Инструкция к препарату Фебумакс таблетки покрыты пленочной оболочкой по 120 мг №28

Состав

действующее вещество: фебуксостат;

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит фебуксостата 80 мг или 120 мг;

другие составляющие:

лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармелоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный;

покрытие Insta Moistshield Aqua II yellow: полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (E 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Таблетки по 80 мг: капсуловидной формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с гравировкой «F 19» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Таблетки по 120 мг: капсулообразной формы, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с гравировкой «F 20» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, угнетающие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм деяния.

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется во время реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаз является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного угнетения ксантиноксидазы. Фебуксостат – это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы, его Ки (константа ингибирования) in vitroсоставляет менее 1 нМ. Доказано, что фебуксостат в значительной степени ингибирует активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не влияет на другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, таких как гуаниндезаминаз, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорила.

Клиническая эффективность и безопасность

Подагра

Эффективность фебуксостата была подтверждена в фазе трех основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), которые включали 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований фазы 3 фебуксостат более эффективно снижал сывороточную концентрацию мочевой кислоты и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первоначальной конечной точкой эффективности в исследованиях APEX и FACT была доля пациентов, у которых за последние три месяца концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы 3, результаты которого стали доступны после первой регистрации фебуксостата, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, в которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл к моменту последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов (см. раздел «Особенности применения»).

Исследование APEX. Исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола фазы 3 (Alopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 28 недель. Всего было рандомизировано 1072 пациента: плацебо (n=134), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=267), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=269), фебуксостат 240 мг 1 раз в сутки (n=13 ) или аллопуринол (300 мг 1 раз в сутки (n=258) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина ≤1,5 мг/дл или 100 мг 1 раз в сутки (n=10) для пациентов с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1 ,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендуемой дозы).

Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения препаратом фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n=258)/100 мг (n=10) в концентрации мочевой кислоты ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (см. табл. 1 и рис. 1).

Исследование FACT . Исследование эффективности фебуксостата с аллопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы 3 было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым продолжительностью 52 недели. Всего было рандомизировано 760 пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=256), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n=253).

Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов – фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки – по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг в уменьшении и поддержании сывороточной концентрации мочевой кислоты. л).

В таблице 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности.

Таблица 1

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови < 6,0 мг/дл

(357 мкмоль/л) во время трех последних ежемесячных визитов

При применении фебуксостата уменьшение сывороточной концентрации мочевой кислоты было быстрым и удерживалось длительно. Уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови до <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в течение лечения. На рис. 1 показаны средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови в зависимости от времени каждой терапевтической группы лечения в обоих основных исследованиях фазы 3.

Рисунок 1

Средние концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови по данным объединенных опорных исследований (фаза 3)

Примечание: 509 пациентов получали аллопуринол в дозе 300 мг 1 раз в сутки; 10 пациентов с сывороточной концентрацией креатинина >1,5 мг/дл и <2,0 мг/дл получали аллопуринол в дозе 100 мг 1 раз в сутки (10 из 268 пациентов в исследовании APEX). Фебуксостат в дозе 240 мг назначали для оценки безопасности при дозе, которая в 2 раза превышала максимальную рекомендованную.

Исследование CONFIRMS. Исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы 3 продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего было рандомизировано 2269 пациентов: фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки (n=757), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n=756). По меньшей мере, 65% пациентов имели нарушение функции почек от легкой до умеренной степени (с клиренсом креатинина 30–89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 недель.

Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в последний визит составила 45% для фебуксостата 40 мг, 67% для фебуксостата 80 мг и 42% для аллопуринола 300/200 мг. в соответствии.

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушениями функции почек

В исследовании APEX оценивали эффективность применения препарата с участием 40 пациентов с нарушениями функции почек (то есть с исходной сывороточной концентрацией креатинина >1,5 мг/дл и ≤2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата снижали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группе с фебуксостатом у 44% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), 45% (120 мг 1 раз в сутки) и 60% (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0% в группах. аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо.

При этом клинически значимых отличий в снижении сывороточной концентрации мочевой кислоты в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было независимо от функционального состояния почек (58% в группе с нормальной почечной функцией и 55% в группе с тяжелыми нарушениями функции почек).

Проспективный анализ, проведенный при участии пациентов с подагрой и нарушениями функции почек с помощью исследования CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно более эффективным: уровень мочевой кислоты в сыворотке крови снижался до < 6,0 мг/дл по сравнению с таковым при применении аллопуринола 300 мг /200 мг у пациентов с подагрой и нарушениями функции почек от легкой до средней степени тяжести (65% испытуемых).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл

Исходная сывороточная концентрация мочевой кислоты ≥10 мг/дл отмечалась приблизительно у 40% пациентов (комбинированные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты < 6,0 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в подгруппе с фебуксостатом у 41% пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48% пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 66% пациентов (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9% в группе аллопуринола 300 мг/100 мг 1 раз в сутки и 0% в группе плацебо.

По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (сывороточная концентрация мочевой кислоты <6,0 мг/дл в последний визит), в группе пациентов с исходной сывороточной концентрацией мочевой кислоты ≥10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, составляла соответственно 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки 49% (125/254) и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 раз в сутки 31% (72/230).

Клинические результаты: процент пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры

Исследование APEX. В течение 8-недельного профилактического периода пациенты из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), нуждавшиеся в терапии приступов подагры, сравнивались с пациентами, которые применяли фебуксостат 80 мг (28%), аллопуринол 300 мг (23%) и 20% ). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. От 46 до 55% пациентов проводили лечение приступов подагры с 8 недели и с 28 недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4-х недель испытаний (24–28 недели), наблюдались у 15% пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг), 14% пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20% пациентов (плацебо).

Исследование FACT. В течение 8-недельного профилактического периода пациенты из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36%), нуждавшиеся в терапии приступов подагры, сравнивались с пациентами обеих терапевтических групп, где применяли фебуксостат 80 мг (22%) и аллопуринол 300 мг. После 8-недельного профилактического периода частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64% и 70% пациентов, получавших лечение по поводу приступов подагры с 8–52 недели). Приступы подагры в течение последних 4-х недель испытаний (49–52 недели) наблюдались у 6–8% пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг) и у 11% пациентов (аллопуринол 300 мг).

Доля пациентов, нуждавшихся в лечении обострений подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови после лечения уменьшалась до <6,0 мг/дл, <5,0 мг/дл или

В ходе исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры (1 день каждые 6 месяцев), составляла 31% и 25% в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры, между группами, применявшими фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

Долгосрочные расширенные открытые исследования

Исследование EXCEL(C02-021). Исследование EXCEL было трехлетним, открытым, мультицентровым, рандомизированным, расширенным, аллопуринол-контролируемым исследованием безопасности фазы 3, которое проводилось для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования фазы 3 (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=649), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=292) и аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n=145). Приблизительно для 69% пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не требовалась. Пациенты, уровень сывороточной концентрации мочевой кислоты, у которых при трехкратном последовательном измерении составлял >6,0 мг/дл, были исключены из исследования.

Уровень сывороточной концентрации мочевой кислоты с течением времени не изменился (например, у 91% и 93% пациентов, первоначально применявших фебуксостат в дозах соответственно 80 мг и 120 мг, уровень сывороточной концентрации мочевой кислоты составлял < 6,0 мг/дл на 36- му месяце).

По данным трехлетнего наблюдения у менее чем 4% пациентов, нуждавшихся в лечении приступов, отмечено уменьшение частоты приступов подагры на 16–24 месяца и 30–36 месяцев (т.е. более чем у 96% пациентов необходимость в лечении приступов отсутствует).

У 46% и 38% пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпированного тофуса от начала до последнего визита.

Исследование FOCUS (TMX-01-005) было пятилетним, открытым, мультицентровым, расширенным исследованием безопасности фазы 2, проводившееся с участием пациентов, окончивших 4-недельный прием фебуксостата с двойной слепой дозировкой в испытании TMX-00-004. Исследование включало 116 пациентов, получавших первоначально фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. Для 62% пациентов для поддержания уровня сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл коррекция дозы не требовалась, а 38% пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации.

Доля пациентов с уровнем сывороточной концентрации мочевой кислоты менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) к моменту последнего визита составляла более 80% (81–100%) для каждой из групп по дозе фебуксостата.

В фазе 3 клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0%). Частота данных изменений была схожа с таковой при применении аллопуринола (4,2%) (см. раздел «Особенности применения»). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5%) или аллопуринол (5,8%) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл) (см. раздел «Особенности применения» ).

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Эффективность и безопасность применения фебуксостата для профилактики и лечения при СЛП оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня уратов по сравнению с аллопуринолом.

FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1), двойное слепое, опорное исследование фазы III, проведенное для сравнения фебуксостата в дозировке 120 мг 1 раз в сутки и аллопуринола в дозировке 200–600 мг в сутки (средняя суточная доза аллопуринола) ]: 349,7±112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Выбранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичные конечные точки представляли собой площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке (AUC sUA 1-8 ) и изменение уровня креатинина в сыворотке (sC) с первого по восьмой день каждая.

В исследование было включено 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, которые получали химиотерапию и имели среднюю/высокую степень риска развития СЛП. Среднее значение AUC sUA 1-8(мг × ч/дл) было значительно ниже при приеме фебуксостата (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; средне наименьших квадратов для разницы: -196,794 [95 % доверительного интервала: -238,400; ];p<0,0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении фебуксостата, начиная с первых 24 ч лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между фебуксостатом и аллопуринолом не было (-0,83 ± 26,98 по сравнению с -4,92 ± 16,70 соответственно; средне наименьших квадратов для разницы: 4,0970 [95 % доверительного интервала: -0,6467;8,8406];p=0,0903). С учетом вторичных конечных точек, статистически значимых отличий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛП не было (8,1 % и 9, 2% для фебуксостата и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,875 [95% доверительного интервала: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) и клиники синдрома распада опухоли не было (1,7% и 1,2% для фебуксостата и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,994 [95% доверительного интервала: 0,9691; 1,0199]; p= 1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций составила 67,6% по сравнению с 64,7% и 6,4% по сравнению с 6,4% для фебуксостата и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE фебуксостат продемонстрировал наилучшее и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом. Данные по сравнению фебуксостата и расбуриказы до сих пор отсутствуют. Эффективность и безопасность применения фебуксостата не были установлены для пациентов с острым тяжелым СЛП, например для пациентов у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют.

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме крови (Сmax ) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 до 120 мг. При дозах от 120 мг до 300 мг увеличение AUC было больше, чем пропорционально дозе. При применении доз 10–240 мг каждые 24 ч накопления фебуксостата не наблюдалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t 1/2) фебуксостата составлял примерно 5–8 часов. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой, применявших Фебумакс в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров соответствуют у здоровых добровольцев, которые являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой.

Всасывание. Фебуксостат быстро (t max (время достижения максимальной концентрации) 1,0–1,5 ч) и хорошо (по крайней мере 84%) всасывается. При однократном и многократном применении фебуксостата перорально в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки С max соответственно составляет 2,8-3,2 мкг/мл и 5,0-5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность таблеток Фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей С maxуменьшалась на 49% и 38%, а AUC – на 18% и 16% соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени уменьшения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом, Фебумакс можно применять независимо от употребления пищи.

Деление. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss / F) для фебуксостата изменяется от 29 до 75 л после перорального применения в дозе 10–300 мг. Степень связывания фебуксостата с белками плазмы крови (в основном с альбумином) составляет 99,2% и не изменяется при повышении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91%.

Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р 450 (CYP). Всего идентифицировано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; 3 из них были обнаружены в плазме человека. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюкуронил8.

Вывод. Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После перорального применения 14 С-фебуксостата в дозе 80 мг примерно 49% выводилось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3%), ацилглюкуронида действующего вещества (30%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13%) и других (3%). Кроме почечной экскреции, около 45% дозы выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12%), ацилглюкуронида действующего вещества (1%), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25%) и других неизвестных метаболитов (7%).

Почечная недостаточность

При многократном применении Фебумакса в дозе 80 мг не было зафиксировано изменений С max фебуксостата у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза: от 7,5 мкг × час/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг × час/мл у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Cmax и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени коррекция дозы лекарственного средства не требуется.

Печеночная недостаточность

При многократном применении Фебумакса в дозе 80 мг не было зафиксировано существенных изменений Сmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлда-Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлда-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследование лекарственного средства у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.

Возраст

При многократном пероральном применении Фебумакса не было зафиксировано существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол

При многократном пероральном применении препарата Сmax и AUC фебуксостата у женщин были на 24% и 12% выше соответственно, чем у мужчин. Однако С max и AUC, скорректированные по массе тела, были похожи для обеих групп, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.

Исследование

Исследование CARES представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование отсутствия меньшей эффективности, во время которого сравнивали результаты сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт. процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализацию по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевания периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня sUA менее 6 мг/дл дозу фебуксостата титровали с 40 до 80 мг (независимо от функции почек).

Первоначальной конечной точкой в исследовании CARES было время первого появления MACE (важные побочные сердечно-сосудистые явления), составляющей нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта, смерти от сердечно-сосудистых патологий и нестабильной стенокардии с неотложной коронарной реваску.

Конечные показатели (первичные и вторичные) анализировали в соответствии с анализом таргетинга на лечение (ИТТ), включая всех пациентов, которые были рандомизированы и получили по меньшей мере одну дозу в процессе двойного слепого исследования.

В общей сложности 56,6% пациентов прекратили пробное лечение преждевременно, а 45% пациентов завершили не все визиты исследования.

В общей сложности 6190 пациентов находились под наблюдением в течение 32 месяцев, средняя продолжительность воздействия составила 728 дней для пациентов группы фебуксостата (n=3098) и 719 дней – для пациентов группы аллопуринола (n=3092).

Первичная конечная точка MACE наблюдалась с аналогичными показателями в группах лечения фебуксостатом и аллопуринолом (10,8% против 10,4% пациентов соответственно; соотношение риска [HR] 1,03; двусторонний повторный 95% доверительный интервал (ДИ) [CI] 0, 89–1,21).

При анализе отдельных компонентов MACE частота летальных исходов от сердечно-сосудистых патологий была выше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола (4,3% против 3,2% пациентов; ЧСС 1,34; 95% ДИ 1,03–1,73 ). Частота других событий MACE была схожа в группах фебуксостата и аллопуринола, т.е. 3% против 2,3% пациентов; ДИ 0,59–1,26).

Частота смертности также была выше в группе фебуксостата, чем в группе аллопуринола (7,8 % против 6,4 % пациентов; ЧСС 1,22; 95 % ДИ 1,01–1,47), что в основном обусловливалось более высокой степенью смертности от сердечно-сосудистых патологий в этой группе (см. раздел «Особенности применения»).

Темпы принятой госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозными тромбоэмболическими событиями, и госпитализации по поводу переходных ишемических приступов были сравнимы для фебуксостата и аллопуринола.

Показания

Фебумакс 80 мг и Фебумакс 120 мг:

Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе.

Фебумакс 120 мг:

Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу злокачественных гематологических новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛП).

Фебумакс показан взрослым пациентам.

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Меркаптопурин/азатиоприн

Согласно механизму своего действия фебуксостат ингибирует ксантиноксидазу, поэтому сопутствующее применение не рекомендуется. Угнетение ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, что может вызвать токсическую реакцию. Исследования взаимодействия фебуксостата с препаратами (кроме теофиллина), метаболизируемыми ксантиноксидазой, не проводились с участием людей.

Моделирующий и имитационный анализ данных доклинического исследования на крысах указывает на то, что в случае одновременного введения фебуксостата дозы меркаптопурина/азатиоприна следует уменьшить до 20% или менее ранее назначенной дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Исследования взаимодействия фебуксостата во время другой цитотоксической химиотерапии не проводились. В процессе опорного исследования пациентам с СЛП с несколькими режимами химиотерапии назначался фебуксостат в дозе 120 мг, включая моноклональные антитела. Однако во время этого исследования взаимодействия лекарственное средство – лекарственное средство и лекарственное средство – заболевания не исследовались. Поэтому возможность взаимодействия с любыми совместно назначаемыми цитотоксическими препаратами исключать нельзя.

Розиглитазон/субстраты CYP2C8

Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro. В процессе исследования у здоровых добровольцев параллельное применение 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и однократной перорально принятой дозы розиглитазона 4 мг не влияло на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазона, что демонстрирует, что фебуксостат не ингибирует фермент . Таким образом, одновременное применение фебуксостата и розиглитазона или других субстратов CYP2C8 не требует коррекции дозы для этих препаратов.

Теофиллин

Проведены исследования взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния угнетения ксантиноксидазы на увеличение уровня теофиллина в циркулирующей крови, что наблюдалось с другими ингибиторами ксантиноксидазы. Результаты исследования показали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не было никаких фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых оговорок. Данных по применению дозы фебуксостата 120 мг нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронизации, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и пробенецид, теоретически могут влиять на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостата (Cmax составляет 28%, AUC – 41%, t 1/2 – 26%). В процессе клинических исследований применение напроксена и других НПВС/ингибиторов циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций.

Фебуксостаты можно одновременно применять с напроксеном без изменения дозы этих препаратов.

Индукторы глюкуронизации

Мощные индукторы фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостата. У пациентов, применяющих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1–2 недели одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме крови.

Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин

Фебуксостат можно одновременно использовать с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов.

Также не следует изменять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение фебуксостата с Варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение фебуксостата у здоровых добровольцев (80 или 120 мг 1 раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияло на международное нормализованное отношение (МНО) и активность фактора VII.

Дезипрамин/субстраты CYP2D6

По данным, полученным in vitro , фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В процессе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг Фебумакс 1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22%, что свидетельствует о слабом угнетающем действии фебуксостата на фермент CYP2D6 in vivo .

Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов CYP2D6 нет необходимости изменять их дозировку.

Антацидные средства

При одновременном применении с антацидами, содержащими гидроксид магния и гидроксид алюминия, отмечается задержка всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение С max на 32%, однако AUC фебуксостата существенно не меняется, поэтому фебуксостат можно применять с антацидными средствами.

Особенности по применению

Сердечно-сосудистые заболевания

Лечение хронической гиперурикемии

Пациентам с предварительно имеющимися основными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, с инфарктом миокарда, инсультом или нестабильной стенокардией) следует избегать лечения фебуксостатом, за исключением случаев, когда нет других подходящих вариантов терапии.

В исследованиях APEX и FACT в общей группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола сообщалось об увеличении количества нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (Anti-Platelet Trialists' Collaboration (APTC)) (определение конечных точек в группе совместного анализа антитромбоцитарной терапии APTC). ч. с летальным исходом в связи с сердечно-сосудистым заболеванием, инфаркта миокарда без летального исхода, инсульта без летального исхода) (1,3 по сравнению с 0,3 случаев на 100 пациенто-лет), в отличие от исследования CONFIRMS. Частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы APTC, о которых сообщалось в исследованиях, в комбинированных исследованиях фазы III (исследования APEX, FACT и CONFIRMS) составила 0,7 по сравнению с 0,6 случая на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола соответственно. В рамках долгосрочных широкомасштабных исследований частота указанных сердечно-сосудистых нарушений составляла 1,2 и 0,6 случая на 100 пациенто-лет для фебуксостата и аллопуринола соответственно. Различия не были статистически достоверны, причинно-следственная связь между указанными нарушениями и применением фебуксостата отсутствовала. Факторами идентифицированного риска у таких пациентов были выявлены заболевания, возникшие в результате атеросклероза и/или инфаркта миокарда или застойной сердечной недостаточности в анамнезе.

В исследовании CARES (подробную характеристику исследования см. в разделе «Фармакодинамика») частота явлений MACE была схожа в группах фебуксостата и аллопуринола (HR 1,03; 95 % ДИ 0,89–1,21), но наблюдался более высокий уровень частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний (4,3% против 3,2% пациентов; ЧСС 1,34; 95% ДИ 1,03–1,73).

Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛП

Пациенты, которые подвергаются химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП и применяют Фебумакс, при наличии клинических показаний находятся под наблюдением кардиолога.

Аллергия/гиперчувствительность к лекарственным средствам

В рамках постмаркетингового наблюдения были редкие сообщения о серьезных аллергических реакциях/реакциях гиперчувствительности, в том числе угрожающего жизни синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и острых анафилактических реакций/шока. В большинстве случаев такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостата. У нескольких, но не у всех пациентов, наблюдались нарушения функции почек и/или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), в некоторых случаях были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах гиперчувствительности/аллергии, а также за ними следует наблюдать развитие таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, синдрома Стивенса-Джонсона в том числе применение фебуксостата следует немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у пациента развилась аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса-Джонсона и острые анафилактические реакции/шок, то повторное назначение фебуксостата противопоказано.

Обострение (нападение) подагры

Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения болезни. Фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения за счет изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови из-за выхода уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначить колхицин сроком не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры.

При развитии приступа подагры на фоне применения фебуксостата лечение продолжают. Одновременно проводят соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются.

Отложение ксантинов

У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леша-Нихана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что в редких случаях сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. Этого не наблюдалось в опорном клиническом исследовании Фебумакса при СЛП. Из-за ограниченности опыта применения фебуксостат не показан пациентам при синдроме Леша-Нихана.

Меркаптопурин/азатиоприн

Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, одновременно получающим меркаптопурин/азатиоприн, поскольку ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может вызвать повышение концентрации меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, что может привести к сильной токсичности. Никаких исследований взаимодействия у людей не проводилось.

Если комбинации не избежать, рекомендуется уменьшить дозу меркаптопурина/азатиоприна. На основе моделирования и имитационного анализа данных доклинического исследования на крысах при одновременном применении фебуксостата дозу меркаптопурина/азатиоприна следует уменьшить до 20% или менее предварительно назначенной дозы во избежание возможных гематологических воздействий (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий ). Пациентов следует тщательно контролировать, а дозу меркаптопурина/азатиоприна следует впоследствии корректировать на основе оценки терапевтического ответа и наступления возможных токсических эффектов.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Опыта применения фебуксостата этой категории пациентов нет, поэтому применение препарата не показано.

Теофиллин

Одновременное одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышения концентрации теофиллина в плазме крови. Данных по применению дозы фебуксостата 120 мг нет.

Заболевание печени

В процессе комбинированной фазы 3 клинических исследований у 5% пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей, поэтому рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели до назначения фебуксостата и во время лечения при наличии показаний.

Заболевания щитовидной железы

У 5,5% пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение показателя ТТГ (>5,5 мкМЕ/мл) во время открытых расширенных исследований. Поэтому лекарственное средство следует осторожно применять пациентам с нарушениями функции щитовидной железы.

Лактоза

Лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы/галактозы, препарат не показан.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного воздействия на ход беременности и здоровье плода/новорожденного. В процессе исследований на животных не было замечено его прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода и родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. Фебуксостат не следует использовать во время беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает негативное влияние на развитие новорожденных, кормящих этим молоком. Риск попадания в грудное молоко не может быть исключен. Фебуксостат не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность

Исследование фертильности на животных при применении в дозе 48 мг/кг/сут не выявило зависимости побочных реакций от дозы. Действие фебуксостата  на репродуктивную функцию человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Были сообщения о развитии сонливости, головокружениях, парестезиях и нарушениях четкости зрения на фоне применения фебуксостата. Поэтому пациентам, применяющим препарат, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в отсутствии вышеупомянутых побочных реакций.

Способ применения и дозы

Дозировка

Подагра

Рекомендуемая доза Фебумакса составляет 80 мг 1 раз в сутки, принимать перорально, независимо от еды. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2–4 нед лечения, следует рассмотреть повышение дозы Фебумакса до 120 мг 1 раз в сутки. Эффект лекарственного средства оказывается достаточно быстро, что позволяет повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и поддержание ее на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

Рекомендованная продолжительность применения препарата для профилактики приступов подагры – не менее 6 месяцев.

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Рекомендуемая доза Фебумакса составляет 120 мг 1 раз в сутки, принимать перорально, независимо от еды.

Применение Фебумакса следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать минимум 7 суток, однако продолжительность терапии можно продлить до 9 суток в соответствии с продолжительностью химиотерапии и клинической оценки.

Пациенты пожилого возраста

Для этой категории пациентов коррекция дозы не требуется.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина

Печеночная недостаточность

Исследование эффективности и безопасности применения фебуксостата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) не проводилось.

Подагра

При нарушении функции печени легкой степени рекомендуемая дозировка составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени умеренной степени ограничен.

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Коррекция дозы необходима пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Способ применения

Для перорального применения.

Фебумакс применяется перорально, независимо от еды.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата детям до 18 лет не установлены. Данные по применению отсутствуют.

Передозировка

При передозировке показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4072 пациента, применявших дозу от 10 мг до 300 мг) и в процессе постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой были обострение (приступы) подагры, нарушение функции печени, диарея, тошнота, головная боль, сыпь и . Эти побочные реакции имели в большинстве случаев легкую или среднюю степень тяжести. Во время постмаркетингового надзора были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из них сопровождались системными реакциями и о редких явлениях внезапной сердечной смерти.

В нижеследующей таблице указаны побочные реакции, которые возникали при применении фебуксостата пациентами и классифицированы следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10), редко (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000). Частота развития основывается на исследованиях и постмаркетинговом опыте пациентов с подагрой.

В каждой группе по частоте развития побочные реакции представлены в порядке убывания степени тяжести.

Побочные реакции, отмечавшиеся в фазе 3 комбинированных рандомизированных расширенных долгосрочных исследований и в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой

* Побочные реакции, наблюдавшиеся в рамках постмаркетингового анализа.

** Диарея и отклонение результатов функциональных проб печени от нормы, требовавших терапии, которые наблюдались во время клинических исследований, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином.

*** Обострение (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем.

Описание отдельных побочных реакций

В рамках постмаркетингового надзора были сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются прогрессирующей кожной сыпью с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться следующими симптомами: кожной реакцией в виде инфильтрированной макулопапулезной сыпи, генерализованной или эксфолиативной сыпи, а также поражениями кожи, отеком лица, лихорадкой, гематологическими нарушениями, такими как тромбоцитопения и печени. и почки,

Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в первые месяцы лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем. После применения фебуксостата рекомендуется профилактика острых приступов подагры.

Синдром лизиса опухолей (СЛП)

Резюме профиля безопасности

В процессе рандомизированного двойного слепого опорного исследования фазы 3 FLORENCE (FLO-01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, подвергающихся химиотерапии по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП), только у 2 ) пациентов наблюдались побочные реакции (у 11 (6,4%) пациентов в каждой группе лечения). Большинство побочных реакций было легкой или умеренной степени.

В целом в процессе исследования FLORENCE каких-либо дополнительных подозрений относительно безопасности применения фебуксостата пациентам с подагрой не было, за исключением нижеперечисленных трех побочных реакций (см. таблицу).

Со стороны сердечной системы:

Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, желудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы:

Нечасто: кровотечения.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С в оригинальной упаковке.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛИМИТЕД.

Адрес

Виледж Тхеда, ПО Лодхимайра, Техсил Бадди, Дистрикт Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия.