действующее вещество: флударабина фосфат;
1 мл концентрата содержит 25 мг флударабина фосфата;
вспомогательные вещества: маннит (E 421), натрия гидроксид, вода для инъекций.
Концентрат для приготовления раствора для инъекций или инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка коричневато-желтого цвета раствор, практически свободный от видимых частиц.
Антинеопластичес средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пурина. Код ATХ L01B B05.
Фармакодинамика.
Флударабин-Тева содержит флударабина фосфат, водорастворимый фторированной нуклеотидный аналог противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенину (ара-А), что является относительно устойчивым к дезаминирования аденозин дезаминаз.
Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется к 2Ф-ара-А, который поглощается клетками и затем внутри клеток фосфорилируется дезоксицитидинкиназой к активному трифосфата, 2-фтор-ара-АТФ. Было показано, что этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразы, α-, δ- и ε-ДНК-примазу и ДНК-лигазы, ингибируя таким образом синтез ДНК. Кроме того, происходит частичное ингибирование РНК-полимеразы II и, как следствие, снижение синтеза белка.
Хотя некоторые аспекты механизма действия 2-фтор-ара-АТФ все еще остаются невыясненными, считается, что действие на ДНК, РНК и синтез белка способствует ингибированию роста клеток и ингибирование синтеза ДНК является доминирующим фактором в этом процессе. Кроме того, исследования invitro показали, что действие 2-фтор-ара-А ХЛЛ лимфоциты вызывает масштабную фрагментацию ДНК и увеличивает долю погибших из апоптоз клеток.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические параметры флударабина (2-фтор-ара-А) в плазме и моче
Фармакокинетика флударабина (2-фтор-ара-А) изучалась после введения путем быстрой болюсной инъекции, кратковременной инфузии и последующей непрерывной инфузии, а также после приема внутрь флударабина фосфата (2-фтор-ара-АМФ).
Не установлены какие-якоичиткоикореляциимижфармакокинетикою2Ф-ара-А и эффективные стюликування пациентов, больных раком, однако развитие нейтропении и изменения гематокрита указывают на дозозависимое угнетение гемопоэза через цитотоксичность флударабина фосфата.
Распределение и метаболизм
2-фтор-ара-АМФ являются водорастворимыми пролекарством флударабина (2-фтор-ара-А), которые быстро и количественно дефосфорилюються в организме человека до нуклеозида флударабина (2-фтор-ара-А).
Другой метаболит, 2-фтор-ара-гипоксантин, который является основным метаболитом вещества у собак, наблюдался у людей лишь в незначительных количествах.
После осуществления инфузии однократной дозы 2-фтор-ара-АМФ, составляла 25 мг / м 2 , ХЛЛ пациентам в течение 30 мин среднее значение максимальной концентрации 2-фтор-ара-А в плазме крови составляло 3,5-3,7 мкм в конце инфузии. Видповидниривни2Ф-ара-А после пятой дозы продемонстрировали умеренную кумуляции со средним значением максимальных уровней 4,4-4,8 мкм в конце инфузии. Во время лечения за пятидневной схеме низкие уровни 2-фтор-ара-А в плазме крови увеличиваются примерно вдвое. Накопление 2Ф-ара-А через несколько циклов лечения не происходит. Постмаксимальные уровне снижаются в течение трех фармакокинетических фаз с начальным периодом полувыведения составляет примерно 5 минут, промежуточным периодом полувыведения - 1-2 часа и конечным периодом полувыведения - около 20 часов.
Средняя скорость общего клиренса из плазмы составляет 79 ± 40 мл / мин / м 2 (2,2 ± 1,2 мл / мин / кг), среднее значение объема распределения-83 ± 55 л / м 2 (2,4 ± 1,6 л / кг).
Данные показали высокую индивидуальную вариабельность. После внутривенного и перорального применения флударабина фосфата уровень 2-фтор-ара-А в плазме крови и площади под кривыми зависимости уровня в плазмивид времени увеличиваются линейно вместе с дозой, тогда как период полувыведения, клиренсизплазмы и объемы распределения остаются постоянными независимо от дозы, что свидетельствует о линейный характер зависимости от дозы.
После приема внутрь флударабина фосфата максимальные уровни 2-фтор-ара-А в плазме крови достигает примерно 20-30% от соответствующих внутривенных уровней в конце инфузии и сохраняются в течение 1-2 часов после применения. Средняя системная доступнисть2Ф-ара-Азнаходиться в пределах от 50% до 60% после однократного и повторных доз и подобна после применения раствора или таблетки с немедленным высвобождением. После приема внутрь 2Ф-ара-АМФ во время еды наблюдалось незначительное увеличение (<10%) системной доступности (AUC), незначительное снижение максимальных уровней 2Ф-ара-А в плазме (С max ) и задержка в достижении С max ; конечные периоды полувыведения не изменились.
Выведение
Вывод 2-фтор-ара-А из организма происходит в основном путем почечной экскреции.
40-60% введенной внутривенно дозы выводится с мочой. Результаты исследований соотношения массы у лабораторных животных с помощью 3 Н-2Ф-ара-АМФ указывают на полный вывод радиоактивно меченых веществе с мочой.
Особенности у некоторых
В нарушении функции почек снижен общий клиренс в организме, что свидетельствует о необходимости уменьшения дозы. Результаты исследований белков плазмы in vitro не выявили отчетливой тенденции связывания 2Ф-ара-А с белками.
Фармакокинетические параметры флударабина трифосфата в клетке
2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкозных клеток, где он рефосфорилируется к монофосфата, а после этого - в ди- и трифосфата. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ является главным внутриклеточным метаболитом и единственным метаболитом, который, как известно, имеет цитотоксическую активность. Максимальный уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных лимфоцитах ХЛЛ пациентов наблюдался в среднем через 4:00 и значительно отличался при средней пиковой концентрации, составляла примерно 20 мкм. Уровень 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных клетках был всегда значительно выше, чем максимальный уровень 2-фтор-ара-А в плазме указывает на кумуляции в целевых участках. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro наблюдался линейный взаимосвязь между внеклеточной действием 2Ф-ара-А (вследствие концентрации 2-фтор-ара-А и длительности инкубации) и внутриклеточным обогащением 2Ф-ара-АТФ. Вывод 2-фтор-ара-АТФ и из клеток-мишеней происходит со средним периодом полувыведения, что составляет 15 и 23 часов.
Лечение хронического B-клеточного лимфолейкоза (ХЛЛ) у пациентов с достаточными резервами костного мозга.
Терапию первой линии с применением флударабина фосфата следует осуществлять только у пациентов с прогрессирующим заболеванием, III / IV стадии Райя (стадия С по Бине), или I / II стадии Райя (стадия A / Bза Бине), при которых пациент имеет симптомы, связанные с заболеванием, или признаки прогрессирующего заболевания.
§ чувствительность к флударабина или к любому компоненту препарата
§ Выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина
§ декомпенсированная гемолитическая анемия.
Разводить Флударабин-Тева необходимо в асептических условиях в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал.
При манипуляциях и приготовлении растворов препарата необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принять меры, чтобы раствор флударабина фосфата не попал на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться одноразовыми перчатками и защитными очками. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок следует тщательно промыть водой с мылом. Если препарат попал в глаза, надо тщательно промыть их большим количеством воды. Необходимо избегать вдыхания препарата.
Беременные не должны работать с препаратом.
Это лекарственное средство предназначено только для однократного использования.
Все отходы, включая остатки препарата, следует утилизировать в соответствии с местными требованиями и уничтожать путем высокотемпературного сжигания.
Применение флударабина фосфата в сочетании с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения рефрактерного хронического лимфолейкоза часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому не рекомендуется назначать флударабина фосфат в сочетании с пентостатином.
Дипиридамол и другие ингибиторы захвата аденозина могут снижать терапевтическую эффективность флударабина фосфата.
При комбинированной химиотерапии флударабина фосфатом и цитарабином больных хронический лимфолейкоз и острый миелоидный лейкоз наблюдалась фармакокинетическая взаимодействие. На раковых клеточных линиях выявлено повышение внутриклеточных уровне варабинозилцитидинтрифосфату (Ара-ЦТФ) в лейкозных клетках при введении цитарабина после флударабина фосфата. Это касается как максимальной внутриклеточной концентрации, так и общей внутриклеточной экспозиции (AUC). Концентрация цитарабина в плазме крови и скорость элиминации Ара-ЦТФ при этом не изменяются.
Миелосупрессия.
Сообщалось о миелосупрессии тяжелой степени, особенно анемия, тромбоцитопения и нейтропения у пациентов, леченных флударабином. В исследовании I фазы, которое проводилось с участием пациентов с солидными опухолями, среднее время достижения низкой количества гранулоцитов составил 13 дней (от 3 до 25 дней) и для тромбоцитов - 16 дней (от 2 до 32 дней). Большинство пациентов имели гематологические нарушения до начала лечения, в результате болезни или вследствие предыдущего лечения, повлекшее миелосупрессии. Может наблюдаться кумулятивная миелосупрессия. Хотя миелосупрессия, вызванная химиотерапией, часто является обратимой, введение флударабина фосфата требует тщательного гематологического мониторинга.
Флударабин является сильнодействующим противоопухолевым средством с потенциально возможной выраженной токсическим побочным реакцией. Пациентов, которые лечатся флударабином, необходимо тщательно обследовать для выявления признаков гематологической и негематологической токсичности. Для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется периодически проводить общий анализ периферической крови. Сообщалось о нескольких случаях гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, что вызывало панцитопению, которая иногда приводила к летальному исходу. Продолжительность клинически значимых эпизодов цитопении в зарегистрированных случаях составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды наблюдались как у пациентов, предварительно получавших лечение, так и в тех, кто ранее не лечился.
Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует быть осторожным при рассмотрении вопроса о дальнейшем взятия образцов гемопоэтических стволовых клеток.
Аутоиммунные явления.
Сообщалось, что независимо от любых аутоиммунных процессов в анамнезе или состояния реакции Кумбса во время или после лечения флударабином могут возникать аутоиммунные явления, угрожающие жизни и иногда имеют летальный исход (например аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка , синдром Эванса). У большинства пациентов, у которых развилась гемолитическая анемия, после провокационной пробы флударабином развивался рецидив гемолитического процесса.
Пациентам, получающим курс лечения флударабином, необходимо проводить тщательный мониторинг для выявления признаков гемолиза. В случае его обнаружения рекомендуется прекратить. В случае возникновения аутоиммунной гемолитической анемии наиболее распространенными лечебными мероприятиями является переливание крови (облученной см. Ниже) и применение глюкокортикоидных препаратов.
Нейротоксичность.
Влияние длительного приема флударабина на центральную нервную систему неизвестен. Однако в некоторых исследованиях пациенты выдерживали рекомендованную дозу в течение относительно длительных периодов лечения (до 26 курсов лечения). Пациентов следует тщательно обследовать для выявления признаков неврологической побочного действия.
При применении высоких доз в ходе исследований с введением различных доз пациентам с острым лейкозом лечения флударабином сопровождалось серьезными неврологическими побочными реакциями, включая слепоту, кому и летальный исход. Симптомы появлялись через 21-60 дней с момента получения последней дозы. Такое тяжелое поражение центральной нервной системы возникло в 36% пациентов, которым вводили внутривенно дозы примерно в четыре раза превышали (96 мг / м 2 / день в течение 5-7 дней) дозу, рекомендованную для лечения. У пациентов, которым вводили дозы, рекомендованные для лечения ХЛЛ, тяжелые токсические поражения центральной нервной системы случались редко (кома, судороги и тревожное возбуждение) или были нечастыми (спутанность сознания).
На основании опыта постмаркетингового применения препарата сообщалось о случаях нейротоксичности, которые случались раньше или позже случаев, зарегистрированных в ходе клинических исследований.
Синдром лизиса опухоли.
Сообщалось о синдроме лизиса опухоли у пациентов с большой опухолевой массой. Поскольку применение флударабина может вызвать такую реакцию уже на первой неделе лечения, необходимо принимать меры предосторожности при лечении пациентов с риском развития этого осложнения, и во время первого курса лечения таким пациентам можно рекомендовать госпитализацию.
Реакция «трансплантат против хозяина».
Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция перелитых иммунокомпетентных лимфоцитов на организм «хозяина») наблюдалась после переливания необлученной крови пациентам, которых лечат флударабином. Часто сообщалось о летальный исход этой реакции. Несмотря на это, с целью минимизации риска развития реакции «трансплантат против хозяина» пациентам, которые нуждаются в переливании крови и проходят или прошли лечение флударабином, необходимо переливать только облученную кровь.
Рак кожи.
Сообщалось о временном ухудшение или рецидив рака кожи у нескольких пациентов с таким диагнозом во время или после лечения флударабином.
Ослабленное состояние здоровья.
Пациентам с ослабленным состоянием здоровья необходимо назначать флударабин с осторожностью и после тщательного анализа соотношения риск / польза. Это особенно касается пациентов с серьезными нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и / или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с заболеванием, вызванным условно-патогенной инфекцией в анамнезе.
Снижена функция почек.
Общий клиренс основного метаболита плазмы 2Ф-ара-A в организме коррелирует с клиренсом креатинина, что свидетельствует о важности почечного пути экскреции для вывода этого соединения. Пациенты с нарушением функции почек составляли в этом смысле группу риска (AUC 2F-ара-A). Существует ограниченное количество клинических данных по пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина
Пациентам с почечной недостаточностью необходимо вводить флударабин с осторожностью. Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл / мин) дозу препарата следует уменьшить до 50% и для оценки токсичности необходимо проводить тщательный гематологический мониторинг. Лечение флударабином противопоказано, если клиренс креатинина
Пониженная функция печени.
Пациентам с печеночной недостаточностью необходимо вводить флударабин с осторожностью вследствие возможной гепатотоксичности. Флударабинможна применять, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Следует внимательно наблюдать за состоянием больных и корректировать дозу или вообще прекращать применение препарата при появлении признаков токсического поражения печени.
Пациенты пожилого возраста.
Поскольку данные по применению флударабина у пациентов пожилого возраста (от 75 лет) ограничены, необходимо осторожно подходить к лечению таких пациентов.
Больным старше 65 лет следует контролировать уровень креатинина еще до начала лечения (см. «Пониженная функция печени» и раздел «Способ применения и дозы» ).
Беременность.
Флударабин не следует применять в период беременности без веских оснований для такого лечения (например ситуациях, представляющих угрозу для жизни, отсутствие альтернативной безопасной терапии без снижения терапевтического эффекта, отсутствие возможности обойтись без лечения). Препарат может негативно влиять на плод. Врач может рассматривать вопрос о возможных стьйого применение только в случае, если потенциальная польза от такого лечения превышает потенциальный риск для плода.
Следует избегать беременности во время лечения флударабином.
Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном риске препарата для плода.
Контрацепция.
Женщины или мужчины репродуктивного возраста обязательно должны применять противозачаточные средства при лечении и не менее 6 месяцев после его прекращения.
Прививки.
Необходимо избегать прививки живыми вакцинами во время и после лечения флударабином.
Повторное лечение после начального лечения флударабином.
Следует избегать перехода от начальной терапии флударабином на лечение хлорамбуцилом при отсутствии ответа на терапию флударабином, поскольку большинство пациентов, которые были устойчивыми к флударабина продемонстрировали также устойчивость к терапии хлорамбуцилом.
Вспомогательные вещества.
Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на миллилитр, то есть практически не содержит натрия.
Особенности применения после разведения. Продемонстрирована химическая и физическая стабильность в ходе применения приготовленного раствора для инъекций или инфузий.
С микробиологической точки зрения раствор следует вводить немедленно. Если раствор не вводится немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь, и в норме раствор должен храниться не более 24 часов при температуре 2-8 ° С, если только разведение раствора не происходит под контролем строго асептических условиях.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Данные доклинических исследований на крысах продемонстрировали прохождения флударабина фосфата и / или метаболитов через плацентарный барьер. Результаты исследований эмбриотоксичности в крыс и кроликов при внутривенном применении указывают на эмбриотоксическое и / или тератогенным действия препарата, что свидетельствует о значительном риске для людей при применении рекомендованных терапевтических доз.
Опыт применения флударабина женщинам в I триместре беременности ограничен. Флударабин не следует применять в период беременности без веских оснований для такого лечения (например ситуациях, представляющих угрозу для жизни, отсутствие альтернативной безопасной терапии без снижения терапевтического эффекта, отсутствие возможности обойтись без лечения). Препарат может негативно влиять на плод. Врач может рассматривать вопрос о возможности его применения только в случае, если потенциальная польза от такого лечения превышает потенциальный риск для плода.
Как мужчинам, так и женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения.
Кормления грудью.
Неизвестно, проникает флударабин в грудное молоко. Однако данные доклинических исследований свидетельствуют, что флударабина фосфат и / или метаболиты проникают из материнской крови в грудное молоко. Поскольку существует потенциальный риск тяжелых побочных реакций у детей, получающих грудное молоко, то кормление грудью в период лечения флударабина фосфатом противопоказано.
Фертильность.
Нет данных о влиянии флударабина на фертильность у людей. В исследованиях на животных показано, что флударабин негативно влияет на репродуктивную систему самцов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как повышенная утомляемость, слабость, расстройства зрения, спутанность сознания, ажитация и судороги могут снижать способность управлять автотранспортом или работать с потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Назначает препарат квалифицированный врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.
Препарат необходимо вводить только внутривенно. Хотя сообщалось местные реакции при пара венозном введении флударабина фосфата, однако необходимо принять меры для предотвращения экстравазации.
Следует применять только прозрачный бесцветный раствор без механических включений. Не следует применять препарат в случае, если контейнер поврежден.
Взрослые.
Рекомендуемая доза флударабина фосфата составляет 25 мг / м 2 площади поверхности тела в сутки. Препарат вводить ежедневно в течение 5 дней подряд каждые 28 дней.
Необходимое количество препарата (рассчитанную исходя из площади поверхности тела пациента) набрать в шприц. В случае введения путем внутривенной струйной инъекции концентрат в шприце разводить 10мл 0,9% раствора натрия хлорида. Альтернативно препарат можно развести 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и ввести путем инфузии в течение примерно 30 минут.
Продолжительность лечения зависит от переносимости препарата и течения болезни.
Рекомендуется применять флударабин до достижения максимального ответа (обычно требуется 6 курсов), после чего препарат следует отменить.
Поскольку данные по применению флударабина фосфата пациентам пожилого возраста (> 75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат этой категории пациентов.
У пациентов в возрасте от 65 лет следует контролировать клиренс креатинина в крови.
Пациенты с нарушениями функции печени.
Нет данных по применению флударабина фосфата для лечения пациентов с нарушениями функции печинки.Призначаты препарат таким больным следует с осторожностью и только в случаях, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск. Состояние таких пациентов следует тщательно контролировать по чрезмерной токсичности и осуществлять коррекцию доз с учетом токсичности или соответственно прекращать введение лекарственного средства.
Пациенты с нарушениями функции почек.
Общий клиренс принципиального плазменного метаболита 2-F-ара-A показывает корреляцию с клиренсом креатинина, что указывает на важность почечного пути вывода для элиминации соединения. Пациенты с нарушением функции почек обнаружили повышенную общую экспозицию в организме (ОПК 2-F-ара-A). Существуют ограниченные данные о пациентах с недостаточностью почек (клиренс креатинина ниже 70 мл / мин) Если существует клиническое подозрение существования почечной недостаточности, или пациентамбильше 70 лет, следует измерять клиренс креатинина. Если клиренс креатинина 30-70мл / мин, дозы флударабина фосфата необходимо снижать на 50% и тщательно контролировать гематологические показатели для своевременного выявления токсических эффектов. Приклиренс креатинина ниже 30 мл / мин. Лечение флударабина фосфатом противопоказано.
Дети.
Безопасность и эффективность применения флударабина фосфата детям не установлены, поэтому пациентам этой возрастной категории препарат не следует назначать.
Высокие дозы флударабина фосфата сопровождаются необратимой токсичности со стороны центральной нервной системы, которая характеризуется отсроченным слепотой, комой и летальным исходом. Высокие дозы также сопровождаются тяжелой тромбоцитопении и нейтропении вследствие угнетения костного мозга.
Лечение.
Специфического антидота не существует. Лечение передозировки включает прекращение введения данного лекарственного средства и поддерживающую терапию.
Наиболее распространенными побочными эффектами являются миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель, лихорадка, повышенную утомляемость, слабость, тошноту, рвоту и диарею. Другими эффектами, о которых часто сообщается, является стоматит, недомогание, анорексия, отеки, озноб, периферическая невропатия, нарушения зрения, воспаление слизистых оболочек и кожные высыпания. Тяжелые условно-патогенные инфекции наблюдались у пациентов, получавших флударабин. Зарегистрированные летальные случаи в результате развития тяжелых побочных эффектов.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, миелосупрессия.
Инфекции и инвазии: инфекционные заболевания / оппортунистические инфекции (такие как реактивация латентных вирусов, например опоясывающий лишай, вирус Эпштейна-Барра и мультифокальная прогрессирующая лейкоэнцефалопатия), пневмония, лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барра.
Со стороны иммунной систем: аутоиммунные реакции (в частности аутоиммунная гемолитическая анемия, синдром Эванса, тромбоцитопеническая пурпура, приобретенная гемофилия, пемфигус).
Метаболические и алиментарные нарушения: анорексия, синдром лизиса опухоли (включая почечную недостаточность, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперурикемией, гематурия, уратным кристаллурия, Гиперфосфатемия).
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, спутанность сознания, кома, возбуждение, судорожные припадки, кровоизлияния мозг.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения, неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия, слепота.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, аритмия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, легочная токсичность (включая одышку, фиброз и пневмонит), легочные кровоизлияния.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, стоматит, желудочно-кишечные кровотечения, изменения уровней панкреатических ферментов.
Гепатобилиарной системы: изменения уровня печеночных ферментов.
Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), рак кожи.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: геморрагический цистит.
Общие нарушения и местные реакции: лихорадка, повышенная утомляемость, слабость, мукозит, недомогание, озноб, отеки.
Доброкачественные неоплазмы, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз (главным образом ассоциируется с предыдущей, одновременной или последующей терапией алкилирующими агентами, ингибиторами топоизомеразы или лучевой терапией).
3 года.
Хранить в холодильнике при температуре 2-8 ° С в оригинальной упаковке в недоступном для детей мисци.Не замораживать.
Несовместимы. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.
По 2 мл концентрата во флаконе, по 1 флакону в коробке.
По рецепту.
Фармахеми Б. В.
Вул.Свенсвег 5, 2031 GАХарлем, Нидерланды.
Людям с нарушением зрения 