, которая уже была назначена. В таком случае следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этого статина.

Пациенты с ИБС и ОКС в анамнезе

Для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС и ОКС в анамнезе Эзетрекс можно назначать со статином с доказанной пользой.

Сопутствующий прием с секвестрантами желчных кислот

Прием препарата Эзетрекс следует проводить не позднее чем за 2 ч до или не ранее чем через 4 ч после введения секвестранта желчной кислоты.

Пациенты пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста не нуждаются в коррекции дозы.

Пациенты с нарушениями функции печени

Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда Пью) коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Эзетрекс не рекомендовано пациентам с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлда – Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлда – Пью) печеночной недостаточностью.

Пациенты с нарушениями функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

Дети.

В начале лечения необходим надзор специалиста.

Дети от 10 лет (пубертатное состояние: у мальчиков — стадия Таннера II и выше, девочки — не менее чем через год после менархе) не нуждаются в коррекции дозы, однако клинический опыт применения детям (возрастом от 10 до 17 лет) ограничен.

При приеме лекарственного средства Эзетрекс с симвастатином следует ознакомиться с инструкцией по применению по дозировке для детей в возрасте от 10 до 17 лет.

Дети младше 10 лет: применение лекарственного средства Эзетрекс детям младше 10 лет не рекомендуется из-за недостаточного количества данных по безопасности и эффективности.

Передозировка

В клинических исследованиях применение езетимиба 50 мг/сут 15 здоровым добровольцам до 14 дней или 40 мг/сут 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в течение 56 дней в целом хорошо переносилось. У животных не наблюдалась токсичность после однократного перорального введения доз 5000 мг/кг езетимиба (у крыс и мышей) и 3000 мг/кг (у собак).

Сообщалось о нескольких случаях передозировки езетимиба; в большинстве случаев передозировка не повлекла за собой нежелательных явлений. Нежелательные явления, которые наблюдались, не были серьезными. При передозировке следует принять симптоматические и поддерживающие меры.

Побочные эффекты

Ниже приведены побочные реакции, о которых стало известно по клиническим исследованиям и постмаркетинговому опыту.

В клинических исследованиях продолжительностью до 112 недель применяли только езетимиб 10 мг/сут 2396 пациентам, езетимиб вместе со статинами — 11308 пациентам или с фенофибратом —185 пациентам. Побочные реакции обычно были легкими и кратковременными. Общая частота побочных реакций была сходной при применении езетимиба и плацебо. Так же частота прекращения лечения вследствие неблагоприятных побочных реакций сравнима при применении езетимиба и плацебо.

Применение езетимиба отдельно или совместно со статином.

Нижеследующие побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших езетимиб (N = 2396), с большей частотой, чем у пациентов, получавших плацебо (N = 1159), или у пациентов, получавших езетимиб совместно со статином (N = 11308). (N=9361). Во время постмаркетингового применения сообщалось о побочных реакциях при лечении езетимибом, отдельно или в комбинации со статином.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1 определена по имеющимся данным).

Сопутствующий прием езетимиба и фенофибрата

Со стороны желудочно-кишечного тракта: абдоминальная боль (часто).

В мультицентровом, двойно слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией 625 пациентов получали лечение в течение 12 недель и 576 пациентов в течение 1 года. В этом исследовании 172 пациента, получавших езетимиб и фенофибрат, завершили 12 недель терапии, а 230 пациентов, получавших езетимиб и фенофибрат (в том числе 109, получавших только езетимиб в течение первых 12 нед). Частота возникновения (95% ДИ — доверительный интервал) клинически значимого повышения уровней сывороточных трансаминаз (> 3×ВМН) составляла 4,5% (1,9; 8,8) и 2,7% (1,2; 5,4) при монотерапии фенофибратом и при комбинированной терапии фенофибратом и комбинированной терапии. Показатели для холецистэктомии составляли 0,6% (0,0; 3,1) и 1,7% (0,6; 4,0) при монотерапии фенофибратом и при комбинированной терапии эзетимибом и фенофибратом соответственно.

Дети от 6 до 17 лет

Во время исследования с участием детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (N = 138) повышение уровня АЛТ и/или АСТ (≥3×ВМН) наблюдалось у 1,1% (1 больной) в группе езетимиба по сравнению с 0% в группе плацебо. Повышения уровня креатинфосфокиназы (КФК) не было (≥10×ВМН). О случаях миопатии не сообщалось.

Во время исследования с участием подростков в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (N = 248) повышение уровня АЛТ и/или АСТ (≥ 3 × ВМН) наблюдалось у 3% (4 больных) в группе езетимиба/симвастатина по сравнению с 2% (2 больных); показатели повышения уровня КФК (≥10×ВМН) составляли соответственно 2% (2 пациента) и 0%. О случаях миопатии не сообщалось.

В данном исследовании не сравнивались редкие побочные реакции на препарат.

Пациенты с ИБС и ОКС в анамнезе

В исследовании IMPROVE-IT, к участию в котором было вовлечено 18144 пациента, получавших лечение езетимибом/симвастатином в дозе 10 мг/40 мг (n = 9067; из которых для 6% доза езетимиба/симвастатина была повышена до 10 мг/8 = 9077; из которых для 27% доза симвастатина повышена до 80 мг), профили безопасности были схожими в течение среднего периода последующего наблюдения, который длился 6 лет. Процентные показатели исключения из-за нежелательных явлений составили 10,6% для пациентов, получавших лечение езетимибом/симвастатином, и 10,1% для пациентов, получавших лечение симвастатином. Частота возникновения миопатии составляла 0,2% при применении езетимиба/симвастатина и 0,1% - при применении симвастатина, при этом миопатия определялась как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови в ≥ 10 × обследованиях ≥5×ВМН и <10×ВМН. Частота возникновения рабдомиолиза составляла 0,1% при применении езетимиба/симвастатина и 0,2% — при применении симвастатина, при этом рабдомиолиз определялся как слабость или боль в мышцах неизвестной этиологии с уровнем креатинкиназы в сыворотке крови ≥ 5 и ˂ 10 × ВМН с признаками поражения почек в двух случаях подряд или с уровнем креатинкиназы ≥ 10000 Ед/л без признаков поражения почек. Частота возникновения последовательных повышений уровней трансаминаз (≥ 3 × ВМН) составляла 2,5% при применении езетимиба/симвастатина и 2,3% при применении симвастатина (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось, что побочные явления, связанные с желчным пузырем, возникли у 3,1% пациентов, которым был назначен езетимиб/симвастатин, и у 3,5% пациентов, которым назначен симвастатин. Частота случаев госпитализации по поводу холицистэктомии составила 1,5% в обеих группах лечения. Рак (определяемый как любое злокачественное новообразование) во время исследования был диагностирован у 9,4% и у 9,5% пациентов соответственно.

Пациенты с ХПН.

В ходе исследования SHARP с участием более 9000 пациентов, получавших 10 мг/20 мг езетимиба/симвастатина в сутки (n = 4650) или плацебо (n = 4620), профили безопасности были в среднем по сравнению с периодом наблюдения 4,9 года. В процессе этого исследования фиксировались только серьезные нежелательные явления и прекращение лечения из-за любых нежелательных явлений. Количество случаев прекращения лечения из-за нежелательных явлений было сравнимым (10,4% у пациентов, получавших езетимиб/симвастатин, 9,8% у пациентов, получавших плацебо). Количество случаев миопатии/рабдомиолиза составило 0,2% у пациентов, получавших езетимиб/симвастатин, и 0,1% у пациентов, получавших плацебо. Последовательное повышение уровней трансаминаз (в 3 раза и больше ВМН) произошло у 0,7% пациентов, получавших езетимиб/симвастатин, по сравнению с 0,6% пациентов, получавших плацебо. В процессе исследования не было статистически значимого увеличения частоты нежелательных явлений, в том числе рака (9,4% при применении езетимиба в сочетании с симвастатином и 9,5% при применении плацебо), гепатита, холецистэктомии или осложнений желчнокаменной болезни или панкреатита.

Данные лабораторных исследований.

Во время контролируемых клинических исследований монотерапии клинически значимое повышение сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ ≥ 3 × ВМН) было сходным при применении езетимиба (0,5%) и плацебо (0,3%). В исследованиях комбинированной терапии частота появления составила 1,3% у пациентов, сопутствующих езетимибу и статину, и 0,4% у пациентов, принимавших только статин. Подобное повышение обычно было бессимптомным, не связанным с холестазом, а показатели возвращались к исходному уровню после отмены терапии или при продолжении лечения.

В клинических исследованиях наблюдалось повышение КФК (≥ 10 × ВМН) у 0,2 % (у 4 из 1674) пациентов, принимавших только езетимиб, по сравнению с 0,1 % (у 1 из 786) пациентов, принимавших плацебо, и у 0,1 % (у 1 из 7 статином, по сравнению с 0,4% (у 4 из 929) пациентов, принимавших только статин. Не было преимущества в появлении миопатии или рабдомиолиза при приеме езетимиба по сравнению с соответствующей группой контроля (плацебо или только статин).

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Гетеро Лабз Лимитед/ Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Юнит ІІІ, Формулейшн Забор № 22 – 110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия.

Unit III, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, Индия.