Действующее вещество: фебуксостат;
1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит фебуксостата 40 мг или 80 мг;
Другие составляющие: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;
О болонка: Opadry white YS-1-7040.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглые, двояковыпуклые, от белого до почти белого цвета, с гладкой поверхностью.
Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, угнетающие образование мочевой кислоты. Фебуксостат. Код АТХ М04А А03.
Механизм действия
Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в каскаде гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Оба этапа вышеперечисленных превращений катализируются ксантиноксидазой (XO). Фебуксостат является производным 2-арилтиазола, который достигает своего терапевтического эффекта понижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного ингибирования XO со значениями Ki in vitro в диапазоне 0,6-10 нМ. Фебуксостат является непуриновым селективным ингибитором ХО (NP-SIXO), мощно ингибирующим как окисленные, так и восстановленные формы ХО.
Воздействие на концентрацию мочевой кислоты и ксантина
У здоровых добровольцев фебуксостат приводил к дозозависимому снижению 24-часовых средних концентраций мочевой кислоты в сыворотке крови и повышению 24-часовых средних концентраций ксантина в сыворотке крови. Кроме того, наблюдалось снижение общей суточной экскреции мочевой кислоты с мочой и увеличение общей суточной экскреции ксантина с мочой. Процент снижения средней концентрации мочевой кислоты за 24 ч в сыворотке крови составил примерно 55% после приема суточной дозы 80 мг.
Воздействие на реполяризацию сердца
Влияние фебуксостата на реполяризацию сердца, оцененное по интервалу QTc, оценивалось у здоровых добровольцев и пациентов с подагрой. Фебуксостат в дозах до 300 мг/сут (в 3,75 раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы) в равновесном состоянии не продемонстрировал влияния на интервал QTc.
У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) и площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 до 120 мг. Накопление фебуксостата после применения доз 10–240 мг каждые 24 часа не обнаружено. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t1/2) фебуксостата составлял около 5–8 часов.
Всасывание. Всасывание радиомеченого фебуксостата после перорального применения дозы лекарственного средства составляло не менее 49% (в зависимости от общей радиоактивности, выделенной в моче). Cmax фебуксостата наблюдалась между 1 и 1,5 ч после введения дозы. После многократного перорального приема дозы 40 мг и 80 мг 1 раз в сутки составляет Cmax примерно 1,6 ± 0,6 мкг/мл (N=30) и 2,6 ± 1,7 мкг/мл (N=227) соответственно. Абсолютная биодоступность фебуксостата не изучалась. После применения нескольких доз 80 мг 1 раз в сутки в сочетании с жирной пищей Cmax уменьшалась на 49%, а AUC – на 18%. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в плазме крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Следовательно, лекарственное средство можно применять независимо от еды.
Деление. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата был примерно 50 л (CV~40%). Степень связывания фебуксостата с белками плазмы крови (в основном с альбумином) составляет 99,2% и не меняется при повышении дозы с 40 до 80 мг.
Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием ферментов уридинфосфатглюконилтрансферазы (УДФ-глюконилтрансферазы), включая UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 и UGT2B7, и окисление с участием ферментов цитохрома C2P2 C9 и ферментами, которые не входят в систему ферментов Р450. Относительный вклад каждой изоформы фермента в метаболизм фебуксостата неизвестен. Окисление боковой цепи изобутила приводит к образованию четырех фармакологически активных гидроксиметаболитов, все из которых в плазме крови человека в гораздо более низком количестве, чем фебуксостат.
Основными метаболитами фебуксостата in vivo в моче и кале являются метаболиты ацилглюкуронида фебуксостата (~35% от дозы) и окислительные метаболиты: 67М-1 (~10% от дозы), 67М-2 (~11% от дозы) и 67М вторичный метаболит от 67М-1 (~14% от дозы).
Вывод. Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После перорального применения 14 С-фебуксостата в дозе 80 мг примерно 49% выводилось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида действующего вещества (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других (3%). Кроме почечной экскреции, около 45% лекарственного средства выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида действующего вещества (1%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%).
Послерегистрационные долгосрочные исследования
Исследование CARES представляло собой исследование отсутствия меньшей эффективности, во время которого сравнивали результаты сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию, процедуру некорокардии. реваскуляризацию, инсульт, госпитализацию по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевания периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии.
Первоначальной конечной точкой в исследовании CARES было время первого появления тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых явлений (ТНССЯ), включавших нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, смерть от сердечно-сосудистых патологий и нестабильную стенокардию с неотложной коронарной рева.
Конечные показатели (первичные и вторичные) анализировали в соответствии с анализом нацеливания на лечение (ИТТ), включая всех рандомизированных субъектов и получивших по меньшей мере одну дозу препарата в процессе двойного слепого исследования.
При анализе отдельных компонентов ТНССЯ частота смертности от сердечно-сосудистых патологий была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (4,3% против 3,2% пациентов). Частота других ТНССЯ была схожа в группах фебуксостата и аллопуринола, а именно: нелетального инфаркта миокарда (3,6% против 3,8% пациентов), нелетального инсульта (2,3% против 2,3% пациентов) и срочной реваскуляризации из-за нестабильной стенокардии (1,6% против 1,8% пациентов).
Частота смертности по всем причинам также была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (7,8% против 6,4% пациентов), что в основном обусловливалось более высоким уровнем смертности от сердечно-сосудистых патологий в этой группе (см. раздел «Особенности применения »).
Темпы принятой госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозными тромбоэмболическими событиями, и госпитализации по поводу переходных ишемических приступов были сравнимы для фебуксостата и аллопуринола.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность
При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было зафиксировано изменений Сmax фебуксостата у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза по сравнению с показателями у пациентов с нормальной почечной функцией. Cmax и AUC активных метаболитов увеличивались в 2 и 4 раза соответственно. Однако процентное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови для пациентов с почечной недостаточностью было сравнимо с показателями нормальной функции почек (58% в группе с нормальной функцией почек и 55% в группе с тяжелыми нарушениями функции почек).
На основе популяционного фармакокинетического анализа после многократных доз фебуксостата 40 мг или 80 мг средние значения CL/F фебуксостата у пациентов с подагрой и легкой (n=334), средней (n=232) или тяжелой (n=34) почечной недостаточностью уменьшились %, 34% и 48% соответственно по сравнению с пациентами с нормальной (n=89) функцией почек. Соответствующие средние значения AUC фебуксостата у пациентов с почечной недостаточностью были увеличены на 18%, 49% и 96% после приема дозы 40 мг и 7%, 45% и 98% после дозировки 80 мг соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Применение фебуксостата пациентам с почечной недостаточностью на конечной стадии, находящихся на диализе, не изучалось.
Печеночная недостаточность
При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не выявлено существенных изменений Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлда-Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью. с пациентами с нормальной функцией печени. Исследования лекарственного средства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводились.
Возраст. После многократного перорального применения фебуксостата не было зафиксировано существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пожилых пациентов по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.
Пол. При многократном пероральном применении фебуксостата Сmax и AUC фебуксостата у женщин были на 30% и 14% соответственно выше, чем у мужчин. Однако Сmax и AUC, скорректированные по массе тела, были похожи для обеих групп, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.
Для дозировки 40 мг и 80 мг
Лечение хронической гиперурикемии у больных с подагрой, имеющих незначительную эффективность при применении аллопуринола или непереносимость аллопуринола.
Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.
Противопоказан пациентам, получающим лечение азатиоприном или меркаптопурином.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий
Меркаптопурин/азатиоприн
Согласно механизму своего действия фебуксостат ингибирует ксантиноксидазу, поэтому его одновременное применение с меркаптопурином и азатиоприном не рекомендуется. Угнетение ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих лекарственных средств в плазме крови, что может вызвать токсическую реакцию. Исследования взаимодействия фебуксостата с лекарственными средствами, метаболизируемыми ксантиноксидазой, не проводили.
Исследования взаимодействия фебуксостата во время цитотоксической химиотерапии не проводились.
Розиглитазон/субстраты CYP2C8
Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro . В процессе исследования у здоровых добровольцев параллельное применение фебуксостата 1 раз в сутки и однократной дозы розиглитазона 4 мг не влияло на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметил розиглитазона, что показывает, что фебуксостат не ингибирует фермент CYP2C8 in vivo . Следовательно, при одновременном применении фебуксостата и розиглитазона или других субстратов CYP2C8, коррекция дозы этих лекарственных средств не требуется.
Теофиллин
Проведены исследования взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния угнетения ксантиноксидазы на увеличение уровня теофиллина в циркулирующей крови, что наблюдалось с другими ингибиторами ксантиноксидазы. Результаты показали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не выявлено никаких фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Следовательно, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых оговорок.
Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации
Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронизации, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и пробенецид, теоретически могут изменять выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев после одновременного применения фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостата (Cmax составляет 28%, AUC – 41%, t1/2 – 26%). В процессе клинических исследований применение напроксена и других НПВС/ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций.
Фебуксостаты можно одновременно применять с напроксеном без изменения дозы этих лекарственных средств.
Индукторы глюкуронизации
Мощные индукторы УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостата. У пациентов, применяющих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1–2 недели одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме крови.
Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин
Фебуксостат можно одновременно использовать с колхицином или индометацином без изменения дозы лекарственных средств.
Также не следует изменять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.
Одновременное применение фебуксостата с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение фебуксостата с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияет на международное нормализованное отношение (МНО) и активность фактора VII.
Дезипрамин/субстраты CYP2D6
По данным, полученным in vitro , фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В процессе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших фебуксостат 1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом угнетающем действии фебуксостата на фермент CYP2D6 in vivo .
Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов CYP2D6 нет необходимости изменять их дозировку.
Антацидные средства
При одновременном применении с антацидами, содержащими гидроксид магния и гидроксид алюминия, наблюдается задержка всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение Сmax на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не меняется, поэтому фебуксостат можно сочетать с применением антагонистов.
Приступы подагры
В начале лечения фебуксостатом часто наблюдается усиление приступов подагры из-за изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови.
Для предотвращения приступа подагры при применении фебуксостата рекомендуется одновременное профилактическое лечение НПВС или колхицином (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
Профилактическая терапия вспышек может продолжаться в течение 6 месяцев. Если во время лечения фебуксостатом возникает вспышка подагры, прием фебуксостата не следует прекращать.
Сердечно-сосудистые расстройства
В постмаркетинговом исследовании CARES, в котором принимали участие пациенты с подагрой, имевшие в анамнезе серьезные сердечно-сосудистые заболевания, цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет с микро- и/или макрососудистыми заболеваниями, был более высокий уровень (134 [1,5 на 100 пациентов] -лет) смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, применявших фебуксостат, по сравнению с пациентами, применявшими аллопуринол (100 [1,1 на 100 пациенто-лет]] [соотношение риска: 1,34, 95 % ДИ: 1, 03; 1,73]. Первичная конечная точка основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) [совокупность сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и нестабильной стенокардии со срочной коронарной реваскуляризацией] была сходна для фебупекноста 9]. % ДИ: 0,89; 1,21]. Фебуксостат был похож на аллопуринол для лечения нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и нестабильной стенокардии с срочной коронарной реваскуляризацией.
В начальной фазе 3 рандомизированных контролируемых исследований, в которых принимали участие пациенты с подагрой, наблюдался более высокий уровень сердечно-сосудистых тромбоэмболических событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт) у пациентов, применявших фебуксостат [1 PY (95% ДИ 0,44-2,24)], чем аллопуринол [0,60 на 100 PY (95% ДИ 0,16-1,53)].
Также сообщалось о потенциальном повышенном риске сердечной недостаточности у пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Лечение фебуксостатом не рекомендуется пациентам с ишемической болезнью сердца или застойной сердечной недостаточностью. Необходимо контролировать признаки и симптомы инфаркта миокарда, инсульта и сердечной недостаточности.
Принимая решение о назначении или продолжении лечения фебуксостатом пациентам, необходимо учитывать риски и преимущества фебуксостата. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах серьезных сердечно-сосудистых событий и шагах, которые следует предпринять в случае их возникновения.
Фебуксостат следует применять только пациентам, имеющим неадекватную реакцию или непереносимость аллопуринола, или которым лечение аллопуринолом не рекомендовано.
Аллергия на лекарственные средства/гиперчувствительность
Сообщалось о серьезных реакциях кожи и гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, DRESS-синдром и токсический эпидермальный некролиз, острые анафилактические реакции/шок у пациентов, принимавших фебуксостат.
В большинстве случаев такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостата. У нескольких пациентов наблюдались нарушения функции почек и/или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, среди которых реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами, в некоторых случаях были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью.
Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах гиперчувствительности/аллергии, также за ними следует наблюдать развитие таких реакций. В случае появления серьезных аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, в том числе синдрома Стивенса-Джонсона, применение фебуксостата следует немедленно прекратить, поскольку прекращение применения на раннем этапе улучшает прогноз. Если у пациента имели место аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, и острые анафилактические реакции/шок, то повторное назначение фебуксостата противопоказано.
Отложение ксантинов
У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леш-Нихана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. Из-за ограниченности опыта применения фебуксостата при таком состоянии лекарственное средство не показано таким пациентам.
Пациенты, перенесшие трансплантацию органов
Опыта применения фебуксостата этой категории пациентов отсутствует, поэтому применение им лекарственного средства не показано.
Пациенты с заболеванием щитовидной железы
У 5,5% пациентов, применявших фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение показателя ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл) во время открытых расширенных исследований. Поэтому лекарственное средство следует осторожно применять пациентам с нарушениями функции щитовидной железы.
Реакции со стороны печени
В постмаркетинговый период зафиксированы случаи летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших фебуксостат, хотя сообщения содержат недостаточно информации, необходимой для установления вероятной причины. Во время рандомизированных контролируемых исследований наблюдалось повышение уровня трансаминаз втрое выше верхнего предела нормы (ВМН) (аспартатаминотрансфераза (АСТ): 2%, 2%, аланинаминотрансфераза (АЛТ): 3%, 2% во время приема фебуксостата и аллопуринола соответственно). Не наблюдалось усиления зависимости доза-эффекта для этих трансаминаз.
Перед началом лечения фебуксостатом рекомендуется проверка функции печени (сывороточная АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза и общий билирубин).
Необходимо немедленно проверить функцию печени у пациентов, у которых наблюдаются симптомы, свидетельствующие о поражении печени. Эти симптомы включают усталость, анорексию, дискомфорт в верхней части живота, темный цвет мочи или желтуху. В этом клиническом контексте, если у пациента выявляют отклонения в печеночных пробах (АЛТ в 3 раза выше ВМН), следует прервать прием фебуксостата, провести исследования и установить вероятную причину реакции организма. Не следует восстанавливать прием фебуксостата у этих пациентов, если не обнаружено объяснение аномалий печеночных проб.
Пациенты, у которых уровень АЛТ в сыворотке крови втрое превышает референтный диапазон, а общий билирубин в сыворотке крови вдвое, без альтернативного происхождения, подвержен риску тяжелого поражения печени, вызванного лекарственным средством. Поэтому не следует восстанавливать прием фебуксостата у таких пациентов. Пациентам с меньшим повышением АЛТ или билирубина в сыворотке крови и с альтернативной вероятной причиной реакции следует соблюдать осторожность при приеме фебуксостата.
Лактоза
Лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы/галактозы, препарат не показан.
Соединения натрия
Лекарственное средство содержит натрия кроскармеллоза. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету.
Беременность
Ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного воздействия на ход беременности и здоровье плода/новорожденного. В процессе исследований на животных не было замечено его прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода и родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. В связи с вышеприведенным применение фебуксостата противопоказано во время беременности.
Период кормления грудью
Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает негативное влияние на развитие новорожденных, кормящих грудью. Риск попадания лекарственного средства в грудное молоко не может быть исключен. В связи с вышеприведенным применение фебуксостата в период кормления грудью противопоказано.
Фертильность
Исследование фертильности на животных в дозе 48 мг/кг/сут не выявило зависимости побочных реакций от дозы. Действие фебуксостата на репродуктивную функцию человека неизвестно.
Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезии и нарушениях четкости зрения на фоне применения фебуксостата, поэтому пациентам, применяющим фебуксостат, рекомендуется быть осторожными при управлении автотранспортными средствами и работе с другими механизмами, пока они не будут уверены в отсутствии вышеупомянутых побочных реакций.
Дозировка
Подагра
Рекомендуемая доза составляет 40 мг или 80 мг 1 раз в сутки, принимают перорально, независимо от еды. Рекомендуемая начальная дозировка составляет 40 мг 1 раз в сутки.
Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2 нед лечения, следует рассмотреть повышение дозы фебуксостата до 80 мг 1 раз в сутки.
Продолжительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.
Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуемая доза составляет 40 мг.
Исследование эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.
При нарушениях функции печени легкой степени корректировки дозы не требуется. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени умеренной степени ограничен.
Пациенты пожилого возраста
Для этой категории пациентов коррекция дозы не требуется.
Применяют перорально независимо от еды.
Дети .
Применение фебуксостата пациентам до 18 лет не показано из-за отсутствия опыта его применения в педиатрии.
При передозировке показана симптоматическая и поддерживающая терапия.
Резюме профиля безопасности
Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4072 пациента, применявших дозу от 10 мг до 300 мг) и в процессе постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой были обострение (приступы) подагры, нарушение функции печени, диарея, тошнота, головная боль, сыпь и. Эти побочные реакции имели в большинстве случаев легкую или среднюю степень тяжести. Во время постмаркетингового надзора были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из них сопровождались системными реакциями и о редких явлениях внезапной сердечной смерти.
В нижеследующей таблице отмечены побочные реакции, возникающие при применении фебуксостата пациентами и классифицированные следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до
В каждой группе по частоте развития побочные реакции представлены в порядке убывания степени тяжести.
Побочные реакции, наблюдавшиеся в фазе 3 комбинированных расширенных долгосрочных исследований и в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой
Инфекции и инвазии
Редко
Опоясывающий герпес, целлюлит, синусит, лишай стоп
Со стороны крови и лимфатической системы
Панцитопения, тромбоцитопения, идеопатическая тромбоцитопеническая пурпура, лейкоцитоз/лейкопения, нейтропения, спленомегалия, агранулоцитоз*, эозинофилия*
Со стороны иммунной системы
Анафилактические реакции*, гиперчувствительность к препарату*
Со стороны эндокринной системы
Нечасто
Повышение уровня тиреотропного гормона
Со стороны органов зрения
Затуманенное зрение
Со стороны обмена веществ
Часто***
Обострение (приступы) подагры
снижение/повышение аппетита, непереносимость коровьего молока, обезвоживание, сахарный диабет, дислипидемия, подагра, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, уменьшение/увеличение массы тела
Снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия
Со стороны психики
Снижение либидо, бессонница
Возбуждение, тревожность, депрессия, раздражительность, нервозность, панические атаки, изменение личности, психотическое поведение, включая агрессию*
Со стороны нервной системы
Часто
Головная боль
Головокружение, парестезии, гемипарез, сонливость, изменение вкусового восприятия, гипестезия, ослабление обоняния
Нарушение равновесия, нарушение мозгового кровообращения, острый полирадикулит, гемипарез, лакунарный инфаркт, вялость, мигрень, транзиторная ишемическая атака, тремор
Со стороны органа слуха и лабиринта
Шум в ушах
Со стороны сердечной системы
Стенокардия, фибрилляция/трепетание предсердий, внутрисердечный шум, отклонение от нормы на ЭКГ, учащенное сердцебиение, синусовая брадикардия, тахикардия
Инфаркт миокарда (некоторые с летальным исходом)*, сердечная недостаточность*
Со стороны сосудистой системы
Артериальная гипертензия/гипотензия, приливы, приливы с ощущением жара
Со стороны дыхательной системы
Нечасто: одышка, бронхит, заложенность дыхательных путей, чихание, раздражение горла, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, сухость носа.
Редко: носовые кровотечения, гиперсекреция околоносовых пазух, отек гортани, хрипы.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Диарея**, тошнота
Боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частый стул, метеоризм, дискомфорт в желудке или кишечнике, язвенная болезнь желудка, гастрит
Панкреатит, язвы в области рта.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Нарушение функции печени**
Желчнокаменная болезнь, холецистит, стеаноз
Гепатит, желтуха*, печеночная недостаточность (иногда с летальным исходом)*
Со стороны кожи и подкожно-жировой ткани.
Высыпания (в том числе высыпания с более низкой частотой возникновения см. ниже)
Дерматит, крапивница, зуд, изменение окраски кожи, повреждения кожи, петехии, пятнистая сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь
Синдром Стивенса-Джонсона*, DRESS и токсический эпидермальный некролиз*, ангионабряк*, реакции на препарат, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами*, генерализованные высыпания (серьезные)*, эритема*, эксфолиативные высыпания, фолликулярная сыпь, фолликулярная сыпь зудящие высыпания*, эритематозные высыпания, коревидные высыпания, алопеция, повышенная потливость, изменение цвета волос, аномальный рост волос
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Боль в суставах, артрит, боли в мышцах, скелетно-мышечная боль, слабость в мышцах, судороги мышц, скованность мышц, бурсит, подагрический тофус
Рабдомиолиз*, скованность суставов, скелетно-мышечная скованность
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Почечная недостаточность*, мочекаменная болезнь, гематурия, поллакурия, протеинурия*, инфекция почек и мочевыводящих путей
Тубулоинтерстициальный нефрит*, упорные позывы к мочеиспусканию
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Эректильная дисфункция, боли в молочной железе, гинекомастия, мастит
Со стороны организма в целом
Отеки
Повышенная утомляемость, боль в груди/дискомфорт, чувство болезненности, нарушение походки, гриппоподобные симптомы, новообразование (опухоль), боль
Жажда
Лабораторные показатели
Повышенный уровень креатина, пониженный бикарбонат, повышенный натрий, отклонение от нормы на ЭЭГ, повышенный уровень холестерина, повышенный уровень триглицеридов, повышенный уровень амилазы, повышенный уровень калия, повышенный уровень ТТГ, повышенный уровень тромбоцитов, пониженный уровень гематокрита, уровень количества эритроцитов, повышенный уровень мочевины в крови, повышенный уровень концентрации азота мочевины в крови/показатель креатина, повышенный уровень ЛДГ, повышенный уровень ПСА
Повышенный уровень глюкозы, удлиненный активированный частичный тромбопластиновое время, повышенный уровень среднего объема эритроцитов, повышенный уровень щелочной фосфатазы, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышенный/сниженный диурез, уменьшенное количество лимфоцитов, уменьшенное количество нормы пробы на коагуляцию, повышенный уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), продление протромбинового времени, наличие цилиндров в моче, положительный результат пробы мочи на лейкоциты и белок
* Побочные реакции, наблюдавшиеся в пределах постмаркетингового наблюдения.
** Диарея и отклонение результатов функциональных проб печени от нормы, требовавших терапии, которые наблюдались в исследованиях фазы 3, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином.
*** См. раздел «Фармакодинамика» относительно частоты обострений (приступов) подагры, наблюдавшихся в фазе 3 индивидуальных рандомизированных контролируемых исследований.
Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в первые месяцы лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем. При применении фебуксостата рекомендуется профилактика острых приступов подагры.
2 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.
Неизвестная.
По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.
По рецепту.
Манкайнд Фарма Лимитед, Юнит-II.
Адрес
Виледж Кишанпура, П. А. Джамнивала, Техсил Паонта Сахиб, Дистрикт Сирмоур 173025, Химачал Прадеш, Индия.
Людям с нарушением зрения 