действующее вещество: fludarabine phosphate;
1 мл концентрата содержит 25 мг флударабина фосфата;
Вспомогательные вещества: натрия фосфат дигидрат, натрия гидроксид, вода для инъекций.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Антинеопластичес средства. Антиметаболиты. Аналоги пурина. Код АТС L01B B05.
Лечение B-клеточного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) у пациентов с достаточными резервами костного мозга.
Терапия первой линии Флударабином «Эбеве» показана на поздних стадиях заболевания (III / IV стадии по классификации Райя (стадия С по классификации Бине)) или на I / II стадиях по классификации Райя (А / В стадиях по классификации Бине), если у больного наблюдаются симптомы, связанные с заболеванием, или признаки прогрессирующего заболевания.
Повышенная чувствительность к активной субстанции или другим компонентам препарата.
Выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина
Декомпенсированная гемолитическая анемия.
Период беременности и кормления грудью (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Лечение взрослых.
Обычно начальная доза Флударабина «Эбеве» составляет 25 мг / м 2 площади поверхности тела в сутки. Препарат вводить ежедневно в течение 5 дней (1 курс). Курсы повторять с интервалами 28 суток.
Необходимое количество препарата (рассчитанную исходя из площади поверхности тела пациента) набирают в шприц. В случае введения путем внутривенной струйной инъекции, концентрат в шприце разводить 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Альтернативно препарат может быть разбавлен 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и введен путем инфузии в течение примерно 30 мин.
Оптимальная продолжительность лечения четко не установлена. Продолжительность лечения зависит от успеха лечения и переносимости препарата. Рекомендуется проводить лечение Флударабином «Эбеве» до достижения максимального ответа (обычно требуется 6 курсов), после чего препарат следует отменить.
Лечение пациентов с нарушениями функции печени.
Информация о применении Флударабина «Эбеве» для лечения пациентов с нарушениями функции печени отсутствует. Назначать таким больным следует с осторожностью и только в случаях, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск. Состояние таких пациентов следует тщательно контролировать по чрезмерной токсичности и осуществлять коррекцию доз с учетом токсичности или соответственно прекращать введение лекарственного средства.
Лечение пациентов с нарушениями функции почек.
Если клиренс креатинина 30-70 мл / мин, дозы Флударабина «Эбеве» необходимо снижать на 50% и тщательно контролировать гематологические показатели для своевременного выявления токсических эффектов. При КК ниже 30 мл / мин лечение Флударабином «Эбеве» противопоказано.
Пациенты пожилого возраста.
Следует с осторожностью применять препарат пациентам пожилого возраста (> 75 лет).
У пациентов в возрасте от 65 лет следует измерять клиренс креатинина.
Способ применения.
Назначает препарат квалифицированный врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.
Препарат необходимо вводить только внутривенно. Хотя сообщалось местные реакции при паравенозные введении флударабина фосфата, однако необходимо принять меры для предотвращения экстравазации.
Следует использовать только чистый и прозрачный раствор без механических включений. Не использовать в случае повреждения упаковки.
На основании опыта применения флударабина наиболее распространенными побочными эффектами являются миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель, лихорадку, утомляемость, слабость, тошноту, рвоту и диарею. Другими побочными реакциями, о которых часто сообщается, является простуда, отеки, недомогание, периферическая нейропатия, нарушения зрения, анорексия, мукозит, стоматит и высыпания на коже.
У пациентов, получавших лечение флударабином, бывали случаи тяжелых инфекций, вызванных условно патогенными микроорганизмами. Имеются сообщения о летальных случаях в результате развития тяжелых побочных эффектов.
Инфекции и инвазии. Наблюдались инфекции (в частности пневмония), оппортунистические инфекции (в частности реактивация латентных вирусных инфекций, вызванных вирусами Herpes zoster и Эпштейна-Барр (ВЭБ), или прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия). В единичных случаях лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барра у пациентов с ослабленным иммунитетом.
Доброкачественные неоплазмы, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы). МДС и острый миелоидный лейкоз (главным образом ассоциируется с предыдущей, одновременной или последующей терапией алкилирующими агентами, ингибиторами топоизомеразы или лучевой терапией).
Со стороны крови и лимфатической системы. Угнетение функции костного мозга (нейтропения, тромбоцитопения, анемия); миелосупрессия может быть тяжелой и кумулятивной.
Со стороны иммунной системы. Были отдельные сообщения о аутоиммунные заболевания (включая аутоиммунные гемолитической анемии, тромбоцитопенической пурпуре, синдром Эванса, приобретенный гемофилией, пемфигус).
Метаболические расстройства. Анорексия, синдром лизиса опухоли (включая почечную недостаточность, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемией, гематурия, уратным кристаллурия, Гиперфосфатемия).
Со стороны нервной системы. Периферическая нейропатия, спутанность сознания. Зафиксированы случаи, такие как коматозное состояние, ажитация, судорожные припадки, лейкоэнцефалопатия, синдром острой токсической лейкоэнцефалопатии.
Со стороны органов зрения. Нарушение зрения, неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия и слепота.
Со стороны сердечно-сосудистой системы. Отмечены случаи сердечной недостаточности и аритмии.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель, легочная токсичность (включая фиброз легких, пневмонит, одышку).
Со стороны пищеварительной системы. Рвота, диарея, тошнота, стоматит, желудочно-кишечные кровотечения, отклонения уровней панкреатических ферментов.
Гепатобилиарной системы . Отмечены случаи отклонения уровня печеночных ферментов.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Кожные высыпания, рак кожи, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны почек и мочевыделительной системы. Неизвестно - геморрагический цистит.
Эффекты общего характера и местные реакции. Лихорадка, утомляемость, слабость, отеки, мукозит, озноб, недомогание.
Высокие дозы флударабина фосфата вызывают необратимое поражение центральной нервной системы с такими проявлениями как слепота, коматозное состояние и летальный исход. Передозировка также может вызвать тяжелую тромбоцитопению и нейтропению вследствие угнетения функции костного мозга.
Специфический антидот флударабина неизвестен. В случае передозировки препарат следует отменить и назначить поддерживающее лечение.
Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод. Исходя из фармакодинамических свойств, флударабин может вызывать значительные врожденные пороки развития плода при применении препарата во время беременности, поэтому его применяют в период беременности. Неизвестно, проникает флударабин в грудное молоко. Учитывая возможность серьезных нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко, кормление грудью во время терапии флударабином противопоказано.
Безопасность и эффективность применения флударабина фосфата детям не установлены, поэтому пациентам этой возрастной категории препарат не следует назначать.
Разводить Флударабин «Эбеве» необходимо в асептических условиях в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал.
При манипуляциях и приготовлении растворов препарата необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принять меры, чтобы раствор флударабина фосфата не попал на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться одноразовыми перчатками и защитными очками. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок тщательно промыть водой с мылом. Если препарат попал в глаза, надо тщательно промыть их большим количеством воды. Необходимо избегать вдыхания препарата.
Беременные не должны работать с препаратом.
Все отходы, включая остатки препарата, следует утилизировать в соответствии с местными требованиями и уничтожать путем высокотемпературного сжигания.
Лечение Флударабином «Эбеве» должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача-онколога.
Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения Флударабина «Эбеве», физически и химически стабильными в течение не менее 28 суток в случае хранения при температуре 2-8 ° C в защищенном от света месте (в холодильнике) или при комнатной температуре (20-25 ° C ) в защищенном или незащищенном от света месте.
С микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно. Если раствор не вводить немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь, и в норме раствор должен храниться не более 24 часов при температуре 2-8 ° С, если только разведение раствора не происходит под контролем строго асептических условиях.
Нейротоксичность. При лечении острого лейкоза флударабина фосфатом в высоких дозах были отмечены тяжелые неврологические эффекты, включая слепоту, коматозное состояние и летальный исход. Симптомы появлялись через 21-60 дней с момента получения последней дозы. Токсические поражения центральной нервной системы наблюдались у некоторых пациентов, которые получали внутривенно дозы, примерно в 4 раза выше рекомендованы при хроническом лимфолейкозе (96 мг / м 2 поверхности тела в сутки в течение 5-7 дней). При терапии флударабина фосфатом в дозах, рекомендованных при хронической лимфоцитарной лейкемии, тяжелые неврологические эффекты отмечаются в некоторых случаях (коматозное состояние, судорожные припадки, ажитация) или эпизодически (спутанность сознания). Постмаркетинговый опыт применения флударабина свидетельствует о случаях нейротоксичности, которые случались раньше или позже случаев, зарегистрированных в ходе клинических исследований. Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков неврологических побочных эффектов.
Влияние флударабина фосфата на центральную нервную систему при длительном применении не изучено.
Однако в некоторых случаях пациенты хорошо переносили терапию в рекомендуемой дозе в течение относительно длительных периодов (до 26 курсов лечения). Пациентам с ослабленным состоянием здоровья флударабина фосфат следует назначать с осторожностью и только после тщательной оценки соотношения риск / польза. Особенно это касается больных с тяжелыми нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и / или гранулоцитопения), иммунодефицитом или оппортунистическими инфекциями в анамнезе.
Введение флударабина может быть связано с возникновением лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатией или синдромом оборотной задней лейкоэнцефалопатии.
Это может произойти:
Симптомы лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома оборотной задней лейкоэнцефалопатии могут включать головную боль, тошноту и рвоту, судороги, нарушения зрения, а именно потеря зрения, изменено светоощущение, неврологических дефицитов. Дополнительные эффекты включают неврит зрительного нерва, спутанность сознания, сонливость, возбуждение, парапарез, мышечная спастичность и недержание мочи.
Лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия или синдром оборотной задней лейкоэнцефалопатии может быть необратимыми, опасными для жизни или летальными. При подозрении возникновения этих заболеваний следует прекратить лечение флударабином.
Пациентов следует контролировать путем сканирования мозга, преимущественно с использованием МРТ. Если диагноз подтвердится, терапию флударабином следует прекратить.
При лечении флударабина фосфатом может наблюдаться тяжелое угнетение функции костного мозга (анемия, тромбоцитопения, нейтропения). Кроме того, может наблюдаться кумулятивная миелосупрессия. Хотя угнетение костного мозга, вызванное химиотерапией, часто является обратимым, при лечении флударабина фосфатом необходим тщательный мониторинг гематологических показателей.
Флударабина фосфат является мощным антинеопластическую средством, которое может оказывать значительное побочный токсическое воздействие. Пациенты, которые получают препарат, должны находиться под медицинским наблюдением для выявления признаков гематологических и негематологических токсических эффектов. Рекомендуется периодически контролировать количество форменных элементов периферической крови для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Сообщалось о нескольких случаях гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, вызывало панцитопению, которая иногда приводила к летальному исходу. Продолжительность клинически значимых эпизодов цитопении в зарегистрированных случаях составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды наблюдались как у пациентов, предварительно получавших лечение, так и у тех, кто раньше не лечился.
Как и при применении других цитотоксических средств, необходима осторожность при терапии флударабина фосфатом, если в процессе дальнейшего лечения планируется забор стволовых клеток с последующей аутотрансплантацией.
Были отмечены случаи развития посттрансфузионной реакции «трансплантат против хозяина» (вызванной иммунокомпетентными донорскими лимфоцитами) после переливания необлученной крови пациентам, которые получали флударабина фосфат. Эта реакция часто приводит к летальному исходу, поэтому пациенты, которые нуждаются в гемотрансфузии до или после лечения флударабина фосфатом, должны получать исключительно облученную кровь.
Сообщалось о единичных случаях оборотного обострение имеющегося рака кожи , а также о впервые обнаружен рак кожи у некоторых пациентов во время или после лечения флударабина фосфатом.
У больных хроническим лимфолейкозом с большими опухолевыми массами лечение флударабина фосфатом может вызвать синдром лизиса опухоли уже в первую неделю терапии. Поэтому необходимо принимать соответствующие меры для предотвращения развития этого осложнения у пациентов группы риска.
Независимо от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса, во время или после лечения флударабина фосфатом иногда развиваются реакции, угрожающие жизни или даже летальные аутоиммунные реакции (в частности аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса). У большинства пациентов, у которых развилась гемолитическая анемия во время лечения флударабина фосфатом, отмечался рецидив гемолиза после возобновления лечения флударабином. Необходимо внимательно следить за признаками возможного развития аутоиммунной гемолитической анемии (такими как снижение уровня гемоглобина и положительная проба Кумбса) у пациентов, которые получают Флударабин «Эбеве». В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии флударабина фосфатом. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при аутоиммунной гемолитической анемии является трансфузии облученной крови и терапия адренокортикостероидами.
Общий клиренс из организма основного метаболита 2-фтор-ара-А коррелирует с клиренсом креатинина, что свидетельствует о важности почечной экскреции в процессе элиминации флударабина. В пациентов с нарушениями функции почек было отмечено увеличение экспозиции препарата (площади под фармакокинетической кривой для 2-фтор-ара-А). В случае подозреваемых нарушений функции почек или при лечении больных в возрасте от 65 лет и старше необходимо определять клиренс креатинина. Пациентам пожилого возраста (от 75 лет) препарат следует назначать с осторожностью из-за недостаточности клинических данных по применению флударабина фосфата для лечения таких больных.
Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время и в течение 6 месяцев после окончания терапии флударабина фосфатом.
Необходимо избегать вакцинации живыми вакцинами во время и после лечения флударабина фосфатом.
Пациентам, резистентным к флударабина фосфата, не следует назначать хлорамбуцил, поскольку большинство таких больных резистентны также к хлорамбуцила.
Влияние флударабина фосфата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не изучали, но учитывая влияние на нервную систему и орган зрения, во время лечения флударабином следует воздержаться от управления автотранспортом.
Применение флударабина фосфата в сочетании с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного хронического лимфолейкоза часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому не рекомендуется назначать флударабина фосфат в сочетании с пентостатином.
Дипиридамол и другие ингибиторы захвата аденозина могут снижать терапевтическую эффективность флударабина фосфата.
При комбинированной химиотерапии флударабина фосфатом и цитарабином больных хронический лимфолейкоз и острый миелоидный лейкоз наблюдалась фармакокинетическая взаимодействие. На раковых клеточных линиях выявлено повышение внутриклеточных уровней арабинозилцитидинтрифосфату (Ара-ЦТФ) в лейкозных клетках при введении цитарабина после флударабина фосфата. Это касается как максимальной внутриклеточной концентрации, так и общей внутриклеточной экспозиции (AUC). Концентрация цитарабина в плазме крови и скорость элиминации Ара-ЦТФ при этом не изменяются.
Фармакодинамика.
Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым фторированным нуклеотидом, аналогом антивирусного агента видарабина (ара-А, 9-β-D-арабинофураносиладенину), который устойчив к дезаминирования под действием фермента аденозиндезаминазы.
В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется с образованием 2-фтор-ара-А, который захватывается клетками и затем на внутриклеточном уровне фосфорилируется с участием дезоксицитидинкиназой к активному трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразы (α / δ и ε), ДНК-праймазы и ДНК-лигазы, в результате чего подавляется синтез ДНК. Кроме того, он частично ингибирует РНК-полимеразы II с последующим снижением белкового синтеза.
Хотя некоторые аспекты механизма действия 2-фтор-ара-АТФ остаются невыясненными, считается, что ингибирование клеточного роста объясняется всеми тремя факторами - влияние на синтез ДНК, РНК и белка, однако влияние на синтез ДНК является доминантным. Кроме того, исследования in vitro показали, что влияние 2-фтор-ара-А запускает процесс апоптоза с интенсивной фрагментацией ДНК в лимфоцитах больных хронический лимфолейкоз.
Фармакокинетика.
2-фтор-ара-АМФ являются водорастворимыми пролекарством, которые в человеческом организме быстро и полностью дефосфорилюються с образованием нуклеозида флударабина (2-фтор-ара-А). Другой метаболит, 2-фтор-ара-гипоксантин (главный метаболит у собак), у человека проявляется только в незначительных количествах.
Не было выявлено явной корреляции между фармакокинетикой 2-фтор-ара-А и эффективностью лечения онкологических больных.
После первой 30-минутной инфузии больным ХЛЛ флударабина фосфата в дозе 25 мг / м 2 поверхности тела средняя максимальная концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови составляла 3,5-3,7 мкмоль в конце инфузии. После пятого введения препарата соответствующие показатели составляли 4,4-4,8 мкмоль в конце инфузии, свидетельствует об умеренном накопления лекарственного средства. В течение пятидневного курса лечения минимальная концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови увеличилось примерно в 2 раза. Кумуляции 2-фтор-ара-А после нескольких курсов терапии исключается. Снижение концентрации 2-фтор-ара-А в плазме крови имеет трехфазный характер. Период полувыведения в начальной фазе составляет около 5 мин, в промежуточной - 1-2 часа, а в терминальной фазе - около 20 часов.
Согласно результатам фармакокинетических исследований, средний общий клиренс 2-фтор-ара-А составляет 79 ± 40 мл / мин / м 2 поверхности тела (2,2 ± 1,2 мл / мин / кг массы тела), а средний объ объем распределения - 83 ± 55 л / м 2 (2,4 ± 1,6 л / кг). Наблюдается большая интериндивидуальний вариабельность показателей. Концентрация 2-фтор-ара-А в плазме крови и площадь под фармакокинетической кривой линейно растут с увеличением доз, а период полувыведения, клиренс и объем распределения дозонезалежни.Метаболизируется.
Проявления нейтропении и колебания уровня гематокрита указывали на то, что цитотоксичность флударабина фосфата подавляет гемопоэз дозозависимо.
2-фтор-ара-А выводится преимущественно через почки. С мочой выводится 40-60% введенной внутривенно дозы. После введения меченого изотопом 3 H-2-фтор-ара-АМФ вся радиоактивность выводится с мочой. Поскольку у пациентов с нарушениями функции почек общий клиренс 2-фтор-ара-А снижен, в таких случаях необходимо уменьшать дозы. Исследования in vitro не выявили значительного связывания 2-фтор-ара-А с белками плазмы крови.
Клеточная фармакокинетика флударабина трифосфата.
2-фтор-ара-А активно абсорбируется лейкозных клеток, после чего он рефосфорилируется к моно- и дифосфата, а затем к трифосфата. Флударабина трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является главным внутриклеточным метаболитом. Насколько известно, только он цитотоксическое действие. Максимальная концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лимфоцитах больных хронический лимфолейкоз наблюдается примерно через 4:00 после введения препарата и составляет примерно 20 мкмоль при значительной интериндивидуальний вариации показателей. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных клетках значительно выше максимальной концентрации 2-фтор-ара-А в плазме крови, что свидетельствует о накоплении препарата в клетках-мишенях. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro была обнаружена линейная зависимость между внеклеточной экспозицией 2-фтор-ара-А (которая зависит от концентрации 2-фтор-ара-А и длительности инкубации) и внутриклеточной концентрацией 2-фтор-ара-АТФ. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет 15-23 часа.
при выпуске серии: прозрачный, бесцветный или почти бесцветный раствор при хранении в течение срока годности прозрачный бесцветный или светло-желтый раствор.
Приготовленный раствор не смешивать с другими лекарственными средствами.
Лекарственный препарат в оригинальной упаковке - 3 года.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2-8 ° C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия хранения растворов для инфузий указанные в разделе «Особенности применения».
По 2 мл (50 мг) во флаконе из бесцветного стекла, закупоренной пробкой с хлорбутилового каучука с фторполимерных покрытием и алюминиевым колпачком; 1 флакон в картонной коробке.
По рецепту.
ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ.
EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg. KG.
Мондзеештрассе 11 4866 унтер ам Аттерзее, Австрия.
Mondseestrasse 11 4866 Unterach am Attersee, Austria.
Людям с нарушением зрения 