действующее вещество: fludarabine phosphate;
1 флакон содержит флударабина фосфата 50 мг
вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия гидроксид.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий и инъекций.
Антинеопластичес средства. Структурные аналоги пурина. Код АТС L01В B05.
Лечение В-клеточного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) у пациентов с достаточным резервом костного мозга.
Терапию первого ряда препаратом Флудабин следует применять только пациентам с прогрессирующим заболеванием стадии III / IV по классификации Rai (стадия С по классификации Binet) или стадии I / II по классификации Rai (стадия А / В по классификации Binet), при которых пациент имеет симптомы, связанные с заболеванием, или признаки прогрессирующего заболевания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к компонентам препарата.
Почечная недостаточность с клиренсом креатинина
Декомпенсированная гемолитическая анемия.
Период кормления грудью.
Взрослые.
Рекомендуемая доза составляет 25 мг флударабина фосфата на 1 м 2 поверхности тела и вводится ежедневно в течение 5 дней подряд через каждые 28 дней. Содержание 1 флакона необходимо растворять в 2 мл воды для инъекций. 1 мл полученного раствора будет содержать 25 мг флударабина фосфата (см. «Способ применения»).
Необходимую дозу раствора (рассчитанную в соответствии с площади поверхности тела пациентов) набрать в шприц. Для болюсного введения эту дозу затем развести в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида.
Альтернативно для инфузий необходимую дозу, набранную в шприц, можно разводить в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводить в течение примерно 30 мин.
Продолжительность лечения зависит от эффективности терапии и переносимости препарата.
Пациентам с ХЛЛ препарат Флудабин следует применять до достижения максимального ответа на лечение (полная или частичная ремиссия, которая обычно достигается через 6 циклов) и после этого следует прекратить применение препарата.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек.
При применении Флудабину пациентам с почечной недостаточностью дозу препарата следует корректировать. Если клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл / мин, дозу препарата следует уменьшить до 50% и для оценки токсичности необходимо проводить тщательный мониторинг гематологических показателей, который составляет
Нарушение функции печени.
Нет никаких данных по применению препарата Флудабин пациентам с нарушением функции печени, поэтому следует с осторожностью применять препарат данной группе пациентов.
Пациенты пожилого возраста.
Поскольку данные по применению препарата Флудабин пациентам пожилого возраста (> 75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат данной группе пациентов.
У пациентов в возрасте от 65 лет следует измерять клиренс креатинина (см. Раздел «Особенности применения» подразделение «Пациенты с нарушением функции почек»).
Способ применения.
Назначать Флудабин должен квалифицированный врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.
Настоятельно рекомендуется вводить препарат только внутривенно.
Не сообщалось о случаях, которые привели к тяжелым местных побочных реакций при применении препарата Флудабин паравенозные, однако необходимо избегать случайного паравенозные введения препарата.
растворения
Флудабин должен быть подготовлен для парентерального применения путем асептического добавления стерильной воды для инъекций. После разведения в 2 мл стерильной воды для инъекций порошок должен полностью раствориться за 15 с или быстрее. 1 мл готового раствора содержит 25 мг флударабина фосфата, 25 мг маннитола, а также гидроксид натрия (для регулирования рН до 7,7). Значение рН для готового препарата может колебаться от 7,2 до 8,2.
Разведение
Необходимую дозу (рассчитывать в соответствии с поверхности тела пациента) набрать в шприц.
Для болюсного введения эту дозу затем развести в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Альтернативно для инфузии необходимую дозу можно развести в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводить в течение примерно 30 мин.
Проверка перед применением
Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Следует визуально проверить раствор перед применением.
Применять только раствор, который является прозрачным и бесцветным и не содержит инородные частицы.
Не использовать Флудабин, если контейнер поврежден.
Самыми распространенными негативными последствиями терапии флударабином является поражение костного мозга (нейтропения, тромбоцитопения и анемия); инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель; горячку; утомляемость; слабость, тошнота рвота и диарея. Другими побочными явлениями, о которых часто сообщается, является простуда, отеки, недомогание, периферическая невропатия, нарушения зрения, анорексия, озноб, мукозит, стоматит и высыпания на коже. У пациентов, которых лечили Флудабином, бывали случаи тяжелых инфекций, вызванных условно-патогенными возбудителями. Сообщалось о летальных последствиях через тяжелые побочные эффекты.
При применении флударабина фосфат возможны следующие нарушения.
Инфекционные заболевания: инфекционные заболевания / оппортунистические инфекции (такие как реактивация латентных вирусов, например, опоясывающий лишай, вирус Эпштейна-Барра и мультифокальная прогрессирующая лейкоэнцефалопатия), пневмония. Лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барра.
Доброкачественные неоплазмы, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы) : миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз (главным образом ассоциируется с предыдущей, одновременной или последующей терапией алкилирующими агентами, ингибиторами топоизомеразы или лучевой терапией).
Со стороны крови: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, миелосупрессия.
Со стороны иммунной системы: аутоиммунные заболевания (включая аутоиммунные гемолитической анемии, синдром Эванса, тромбоцитопеническая пурпура, приобретенный гемофилией, пузырчаткой).
Метаболические и алиментарные нарушения: анорексия, синдром лизиса опухоли (включая почечную недостаточность, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемией, гематурия, уратным кристаллурия, Гиперфосфатемия).
Со стороны нервной системы: периферическая невропатия, спутанность сознания, кома, судороги, тревожное возбуждение, кровоизлияние в мозг.
Со стороны органов зрения : случаи нарушения зрения, неврит зрительного нерва, зрительная невропатия, слепота.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, аритмия.
Со стороны дыхательной системы: кашель, легочная токсичность (включая фиброз, пневмонит, одышку), легочное кровотечение.
Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, диарея, стоматит, желудочно-кишечные кровотечения, изменения уровня ферментов поджелудочной железы.
Со стороны пищеварительной системы: изменения уровня ферментов печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, рак кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Со стороны мочевыделительной системы: геморрагический цистит.
Общие нарушения и состояние места применения: лихорадка, утомляемость, слабость, отеки, мукозит, простуда, недомогание.
Для названия конкретной побочной реакции приводится соответствующий срок MedDRA срок. Синонимы или связанные состояния не приводятся, но их следует также принимать во внимание.
При передозировке препарата вследствие применения дозы, значительно превышает терапевтическую, возможно развитие токсического поражения центральной нервной системы, сопровождающееся замедленной слепотой, комой. Возможен летальный исход. Большие дозы могут также приводить к угнетению костного мозга с развитием тромбоцитопении и нейтропении.
Лечение: специфический антидот при передозировке флударабином неизвестен. Лечение заключается в прекращении приема препарата и осуществления поддерживающей терапии.
Репродуктивная функция.
Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод. Необходимо рекомендовать женщинам репродуктивного возраста избегать беременности, а если женщина забеременела, она должна немедленно сообщить об этом врачу.
Женщины или мужчины репродуктивного возраста обязательно должны применять противозачаточные средства во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его прекращения (см. Раздел «Особенности применения»).
Беременность.
Данные доклинических исследований, которые проводились на крысах, показали проникновение флударабина фосфата и / или метаболитов через плацентарный барьер.
В результате исследований, проведенных на животных, выявлено эмбриотоксическое и / или тератогенным действия препарата при применении в рекомендованных терапевтических доз.
Имеется очень ограниченное количество данных по применению флударабина беременным в первом триместре беременности.
Препарат не следует применять в период беременности без веских оснований для такого лечения (например ситуациях, представляющих угрозу для жизни, отсутствие альтернативной безопасной терапии без снижения терапевтического эффекта, отсутствие возможности обойтись без лечения). Препарат Флудабин может негативно влиять на плод. Врач может рассматривать вопрос о возможности применения данного препарата только в случае, если ожидаемая польза от такого лечения превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, проникает флударабина фосфата или его метаболиты в грудное молоко.
Однако данные доклинических исследований свидетельствуют, что флударабина фосфат и / или его метаболиты проникают в грудное молоко.
Из-за возможности возникновения тяжелых побочных реакций у новорожденных, которых кормят грудью, Флудабин противопоказан в период лактации.
Безопасность и эффективность применения флударабина детям не установлены, поэтому препарат не назначают пациентам этой возрастной категории.
Любые манипуляции с препаратом Флудабин не следует осуществлять беременным женщинам из медицинского персонала.
Следует соблюдать соответствующие инструкции по использованию и утилизации цитотоксических лекарственных средств.
Во время приготовления и работы с раствором Флудабину следует быть чрезвычайно осторожными. Рекомендуется применять латексные перчатки и защитные очки во избежание попадания препарата на кожу в случае повреждения флакона или любого другого случайного пролития жидкости. В случае попадания раствора на кожу или слизистую оболочку эти места следует тщательно вымыть водой с мылом. Если препарат попал в глаза, надо тщательно промыть их большим количеством воды. Следует избегать попадания препарата в дыхательные пути.
Флудабин предназначен только для однократного применения.
Любой неиспользованный или разлитый препарат, или остатки упаковки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
нейротоксичность
При применении высоких доз в ходе исследований с введением различных доз флударабина фосфата у больных острым лейкозом применения препарата сопровождалось серьезными неврологическими эффектами, включая слепоту, кому и летальный исход. Симптомы появлялись через 21-60 дней с момента введения последних доз. Такое тяжелое токсическое поражение центральной нервной системы возникало у 36% пациентов, которым вводили дозы примерно в четыре раза превышали дозу (96 мг / м 2 в сутки в течение 5-7 дней), рекомендованную для лечения ХЛЛ. У пациентов, которым вводили дозы, рекомендованные для лечения ХЛЛ, тяжелые токсические поражения центральной нервной системы случались редко (кома, судороги и тревожное возбуждение) или редко (спутанность сознания) (см. Раздел «Побочные реакции»).
В постмаркетинговый период сообщалось о случаях нейротоксичности, которые случались раньше или позже случаев, зарегистрированных в ходе клинических исследований.
Влияние длительного применения флударабина на центральную нервную систему неизвестен, однако в некоторых исследованиях пациенты переносили рекомендованную дозу в течение относительно длительных периодов лечения (до 26 курсов терапии).
Пациентов следует тщательно обследовать для выявления признаков неврологических побочных действий препарата.
Ослабленное состояние здоровья
Пациентам с ослабленным состоянием здоровья необходимо назначать Флудабин с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риск / польза. Это особенно касается пациентов с серьезными нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и / или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с оппортунистической инфекцией в анамнезе.
миелосупрессия
Сообщалось о тяжелое поражение костного мозга, особенно анемия, тромбоцитопения и нейтропения у пациентов, леченных препаратом Флудабин. В исследовании I фазы, которое проводилось у пациентов с солидными опухолями, среднее время достижения низкого уровня гранулоцитов составил 13 дней (в пределах от 3 до 25 дней) и для тромбоцитов - 16 дней (в пределах от 2 до 32 дней). Большинство пациентов имели гематологические нарушения до начала лечения или после болезни, или как результат предыдущего лечения, повлекшее миелосупрессии.
Может наблюдаться кумулятивная миелосупрессия. Хотя поражение костного мозга, вызванное химиотерапией, часто является обратимым, применение флударабина фосфата требует тщательного мониторинга гематологических показателей.
Флударабина фосфат - сильнодействующий противоопухолевое средство с потенциально возможными выраженными токсическими побочными реакциями. Пациентов, которые проходят курс лечения, необходимо тщательно обследовать для выявления признаков гематологической и негематологической токсичности. Для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется периодически проводить общий анализ периферической крови.
Сообщалось о нескольких случаях гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых пациентов, вызывало панцитопению, которая иногда приводила к летальному исходу. Продолжительность клинически значимых эпизодов цитопении в случаях, о которых сообщалось, составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды наблюдались как у пациентов, предварительно получавших лечение, так и у тех, кто раньше не лечился.
Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует быть осторожным при рассмотрении вопроса о дальнейшем взятия образцов гематопоэтических стволовых клеток.
Реакция «трансплантат против хозяина», связанная с переливанием крови
Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция перелитых иммунокомпетентных лимфоцитов на организм «хозяина») наблюдалось после переливания необлученной крови пациентам, которых лечат Флудабином. Часто сообщалось о летальный исход. Несмотря на это, с целью минимизации риска развития реакции «трансплантат против хозяина», пациентам, которые нуждаются в переливании крови и которые проходят или прошли курс лечения Флудабин, необходимо переливать только облученную кровь.
рак кожи
Сообщалось об ухудшении или внезапное обострение уже существующих поражений рака кожи, а также о впервые обнаружен рак кожи у некоторых пациентов во время или после лечения.
Синдром лизиса опухоли
Сообщалось о синдроме лизиса опухоли в ХЛЛ пациентов с большими опухолями. Поскольку Флудабин может оказывать влияние уже на первой неделе лечения, необходимо принимать меры предосторожности при лечении пациентов с риском развития этого осложнения.
аутоиммунные явления
Независимо от любых аутоиммунных процессов в анамнезе или результатов реакции Кумбса, во время или после лечения Флудабином могут возникать аутоиммунные осложнения, угрожающие жизни и иногда вызывают летальный исход (например, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Эванса ). У большинства пациентов, у которых развилась гемолитическая анемия, после провокационной пробы Флудабином развивался рецидив гемолитического процесса. Пациентам, которые лечатся данным препаратом необходимо проводить тщательный мониторинг для выявления признаков аутоиммунной гемолитической анемии (снижение гемоглобина, связанное с гемолизом и положительной реакцией Кумбса).
В случае обнаружения гемолиза рекомендуется прекратить применение Флудабину. Наиболее распространенными мерами лечения аутоиммунной гемолитической анемии является переливание крови (облученной см. Выше) и применения адренокортикоидних препаратов.
Нарушение функции почек
Общий клиренс основного метаболита плазмы 2Ф-ара-A в организме коррелирует с клиренсом креатинина, что свидетельствует о важности почечного пути экскреции для вывода этого соединения. У пациентов с нарушением функции почек наблюдался больший общий влияние на организм (AUC 2Ф-ара-A). Существует ограниченное количество клинических данных по пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина
Пациентам с почечной недостаточностью необходимо с осторожностью применять препарат Флудабин. Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл / мин) дозу препарата следует уменьшить до 50%, и осуществлять тщательный мониторинг состояния пациентов. Лечение препаратом Флудабин противопоказано, если клиренс креатинина
Лица пожилого возраста
Поскольку данные по применению препарата лицам пожилого возраста (старше 75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять Флудабин данной категории пациентов.
У пациентов в возрасте от 65 лет следует измерять клиренс креатинина до начала лечения (см. «Способ применения и дозы» и подразделение «Нарушение функции почек» этого раздела).
беременность
Женщинам следует избегать беременности при осуществлении терапии препаратом Флудабин (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.
контрацепция
Женщины или мужчины репродуктивного возраста обязательно должны применять противозачаточные средства при лечении и не менее 6 месяцев после его прекращения.
прививки
Следует избегать прививки живыми вакцинами во время и после лечения Флудабином.
Повторное лечение после начального лечения Флудабин
Следует избегать перехода от начальной терапии флударабином на лечение хлорамбуцилом при отсутствии ответа на терапию препаратом Флудабин, поскольку большинство пациентов, которые были резистентными к лечению данным препаратом, продемонстрировали также резистентность к терапии хлорамбуцилом.
вспомогательные вещества
Каждый флакон препарата Флудабин 50 мг содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть по сути является «безнатриевим» препаратом.
Препарат Флудабин может снижать способность управлять автомобилем и работать с механизмами, поскольку при его применении наблюдались такие побочные явления как усталость, слабость, спутанность сознания, тревожное возбуждение, судороги и нарушение зрения.
В ходе клинических исследований при применении флударабина фосфат вместе с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного ХЛЛ наблюдался недопустимо высокий процент летальной легочной токсичности, поэтому не рекомендуется применять препарат в комбинации с пентостатином.
Терапевтическая эффективность флударабина фосфат может уменьшаться при применении дипиридамола и других ингибиторов поглощения аденозина.
Выявлено, что при применении флударабина фосфат в сочетании с цитарабином может увеличиваться внутриклеточная концентрация и внутриклеточная действие Аrа-СТР (активного метаболита цитарабина) в лейкозных клетках. Влияния на концентрацию Аrа-C в плазме и скорость элиминации Аrа-СТР не отмечали.
Фармакодинамика. Флударабин в виде флударабина фосфата является фторированным нуклеотидным аналогом противовирусного агента от арабин, 9-β-D- арабинофураносиладенин (ара-А), который является относительно устойчивым к дезаминирования аденозин дезаминаз.
В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2 F-ара-А, который поглощается клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется дезоксицитидинкиназой к активному трифосфата, 2 F-ара-АТР. Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразы (альфа-, дельта- и ипсилон-), ДНК-прамазу и ДНК-лигазы, таким образом ингибируя синтез ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза ИИ с последующим снижением белкового синтеза.
Хотя некоторые аспекты механизма действия 2F-apa-ATP все еще остаются невыясненными, считается, что действие на ДНК, РНК и синтез протеинов способствует ингибированию роста клеток опухоли и ингибирование синтеза ДНК, является доминирующим фактором. Кроме того, исследования in vitro показали, что действие 2F-apa-A на лимфоциты при хроническом лимфолейкозе вызывает масштабную фрагментацию ДНК и увеличивает количество погибших клеток в результате апоптоза.
Фармакокинетика. Не было выявлено каких-либо четкой связи между фармакокинетикой 2F-apa-A и эффективностью лечения больных раком. Однако появление нейтропении и гематокритная изменений показала, что цитотоксичность флударабина фосфата подавляет гемопоэз зависимости от дозы. 2F-apa-AMP является водорастворимым предшественником флударабина, который быстро и количественно дефосфорилируется в организме человека до нуклеозида (2F-apa-A).
После однократного применения дозы 2F-apa-AMP в 25 мг / м 2 больным хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) в течение 30 мин содержание 2F-apa-A достиг средней максимальной концентрации в плазме крови в 3,5-3,7 мкм в конце вливания. Соответствующие уровни 2F-apa-A после пятой дозы показали умеренное накопление с максимальным средним уровнем в 4,4-4,8 мкм в конце ввода. Во время лечения за пятидневной схеме минимальное значение уровня 2F-apa-A в плазме крови увеличилось примерно вдвое. Накопление 2F-apa-A в течение нескольких циклов лечения может быть исключено. Постмаксимальные уровне ослаблялись за три фазы ликвидации с начальным периодом полураспада примерно в 5 мин, промежуточным периодом полураспада примерно в 1-2 часа и конечным периодом полураспада примерно в 20 часов.
Сравнение данных фармакокинетики 2F-apa-A, полученных в ходе различных исследований, дало среднее значение полного клиренса в 79 ± 40 мл / мин / м 2 (2,2 ± 1,2 мл / мин / кг) и средний объем распространения в 83 ± 55 л / м 2 (2,4 ± 1,6 л / кг).
В результате исследования выявлена высокая вариабельность действия средства для различных лиц. После введения флударабина фосфата уровни содержания в плазме крови 2F- ара-А и площади под временными кривыми уровня плазмы увеличивались линейно вместе с дозой, тогда как период полураспада, клиренс и объемы распространения оставались постоянными независимо от дозы, что свидетельствовало о линейный характер зависимости от дозы. Удаление 2F-apa-A происходит преимущественно путем почечной экскреции. 40-60% введенной внутривенно дозы выводилось с мочой. Изучение изменения массы лабораторных животных с 3 H-2F-apa-AMP показало полный выход с мочой веществ с радиоактивной меткой.
2F-apa-A активно транспортируется в лейкемическое клетки, после чего рефосфорилируется к монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат 2F-apa-АТР является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, имеющих цитотоксическую активность. Максимальный уровень 2F-apa-АТР в лейкозных лимфоцитах пациентов с ХЛЛ отмечается в среднем до 4:00 и характеризовался значительным колебаниям средней пиковой концентрации (в среднем около 20 мкм).
Концентрация 2F-ara-ATP в лейкозных клетках значительно выше, чем в плазме крови, что указывает на его накопление в опухолевых клетках. Период полувыведения 2F-ara-ATP из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 часов.
белого или почти белого цвета лиофилизат.
Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».
3 года.
Хранить в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С.
Приготовленный препарат пригоден к применению 24 часа при хранении при температуре 2-8 ° С или 8:00 - при комнатной температуре.
По 50 мг во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке. (Флаконы могут быть упакованы с или без защитного покрытия).
По рецепту.
Синдан Фарма СРЛ, Румыния /
SC Sindan-Pharma SRL, Romania.
Бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния /
11 Ion Mihalache Ave., the 1st district, Bucharest, 011171, Romania.
Людям с нарушением зрения 